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初始临床数据评判急性百草枯中毒患者预后的价值研究*

更新时间:2016-07-05

百草枯(PQ)农药在我国农业生产中应用较广,误服或口服中毒可造成严重不良后果。文献中关于急性百草枯中毒(acute paraquat poisoning,APP)患者死亡率的报道差异较大,多数认为50%以上[1-3]。目前对于PQ预后判断尚无统一的标准,导致在制定治疗方案时有一定盲目性,对于血液净化、糖皮质激素及免疫抑制剂的使用时机及剂量缺乏准确的把握,对于轻症患者可能存在过度医疗,而对于危重症患者则无有效作用[4-5]。本研究通过对APP患者的服毒状况及初始入院时的多个化验指标进行记录和分析,以期发现影响APP患者预后的主要因素。

磨矿是选矿过程中的一个重要环节,尤其是对硫化矿来说,磨矿会使其矿浆性质(如矿浆电位、pH)产生较大的改变[1],这些改变对浮选回收率起着至关重要的作用。因此,磨矿对方铅矿矿浆电位及浮选行为影响的研究十分必要。

1 材料与方法

1.1 研究对象 2016年6月—2017年5月因口服PQ引起急性中毒而就诊于滨州医学院附属医院急诊科的患者,服药时间在24 h内。年龄为18 ~70岁。所有患者既往无严重的肝、肾疾患;没有血液净化治疗的禁忌症。

1.2 临床数据采集 采用相对公认的常规治疗方案[6],仔细记录每位患者入急诊科时间、年龄、性别、服毒剂量、既往史,死亡患者存活时间,血液净化方式及时间。患者住院后立即检测并记录患者的PQ血药浓度,DBIL、IBIL、ALT、AST、 BUN、CREA,、AMY、CK-MB、WBC、N%。以死亡或2月内随访存活作为观察终点,将患者分别归入死亡组和存活组。对部分死亡患者死亡后提取肺、肝脏标本,行常规HE染色分析。

1.3 APP患者PQ血药浓度测定 患者入院后即留取血标本,取血清样品0.5 mL 置EP管中,加入35%高氯酸100 μL,涡漩1 min,低温高速13 000 r/min 离心5 min,取上清液20 μL进行高效液相色谱分析, 检测波长258 nm,计算血药浓度。

1.4 统计学分析 应用SPSS 13.0软件进行分析。计量数据以或中位数及四分位数差表示, 正态分布的两组变量比较采用t检验,非正态分布的两组变量比较采用秩和检验。率比较采用χ2检验。多个指标对生存率的影响采用二分类Logistic回归。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的年龄性别情况比较 研究共纳入70例患者。其中,存活组18例,死亡组52例。两组患者的年龄性别情况相比较差异均没有统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 两组患者年龄性别情况比较

组别例数年龄/岁性别构成男/例女/例死亡组5232.87±8.412428存活组1833.56±10.13108P值07770.492

2.2 患者入院时服药剂量及PQ血药浓度比较 存活组患者服药剂量明显少于死亡组,入院时存活组患者PQ血药浓度明显低于死亡组,两组差异具有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表2 死亡组和存活组患者服毒剂量及入院时PQ血药浓度比较

组别服毒剂量/mL入院时PQ浓度/mg/L死亡组100(100)17.72±7.53存活组30(18.75)7.26±4.52P值0.0000.000

2.3 患者入院时血生化指标比较 存活组患者入院时ALT、AST、DBIL、BUN、CREA、AMY及CK-MB水平显著低于死亡组,差异具有统计学意义(P<0.05);而IBIL水平和死亡组相比,差异不具有统计学意义(P>0.05),见表3、4。

尼采说:“生命僵化之处,必有规则堆积。”人要自由充分发挥天赋才能却又不得不受到限制,便苦了。苦了,心差不多要“死”了。

表3 死亡组和存活组患者肝功指标比较

组别ALT/U/LAST/U/LDBIL/μmol/LIBIL/μmol/L死亡组22.85(17.75)36.15(55.48)3(2.58)10.95(6.75)存活组12.95(9.5)22.45(6.43)2.05(1.48)10.25(7.05)P值0.0020.0000.0140.995

表4 死亡组和存活组患者肾功、淀粉酶、心肌酶比较

组别BUN/mmol/LCREA/μmol/LAMY/U/LCKMB/U/L死亡组6.15(2.38)73.85(66.48)173.65(290.45)38.9(40.78)存活组4.8(2.3)52.85(18.25)80.6(59.25)12.25(18.33)P值0.0000.0070.0000.000

