胃癌是中国常见的恶性肿瘤，多发于中老年人群[1]。资料显示，由于胃癌无特异性症状，临床诊断比较困难，多数患者被确诊时已处于疾病晚期，即便行手术治疗也难以使患者受益[2]。为改善晚期胃癌患者生命质量，延长其生存时间，临床多行化学治疗[3]。研究证明，尽管化疗可以改善患者的预后，但是化疗方案种类繁多，且多数化疗方案存在严重的不良反应，治疗结果不佳[4]。空军军医大学唐都医院于2013年1月至2016年12月将多西他赛、奥沙利铂、替吉奥三联化疗应用于局部进展期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）的临床治疗，其效果满意，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2013年1月至2016年12月于空军军医大学唐都医院治疗的178例LAGC患者。纳入标准：经影像学、病理学确诊为LAGC且病灶可评价，卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分＞60分，预期生存期＞90天，对本研究知情同意的患者。排除标准：骨髓储备功能异常，肝、肾功能异常，有远处转移，并发其他肿瘤，既往有放、化疗史及消化道大出血或梗阻的患者。根据纳入排除标准，共纳入的178例LAGC患者中男97例，女81例；年龄为60～86岁，平均年龄为（73.51±7.42）岁；体重指数为19.62～29.69 kg/m2，平均体重指数为（24.77±2.53）kg/m2；病理类型：低分化腺癌 38例，中分化腺癌82例，高分化腺癌58例；TNM分期：Ⅲa期102例，Ⅲb期76例；人类表皮生长因子受 体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性25例，HER2阴性153例；合并症：高血压106例，高脂血症88例，糖尿病79例。依据随机数字表法将178例LAGC患者随机分为DSOX组（多西他赛、奥沙利铂、替吉奥）和DCF组（多西他赛、5-氟尿嘧啶、顺铂），每组89例。两组患者的性别、年龄、体重指数、HER2、病理类型、TNM分期、合并症比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。选择同期于本院进行健康体检的且对本研究知情同意的健康者89例纳入对照组，其中男51例，女38例；年龄为61～85岁，平均年龄为（73.55±7.47）岁；体重指数为19.64～29.72 kg/m2，平均体重指数为（24.81±2.57）kg/m2。3组受试者的性别、年龄、体重指数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究经本院伦理委员会批准备案。

表1 DSOX组与DCF组患者的基线资料

组别性别[n（%）]DSOX组（n=89）DCF组（n=89）年龄（岁，±s）体重指数（kg/m2，±s）HER2[n（%）]阳性阴性病理类型[n（%）]低分化腺癌中分化腺癌高分化腺癌TNM分期[n（%）]ⅢaⅢb合并症[n（%）]高血压高脂血症糖尿病男女50（56.18）39（43.82）73.48±7.39 24.75±2.51 47（52.81）42（47.19）73.54±7.45 24.79±2.54 12（13.48）77（86.52）13（14.61）76（85.39）20（22.47）40（44.94）29（32.58）18（20.22）42（47.19）29（32.58）50（56.18）39（43.82）52（58.43）37（41.57）52（58.43）43（48.31）38（42.70）54（60.67）45（50.56）41（46.07）

1.2 化疗方法

DSOX组患者采用DSOX方案（多西他赛、奥沙利铂、替吉奥）化疗。第1天，多西他赛75 mg/m2，静脉滴注1 h；第1天，奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注3 h；第1～14天，替吉奥胶囊400 mg/m2，口服，每天2次。21天为1个化疗周期。

DCF组患者采用DCF方案（多西他赛、5-氟尿嘧啶、顺铂）化疗。第1天，多西他赛75 mg/m2，静脉滴注1 h；第1天，顺铂75 mg/m2，静脉滴注1 h；第1～5天，5-氟尿嘧啶500 mg/m2，静脉滴注4 h。21天为1个化疗周期。

