中药治疗疾病是多成分的整体作用[1]，将黄芩提取物整体入药可以实现其药用价值的最大化。黄芩具有清热燥湿、止血安胎、泻火解毒、抗癌、抗菌、抗病毒等功效[2-7]。黄芩提取物中的黄酮类化合物是其主要的药效组分[8]，包括：黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素[9]。其中，黄芩素与汉黄芩素是游离苷元，加之分子平面结构的平面性较强，分子排列紧密，分子间引力较大，难溶于水；黄芩苷、汉黄芩苷属于酚苷，但由于糖基的影响，也使得其几乎不溶于水[10]。由于黄芩提取物中的主要成分是黄芩苷，其在胃中属于中等程度吸收[11]，限制其生物利用度的主要因素是溶解度。因此，提高黄芩提取物中主要成分的溶解度是提高其生物利用度的有效办法。

β-环糊精(β-cyclodextrin，β-CD)是一类由D-吡喃型葡萄糖通过α-1，4-糖苷键连接而成的一种低聚糖，其分子呈上宽下窄中空的环筒状，可以与多种客体以偶极力、范德华力、疏水作用、空间匹配效应及氢键等相互作用形成主客体包合物[12]，是一种良好的天然包合材料。在现代药剂学中，β-CD及其衍生物因能增加药物溶解度，提高药物生物利用度而得到广泛应用[13]，如宋全道等[14]用部分甲基化-β-CD与槲皮素形成包合物，增加了桷皮素的溶解度，提高了药效；于生兰等[15]制备黄芩苷β-CD包合物，从而提高了水溶性和稳定性，降低了药物苦味；程建明等[16]将黄芩苷和羟丙基-β-环糊精(hydroxypropyl-β-cyclodextrins，HP-β-CD)包合物制备成注射剂，改善了剂型，提高了药物的生物利用度。

最后根据建成区的定义，提取城市建成区的边界．在边界提取时，为了使城市实体保持空间上的连续性，需要将城市内部一些非城市用地的地块以及水体等划分到城市内部，而舍去城市周围零散的乡村建设用地．得到的分类结果见图1．

本研究希望利用分子对接的方法来比较不同环糊精对黄芩提取物整体包合效果的不同，以期找到包合效果最好的环糊精，为黄芩的制剂研究提供参考。本研究构建了环糊精其衍生物与黄芩提取物中主要成分的分子模型，通过将环糊精及其衍生物与黄芩提取物主要成分两两对接，得到了它们之间的平均作用能，并参考黄芩提取物中各成分的含量，计算出不同环糊精对黄芩提取物的总体包合效果，以筛选出整体包合效果好的环糊精(或其衍生物)。并以β-CD为例，通过构象分析筛选合理的构象，初步探索它们相互作用模式以及使得包合物稳定的因素。

1 仪器与方法

1.1 实验软件

化学结构绘制软件ChemOffice 2008；分子对接软件AutoDock(Version 4.02.Autodock)；分子显示软件PyMOL1.5.0；量子化学计算软件Gaussian 03；分子格式转化软件Open Babel GUI 。

1.2 分子模型构建

用AutoDockTools软件准备受体(环糊精及衍生物)与配体(黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素)的坐标文件，添加H原子与原子电荷，并设置配体分子内可旋转单键数量及根原子(表1)。分别保存为pdbqt格式文件(扩展pdb格式，用于存储坐标、电荷及原子类型等信息)。在分子对接过程中，均以受体几何中心为对接盒子的中心点，盒子尺寸、对接参数均使用默认值，搜索参数选用遗传算法，对接方法采用刚性对接，对接100次。

SBE-β-CD>HP-β-CD>Me-β-CD>CM-β-CD>β-CD

1.2.2 黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素分子模型建立 用ChemOffice软件建立4种分子的分子模型(表1)，用Chem3d中的MM2方法对建立起的分子模型进行优化，得到分子的最小能量构象，并保存为pdb格式，用于后续的对接步骤。