2.5 相关性分析 各参数对生存率的影响应用Logistic回归,只有PQ血药浓度和外周血WBC计数进入方程,且仅PQ血药浓度与患者生存率密切相关(P<0.05),见表6。

表5 两组患者外周血白细胞指标比较

组别WBC/×109/LN%死亡组21.98±9.0085.55±10.47存活组9.13±1.7182.59±7.47P值0.0000.274

2.4 患者入院时外周血中白细胞指标相比 存活组患者入院时血常规指标中的WBC水平显著低于死亡组,差异具有统计学意义(P<0.05),而N%两组无统计学差异见表5。

屠呦呦从中药青蒿中提取的倍半萜内酯药物,说明了是通过干扰细胞表膜--线粒体,使疟原虫氨基酸饥饿,从而抑制蛋白合成,大量胞浆快速死亡而治疗疟疾的机理,被国际公认的获得了诺贝尔医学奖[2] ;陈竺发现白血病细胞分化的RIG基因,揭示了三氧化二砷(中药砒霜)通过诱导癌细胞程序性死亡,靶向性作用于早幼粒细胞白血病的关键致病基因编码蛋白质,使中药砒霜治疗白血病的原理得到了科学的证实。这种应用现代科学研究方法取得成果的范例,开启了中草药治病原理研究与临床应用,步入现代医学科学殿堂的大门。

表6 患者初始临床数据Logistics回归结果

指标系数标准误Wals值P值OR值OR的95%区间上限下限血药浓度-0.6930.3424.1080.0430.5000.2560.977WBC-1.8380.9763.5460.0600.1590.0241.078

PQ中毒损伤可能的机理为诱导形成大量氧自由基[7]。氧化剂可促使多种反应基因活化表达,促进相应转录因子的活化,最终导致炎性反应[8]。PQ可引起机体过度炎性反应,突出反映就是外周血WBC计数明显增高,本研究发现死亡组患者入院时外周血WBC计数显著高于存活组,二者差异具有统计学意义(P<0.05)。外周血中WBC计数越高,说明身体的炎症反应程度越重,损伤也就越重,患者的预后也会愈差。

图1 死亡患者肺脏组织切片(HE染色,×100)

图2 死亡患者肝脏组织切片(HE染色,×200)

3 讨论

2.6 APP患者早期肺、肝损伤的特点 肺损伤形态学改变具有以下特点,早期是毁损期,肺泡上皮损害;镜下可见部分区域的肺泡间隔存在断裂、融合,部分区域的肺泡间隔有增宽,肺泡腔内可以见到少许渗出物及红细胞(图1)。肝损伤形态学改变具有以下特点,早期肝索结构存在,肝细胞水肿变性,肝窦略增宽。其内小胆管周围可见淋巴细胞浸润(图2)。

拔出力的计算:为了得到拔出力同拔出长度的曲线,实验中提取树根顶部竖向的应力值S22,将其在顶部平面上积分便得到了树根顶部的荷载。因为树根顶部的荷载同拔出力是一对相互作用力,便得到了拔出力。具体计算过程

APP患者多经消化道服毒,其腐蚀性可对口腔、食道、胃肠道黏膜造成损伤,患者出现局部疼痛、呕血、便血等表现。急性口服PQ中毒患者到达急诊科时可能会只有急性腐蚀性症状,应注意患者口腔,皮肤或粘膜病变。如果在口服中毒后24 h内内镜检查即可发现食道或胃内的严重溃疡通常预示着预后不良。溃疡的面积和深度反映PQ的浓度和剂量,可间接反映出机体对PQ的吸收程度。Yen等发现患者食管损伤程度与低氧血症的发生有相关性,2a和2b级食道损伤患者最低PaO2低于1级损伤患者[11]。患者的自我感觉也可能有助于判断预后,有研究表明有外周烧灼样感的死亡患者平均生存时间为36 h,而无外周烧灼样感的死亡患者平均生存时间为50.5 h,前者的血药浓度明显高于后者[12]。在不具备血药浓度检测条件的基层医院可有助于甄别存活希望渺茫以及可从治疗中获益的患者。