心怡说：“我们的爷爷奶奶，外公外婆，他们是50后或60后，他们剩下的日子不是很多了，我的外公外婆身体也不好了，我很难受。”这时，教室里一片沉默。

1.3 观察指标

观察DSOX组、DCF组患者治疗前、治疗3个周期后及对照组受试者同时间点的血清T淋巴（T lymphocyte，T）细胞、辅助性T（helper T，Th）细胞、抑制性T（suppressor T，Ts）细胞、细胞因子诱导的杀伤（cytokine induced killer，CIK）细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞等免疫因子水平，血清细胞角蛋白 19（cytokeratin 19，CK19）、分化群 105（cluster of differentiation 105，CD105）、分化群 146（cluster of differentiation 146，CD146）水平及治疗期间的不良反应发生情况。采用流式细胞仪检测血清T、Th、Ts、CIK、NK细胞等免疫因子水平，采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法检测血清CK19、CD105、CD146。不良反应依据加拿大临床试验组国家肿瘤中心（National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group，NCIC CTG）2.0不良反应标准[5]进行评价。

治疗前后，DCF组、DSOX组患者的CK19、CD105、CD146水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗前，DCF组与DSOX组患者的CK19、CD105、CD146水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，DCF组、DSOX组患者的CK19、CD105、CD146水平均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，DSOX组患者的CK19、CD105、CD146水平均低于DCF组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

1.4 疗效评价

治疗前后，DCF组、DSOX组患者的T、Th、CIK、NK细胞水平均低于对照组，Ts细胞水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗前，DCF组与DSOX组患者的T、Th、Ts、CIK、NK细胞水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，DCF组、DSOX组患者的T、Th、CIK、NK细胞水平均高于本组治疗前，Ts细胞水平均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，DSOX组患者的T、Th、CIK、NK细胞水平均高于DCF组，Ts细胞水平低于DCF组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

1.5 统计学方法

DSOX组患者的恶心呕吐、血小板减少、粒细胞减少、肝功能不全、脱发、手足综合征的发生率均低于DCF组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表5）

DSOX组患者的RR为41.57%（37/89），高于DCF组的26.97%（24/89），差异有统计学意义（χ2=4.191，P=0.041）；DSOX组患者的DCR为80.90%（72/89），明显高于DCF组的60.67%（54/89），差异有统计学意义（χ2=8.753，P=0.003）。（表2）

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

“王老师，徐姗回来了！”我班的语文老师兴致冲冲的对我说道。我没有见过徐姗，心里却一直勾勒这这位学生的样貌，是怎样的学生能引起老师如此的关爱呢？我不知道她转回我班的消息是否可靠，直到后来她父亲带着她来我办公室报名，徐姗的确是转回来了。初见徐娅，是一个大眼睛、漂亮的小姑娘!

2.2 两组免疫因子比较

疗效评价标准参考2000年RECIST实体瘤治疗疗效评价标准[6]。完全缓解（complete response，CR）：所有病灶失去功能活性或所有病灶完全消失，维持4周；部分缓解（partial response，PR）：病灶最长径总和减少≥30%，维持4周；疾病稳定（stable disease，SD）：病灶最长径总和缩小＜30%，或增大＜20%；疾病进展（progressive disease，PD）：病灶最长径总和增加≥20%，或出现新病灶。缓解率（response rate，RR）=（CR+PR）例数/总例数×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

表2 两组患者的临床疗效[ n（%）]

组别DCF组（n=89）DSOX组（n=89）CR 5（5.62）9（10.11）PR 19（21.35）28（31.46）SD 30（33.71）35（39.33）PD 35（39.33）17（19.10）

2.3 两组CK19、CD105、CD146水平比较

这里对于纯滞后e-τs已经不在系统的特征方程里，也就是说纯滞后时间的被控量超前反映到副控制器的输入端，使控制器超前动作，消除了副回路纯滞后的影响。

2.4 两组不良反应发生率比较

采用SPSS 19.0统计软件分析数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对t检验，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析；计数资料以例数（%）表示，组内、组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3 讨论