1.3 分子对接

1.2.1 环糊精及其衍生物分子模型建立 1)β-CD模型：从蛋白质晶体数据库PDB(www.rcsb.org)中得到β-CD与酶复合物的晶体结构文件(3CGT)[17]，在清除蛋白质与H2O的坐标文件后，保存为GJF文件，采用半经验算法中的PM3基组进行频率计算与几何构型优化，未发现虚频，证明优化后的分子构象处于最小的能量状态，并用Open Babel软件将输出文件转化为环糊精分子的pdb文件格式，用于后面对接过程。2)单取代2-HP-β-CD模型：将用PM3优化得到的β-CD模型用ChemOffice软件打开，将7个葡萄糖单元中的1个2位羟基固定，按照SN2取代物机制，用2-羟基丙基(使用正常键长与键角)替换2位羟基，在优化键长与键角之后，按照上述步骤得到HP-β-CD模型，并保存为pdb文件格式，用于后续运算。3)双取代羧甲基-β-环糊精(carboxymethyl-β-cyclodextrin，CM-β-CD)、双取代磺丁基醚-β-环糊精(sulfobutylether-β-cyclodextrin，SBE-β-CD)和双取代甲基-β-环糊精(methyl-β-cyclodextrin，Me-β-CD)分子模型：将用PM3优化得到的β-CD模型用ChemOffice软件打开，将7个葡萄糖单元中的1个2位羟基和其对位的葡萄糖单元中的6位羟基固定，按照SN2亲和取代机制，分别用羧甲基、磺丁基与甲基(使用正常键长与键角)替换2位和6位上羟基上的氢，在优化键长与键角之后，按照上述步骤分别得到CM-β-CD、SBE-β-CD和Me-β-CD模型，并保存为pdb文件格式用于后续运算。

表1 配体分子及配体分子的可旋转键配体分子的可旋转键

2 结果

2.1 β-CD与黄芩提取物的分子对接结果分析

使用的标准区分不同簇。以β-CD与黄芩苷的分子对接结果分析为例，分析分子构象及其结合能的大小，并以同样方法得出不同环糊精对黄芩提取物的结合能大小，比较不同环糊精对黄芩提取物的包合效果。从β-CD与黄芩苷分子的对接结果成簇分析图中可以看出，100次对接结果中，有19次对接构象形成的“最优势构象簇”，最低结合能为-5.47 kCal/mol，占所有构象的19%。有7、8次构象分别形成第2、第3优势构象簇(图1)。对接结果成簇分析及结合能结果如下所示(表2)，对接结果的平均结合能用以下公式(式1)算出：

1)

表2 β-CD与黄芩苷分子对接结果的成簇分析及结合能

簇排名簇中数结合能119-5.4727-4.7738-4.60413-4.5154-4.4366-4.3071-4.0783-4.05910-4.03102-4.02113-3.89121-3.82135-3.80146-3.74153-3.70161-3.69171-3.64181-3.53191-3.49201-3.43211-3.41222-3.18231-3.04总计100平均结合能 -4.3945

(注：表示平均结合能，n为构象簇数目，Ei为该簇构象的结合能，Xi为该簇构象在100次对接实验中所占的比例)

查看所有的对接构象，没有出现黄芩苷分子脱离环糊精空腔的情况，说明黄芩苷分子能和环糊精形成稳定包合物，其构象及相互作用如下所示，黄芩苷分子中的羧基、羟基与环糊精7个葡萄糖单元中的某两个-OH形成氢键，这样的构象有两个优势：1)氢键结合降低能量；2)黄芩苷分子在环糊精内呈倾斜状，使得苯环能收缩在疏水空腔内，使得包合物体积紧凑，能量降低。在对接结果中，β-CD与黄芩苷的最低能量构象如下所示，黄芩苷分子几乎全部包合在环糊精空腔内部，几何中心与环糊精空腔中心非常接近，苯环位于环糊精空腔的窄开口端，黄芩苷分子中的羧基位于环糊精空腔的宽开口端。从电性因素来看，黄芩苷分子中的羧基极性比苯环强，苯环与之相比有进入空腔内优势，因而暴露于空腔外(图2A)。

图1 β-CD与黄芩苷分子对接结果的成簇分析图

β-CD与黄芩苷分子的平均结合能为-4.394 5 kCal/mol。

2.2 环糊精衍生物与黄芩提取物4种主要成分对接结果分析

分别按式2计算出β-CD及其衍生物对黄芩提取物粗提品的总体包合效果值为：Xβ-CD=0.757 4；XHP-β-CD=0.847 2；XCM-β-CD=0.796 7；XSBE-β-CD=0.939 5；XMe-β-CD=0.797 2。比较其大小：XSBE-β-CD>XHP-β-CD>XMe-β-CD> XCM-β-CD> Xβ-CD。因而，β-CD及其衍生物对黄芩提取物的总体包合效果为：