PQ介导脂质过氧化及线粒体毒性,从而对肝细胞产生损伤[14]。Ghazi-Khansari等观察了187例APP患者,发现接近半数患者出现肝功能损伤[15]。在动物实验中可观察到大鼠染毒后肝水肿,肝细胞核肿大,血清转氨酶,碱性磷酸酶及丙二醛水平增高[16]。本研究显示死亡组患者初始入院时血浆ALT、AST及DBIL水平显著高于存活组患者,提示患者者肝功能损伤越重,预后越差。HW Gil研究发现早期胰腺损伤与APP患者预后相关,但胰酶增高的患者腹部CT未见明显胰腺炎证据,也没有明显腹痛[17],提示胰酶升高是APP导致全身毒性和多器官受累表现之一。本研究发现存活组入院时血浆AMY水平明显低于死亡组,因此我们认为血浆AMY水平是评估APP患者预后的重要参数。

有关APP的研究中使用的治疗方法不一致,且得出的结论不一致,因此有必要进一步探索影响APP患者预后的指标。Jones提出患者存活的预测概率为exp(logit)/[1+exp(logit)],logit=0.58-2.33×log(血药浓度)-1.15×logh(服药后时间)[9]。这个公式可以预测患者是否能活过服毒后至少200 h。Gil等研究显示存活者PQ血药浓度最高值为2.64 μg/mL(服药后3 h),血药浓度高于3.44 μg/mL者均死亡,死亡者的最低PQ血药浓度非常低(0.12 μg/mL 5 h;0.02 μg/mL 12 h;0.01 μg/mL 24 h),显示PQ血药浓度是存活率的较好预测因子,但在低水平时不是死亡率的预测指标[10]。也有学者将血药浓度-时间曲线用于PQ预后判断。本研究中,死亡组患者入院PQ血药浓度是较存活组高,差异具有统计学意义,Logistics回归分析显示其与死亡风险有关。但受制于各医院检验条件,以血药浓度为基础评估APP患者预后在基层医院仍难以广泛推广。

PQ在肺内聚集,导致自由基过量产生,损伤细胞膜,其具体表现为早期可引起肺泡上皮的损伤甚至死亡,随后由于肺泡上皮细胞的死亡,肺毛细血管破裂,导致肺泡内出血、渗出。随着病情发展,出现纤维化,患者呼吸衰竭,最终导致死亡。肺组织损害可早期出现影像学改变,Kim等分析119例APP患者服毒后7天的HRCT结果,毛玻璃样影面积(GGOs)超过40%者全部死亡,小于20%者全部存活,提出GGOs面积是评估APP患者结局的有效预测因子[13]。但由于影像学改变相对滞后,可能难以用于早期对PQ预后的评估及指导治疗。

PQ对心肌细胞的损伤可能与凋亡及内质网应激有关,可导致心肌结构和功能变化[18]。Kim等的研究发现PQ对心肌收缩的抑制作用可能是通过AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)介导,应用AMPK抑制剂可以减轻PQ导致的心肌收缩障碍[19]。体外实验也发现PQ可明显抑制成肌细胞的肌管生成,PQ浓度越高,抑制作用越明显[20]。Akiyama等对43名APP患者血流动力学指标的研究认为PQ中毒后患者出现高氧消耗与高氧摄取,心肌受抑导致的氧供需失衡可能是循环衰竭的原因[21]

PQ在人体中主要经肾脏排泄,其主要转运及损伤部位在近曲小管上皮[22]。Kim等研究提出早期血Cr>1.2 mg/dL是死亡的有效预测因子,发生肾衰竭时患者的死亡率明显升高[23]。高尿酸血症患者死亡率和肾衰风险为血尿酸正常者的3.3~3.7倍,血尿酸基线水平是预测死亡或AKI风险的良好临床指标[24]。通过尿液排泄的PQ经氧化应激又可进一步造成肾损伤、PQ清除障碍,加剧身体的毒性反应,推测这是致使死亡组与存活组患者入院时血BUN及CREA水平有显著差别的缘由。

本研究中,以患者入院时采集的相关指标为基础,单变量分析显示在服药量、血药浓度、ALT、AST、DBIL、BUN、CREA、AMY、CK-MB、WBC方面死亡组与存活组差异有统计学意义,多变量分析提示PQ血药浓度与APP患者死亡率密切相关。APP患者初始入院时测得的相关数据可以协助预测患者病情的进展,且这些数据在临床上容易获得,实用价值很高。简言之,APP患者就诊时的化验检查对预测预后有重要意义,PQ血药浓度高、外周血WBC计数升高及肝肾功损伤都预示着APP患者的预后较差。

参 考 文 献

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刘莉,孙斌,韩海霞,马士鹏,王瑞霞,邱建清
《滨州医学院学报》2018年第2期文献

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