表3 3组对象治疗前后的免疫因子水平比较（×10 9，±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组比较，P＜0.05；c与DCF组比较，P＜0.05

组别对照组（n=89）DCF组（n=89）DSOX组（n=89）F值P值T细胞治疗前78.0±7.9 49.0±5.0b 48.9±4.9b 672.182 0.000治疗后78.0±7.9 57.6±5.8a b 65.9±6.7a b c 198.019 0.000 Th细胞治疗前37.6±3.8 20.9±2.2b 20.9±2.2b 1035.601 0.000治疗后37.7±3.8 23.4±2.4a b 26.1±2.7a b c 547.590 0.000 Ts细胞治疗前15.3±1.6 26.2±2.7b 26.2±2.7b 622.709 0.000治疗后15.2±1.6 23.3±2.4a b 20.4±2.2a b c 338.432 0.000 CIK细胞治疗前8.9±0.9 3.3±0.3b 3.3±0.3b 2686.143 0.000治疗后9.0±0.9 4.5±0.5a b 5.8±0.6a b c 954.229 0.000 NK细胞治疗前30.0±3.2 17.7±1.8b 17.7±1.8b 830.897 0.000治疗后30.3±3.2 19.9±2.0a b 23.2±2.4a b c 377.112 0.000

表4 3组对象治疗前后血清CD105、CD146及CK19水平的比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组比较，P＜0.05；c与DCF组比较，P＜0.05

组别对照组（n=89）DCF组（n=89）DSOX组（n=89）F值P值CK19（ng/ml）治疗前1.65±0.17 3.46±0.33b 3.48±0.35b 1132.660 0.000治疗后1.67±0.18 2.64±0.27a b 2.13±0.22a b c 408.979 0.000 CD105（pg/ml）治疗前3.79±0.39 6.19±0.62b 6.22±0.63b 556.171 0.000治疗后3.81±0.40 4.98±0.51a b 4.38±0.44a b c 148.920 0.000 CD146（ng/ml）治疗前97.89±9.92 223.29±22.89b 226.85±23.07b 1247.552 0.000治疗后97.90±0.41 167.86±17.29a b 130.96±13.19a b c 691.270 0.000

对于LAGC的化疗，目前尚无金标准[7]，临床多采用DCF方案进行化疗[8]。资料显示，尽管DCF方案治疗LAGC可以使多数患者获益，但是因为5-氟尿嘧啶静脉用药不方便，顺铂的消化道不良反应强，患者耐受性较差，所以临床上DCF方案的应用常受到一定的限制[9]。多西他赛与微管β位点特异性结合，可以在提高微管装配水平的同时避免微管解聚，使细胞有丝分裂停止于M期，抑制肿瘤细胞的增殖、分化，诱导细胞凋亡[10]。多西他赛还可以抑制肿瘤新生血管生成，促进肿瘤细胞凋亡[11]。奥沙利铂可以生成烷化结合物，结合DNA分子上的G共价键，抑制DNA分子的复制和转录，干预肿瘤细胞生长[12]。奥沙利铂结合DNA的速率远高于顺铂，且结合紧密，对肿瘤细胞有较强的杀灭作用[13]。替吉奥主要包括奥替拉西钾、吉美嘧啶、替加氟。替加氟的生物利用度高，缓释能力强，在机体内可以生成5-氟尿嘧啶，起到杀灭肿瘤细胞的作用[14]。吉美嘧啶可以降低5-氟尿嘧啶的解离速度，延长5-氟尿嘧啶的作用时间，提高其生物利用度。奥替拉西钾可以选择性抑制乳清酸磷酸核糖转移酶（orotate phosphoribosyl transferase，OPRT），抑制替加氟磷酸化生成5-氟尿嘧啶的进程，降低胃肠道不良反应发生率。替吉奥中3种成分的协同作用，可以有效地提高其抗肿瘤作用[15]。本研究中，DSOX组患者的RR、DCR均高于DCF组，不良反应的发生率均低于DCF组，提示DSOX方案治疗LAGC比DCF方案更有优势。