图2 β-CD与黄芩苷提取物的最低能量构象及相互作用图

注：A. β-CD与黄芩苷对接的最低能量构象及相互作用图；B.β-CD与黄芩素对接的最低能量构象及相互作用图；C.β-CD与汉黄芩苷对接的最低能量构象及相互作用图；D.β-CD与汉黄芩素对接的最低能量构象及相互作用图

用同样的方法分析β-CD与黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素的对接结果，其构象与相互作用分别如下所示。均未发现配体分子脱离β-CD空腔的解，说明β-CD能与黄芩提取物中的4种主要成分形成稳定包合物。β-CD与黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素的最低结合能分别为-5.84 kCal/mol、-5.02 kCal/mol、-5.70 kCal/mol，分别占对接结果的48%、23%、21%。对接中最低构象能量越低，所占比例越大，说明对接收敛性越好，形成的包合物也越稳定。在形成包合物的过程中，该过程是自发进行的[18]。按式1计算出其平均结合能分别为：-5.813 2 kCal/mol、-4.366 5 kCal/mol、-5.228 8 kCal/mol。β-CD对黄芩提取物中4种主要成分的包合能力为：黄芩素>汉黄芩素>黄芩苷>汉黄芩苷(图2B～D)。

表3 环糊精及其衍生物与黄芩提取物主要成分分子对接平均结合能(kCal/mol)

β-CD及其衍生物黄芩苷黄芩素汉黄芩苷汉黄芩素β-CD-4.3945-5.8132-4.3665-5.2288HP-β-CD-4.9728-6.4300-4.4401-5.7304CM-β-CD-4.6470-6.0363-4.4544-5.6442SBE-β-CD-5.5456-6.8591-5.2191-6.1926Me-β-CD-4.6595-5.9036-4.6577-5.5947

2.3 环糊精及其衍生物对黄芩提取物总体包合效果

黄芩提取物有两种，一种是利用各种方法对黄芩进行一次提取的粗提取物(粗提品)；另一种是按中国药典所载的多次提取的精提取物(精提品)。由于粗提品与精提品各成分含量不同，有必要就黄芩提取物粗提品与精提品分别讨论。按式2计算出环糊精及其衍生物对黄芩提取物的总体包合效果，其值大小用X表示。

2)

(注：X代表包合效果，代表平均结合能，ni%代表4种配体在黄芩提取物粗制或精提品中的含量)

黄芩提取物粗提品[19]和精提品[20]各主要成分的分量如下所示(表4)。

1.3.2 术前禁饮禁食 传统组禁饮禁食12 h以上；ERAS组禁食6 h，术前4 h口服碳水化合物200 ml之后开始禁饮。

表4 黄芩提取物粗提物与精提取物中主要成分含量表(%)

成分黄芩苷黄芩素汉黄芩苷汉黄芩素粗提取物各成分含量12.482.441.130.34精提取物各成分含量81.252.260.440.37

依照相同方法，分析剩下4种环糊精的衍生物(HP-β-CD、CM-β-CD、SBE-β-CD、Me-β-CD)与黄芩提取物中的4种主要成分的对接结果，均未发现脱离空腔的解，说明环糊精衍生物与黄芩提取物之间能形成稳定包合物。按式1计算出它们之间的平均作用能(表3)。通过比较平均结合能的大小可知，HP-β-CD对4种配体的包合效果为：黄芩素>汉黄芩素>黄芩苷>汉黄芩苷；CM-β-CD对4种配体的包合能力为：黄芩素>汉黄芩素>黄芩苷>汉黄芩苷；SBE-β-CD对4种配体的包合能力为：黄芩素>汉黄芩素>黄芩苷>汉黄芩苷；Me-β-CD对4种配体的包合能力为：黄芩素>汉黄芩素>黄芩苷>汉黄芩苷。通过以上分析可知：5种环糊精对4种主要成分(黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素)的包合顺序是一致的，均为：黄芩素>汉黄芩素>黄芩苷>汉黄芩苷。这是因为相较于黄芩苷与汉黄芩苷而言，黄芩素与汉黄芩素为苷元，其分子更小(表1)，进入环糊精及其衍生物空腔后，能更完全的被空腔所包裹，使得体系的能量更低，包合物更加稳定。而黄芩苷与汉黄芩苷分子更大，在形成包合物后，它们的苯环伸出了环糊精空腔外(图2)，这就降低了黄芩苷和汉黄芩苷与环糊精之间的结合能，使得体系能量升高，包合物稳定性降低。另外，由于作为苷元的黄芩素分子相较于汉黄芩素而言，黄芩素分子中多了两个羟基，更易与环糊精上的羟基形成氢键，从而增加了黄芩素与环糊精形成包合物的稳定性。黄芩苷与汉黄芩苷之间的差异也是同样原因。因而就苷元与苷来说，苷元的结合能力比苷强。就两种苷与两种苷元来说，黄芩苷的结合能力高于汉黄芩苷，黄芩素高于汉黄芩素。