表5 两组患者不良反应发生情况比较[ n（%）]

组别DCF组（n=89）DSOX组（n=89）χ2值P值恶心呕吐68（76.40）51（57.30）7.286 0.007血小板减少64（71.91）47（52.81）6.878 0.009粒细胞减少69（77.53）50（56.18）9.101 0.003肝功能不全50（56.18）36（40.45）4.385 0.036脱发78（87.64）63（70.79）9.436 0.002手足综合征39（43.82）26（29.21）4.073 0.044

研究发现，以T、CIK、NK等细胞为主的细胞免疫在抵抗肿瘤发生过程中发挥着重要的作用，细胞免疫可以通过免疫监视作用抑制肿瘤细胞增殖或杀灭肿瘤细胞[16]；同时肿瘤细胞对免疫监视具有极强的反作用[17]。研究证明，肿瘤细胞可以干预细胞免疫，抑制免疫监视作用，甚至发生免疫逃逸，进而可以正常增殖和转移[18]。本研究显示，治疗前所有患者的免疫细胞水平明显偏低，说明患者的细胞免疫抑制比较严重。治疗后，DSOX组患者的免疫细胞水平回升，且免疫细胞水平高于DCF组，说明DSOX方案可以促进肿瘤细胞凋亡，解除免疫抑制，促进细胞免疫发挥正常的作用。CD105在肿瘤新生血管形成中具有重要的作用[19]。研究证明，CD105在炎性反应及肿瘤组织血管内皮细胞中高表达，可以在转化生长因子-βⅡ型受体（transforming growth factor-β typeⅡreceptor，TβR-Ⅱ）作用下结合转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）二聚体蛋白，进而抑制TGF-β的活性，激活血管内皮细胞，促进新生血管生成[20]。Micu等[21]证明，在胃癌切除标本中，CD105呈高表达。Smith等[22]发现，血清CD105水平与肿瘤新生血管生成及肿瘤细胞转移关系密切。Grigore等[23]证明，CD105在肿瘤血管生成中具有重要的作用，血清CD105水平可以作为胃癌进展、转移及预后的重要标志物。CD146可以使细胞渗透性升高，引发肿瘤细胞簇和新生血管形成，促进肿瘤细胞的生成和生长。此外，CD146还可以促进肿瘤细胞骨架重组，提高其装配水平，提高肿瘤细胞的增殖、转移能力[24]。Yang等[25]分析了CD146与神经胶质瘤的关系，结果表明神经胶质瘤的分级与CD146阳性染色呈正相关，CD146在胃癌检测中具有积极的作用。Vaiopoulos等[26]证明，CK19、CK20联合检测在胃癌的诊断和排除中具有重要的作用，是监测胃癌的重要指标。Kumagai等[27]以CK19 mRNA评价胃癌转移，结果表明胃癌转移患者CK19 mRNA显著升高，说明CK19 mRNA与胃癌转移具有一定的关系。本研究中，治疗前后，DCF组、DSOX组患者的T、Th、CIK、NK细胞水平均低于对照组，Ts细胞、CK19、CD105、CD146水平均高于对照组；治疗后，DSOX组患者的CK19、CD105、CD146水平均低于DCF组，提示与DCF化疗方案相比，DSOX化疗方案对LAGC细胞具有更强的抑制作用。

综上所述，多西他赛、奥沙利铂、替吉奥三联化疗可以有效地杀灭LAGC细胞，改善免疫失衡，降低肿瘤标志物水平，且不良反应较小，值得临床应用。

最后，鉴别猪气管炎。该疾病不具备传染性，病猪鼻腔处留有鼻液，呈清水样，有咳嗽症状，但是病猪在气候寒冷的清晨吸入冷空气后则会导致咳嗽情况的加剧表现；对于死猪作以解剖处理，则可见病猪身体支气管处存在充血的黏膜，黏膜以下则出现肿大，且黏液较多，没有出现猪气喘病的肉样肺组织病变表现。

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