在实际测绘工程运行过程中，工程的数据量非常庞大，不仅录入的方式多样，同时可根据工程实际需求进行科学合理的方式选择。通常情况下，有计算机录入和手动录入两种形式。需要提高重视的是，手动录入的数据信息，由于受到多方面条件的影响，可能会出现数据录入有误的情况。按相关规定，数据信息在录入的过程中不允许出现误差，工作人员必须要保证录入数据的准确性。一旦出现数据录入误差的情况，就会影响工程项目的进展。因此，在进行数据录入的过程中，工作人员一定要提高重视，一旦发现错误信息及时替换，从而提升数据信息的精准度。

SBE-β-CD>HP-β-CD>Me-β-CD> CM-β-CD>β-CD

分别按式2计算出β-CD及其衍生物对黄芩提取物精提品的总体包合效果值为：

Xβ-CD=3.740 5；XHP-β-CD=4.226 5；XCM-β-CD=3.952 6；XSBE-β-CD=4.706 7；XMe-β-CD=3.960 0。比较其大小：XSBE-β-CD>XHP-β-CD>XMe-β-CD>XCM-β-CD>Xβ-CD。因而，β-CD及其衍生物对黄芩精提品的总体包合效果为：

月亮湾的空间设计中既有连续的建筑界面，又有高低交错的地标性建筑，整体具有韵律感。由建筑围合成的空间具有向心引导性，街道宽阔，主要景观节点处视线通透。但高层建筑间形成小气候，风力大。整体尺度过大，不宜步行穿行，但公共交通与慢性交通基础设施分布较少，内部各地块间难以交流。

通过以上研究发现，无论是在粗提物还是精提物中，不同环糊精对黄芩提取物的整体包合效果都是一致的，均为：SBE-β-CD>HP-β-CD>Me-β-CD>CM-β-CD>β-CD。SBE-β-CD的包合能力最高，β-CD最低，Me-β-CD与CM-β-CD包合效果差别不大。因此，优先考虑以SBE-β-CD为主体分子来包合黄芩提取物，其次也可选择HP-β-CD。

3 讨论

β-CD的衍生物整体包合效果都要比其自身更好，β-CD及其衍生物均能与黄芩提取物形成稳定包合物。在对接实验中，通过构象分析并观察包合物的构象可以看出，在配体分子(黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素)进入环糊精及其衍生物的疏水性空腔以后，配体分子与受体分子之间形成了氢键，这一方面增加了配体分子的刚性结构，减少了配体分子的自由度，避免了活性碰撞，从而增加了它们的水溶性[21]。另一方面，由于氢键的能量作用，使得形成的包合物稳定性更好。根据对接实验测出的平均结合能表明，β-CD及其衍生物对黄芩提取物粗提物的总体包合效果与精提物的包合效果是一致的，均为：SBE-β-CD>HP-β-CD>Me-β-CD>CM-β-CD>β-CD。

SBE-β-CD的包合效果最好，主要是因为HP-β-CD、Me-β-CD、CM-β-CD、β-CD为非电解质。在形成的包合物体系中，SBE-β-CD在与配体形成包合物时，除了有氢键与疏水作用之外，还有静电作用[21]，而HP-β-CD、Me-β-CD、CM-β-CD、β-CD则主要是依靠氢键与疏水作用。因此，SBE-β-CD整体的包合效果最好。另外，β-CD及其衍生物对黄芩提取物中的主要成分(黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素)的包合效果顺序是一致的，均为：黄芩素>汉黄芩素>黄芩苷>汉黄芩苷，这是由于苷与苷元之间的分子大小以及黄芩苷与汉黄芩苷、黄芩素与汉黄芩素两两之间的羟基数目差异造成的。

1）多用途原则：土地利用变更分析与管理系统应具有多种用途，既要满足土地现状对于信息处理的要求，还要满足土地利用变更对信息处理的要求，同时还要为土地定级、估价以及土地利用规划等工作提供科学依据。

通过本研究发现，SBE-β-CD对黄芩提取物的整体包合效果最好，其次是HP-β-CD，由于SBE-β-CD的价格较高，从经济的角度出发，也可以考虑HP-β-CD。

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