细胞和细胞之间须要通过彼此交流、发送和接受信号分子调节它们之间活动。大部分是由经典的配体-受体相互作用介导。然而，越来越多的研究显示胞外囊泡可能有助于配体的释放，介导多种生物活性分子转移到另一个细胞。这些囊泡的直径多在10～1000 nm之间，富含蛋白质、核酸和脂质等生物活性分子[1]。基于起源、物理性质和功能不同，可将囊泡分为外泌体、微粒与凋亡小体[1]。本文着重介绍外泌体。

1 外泌体的基本特性

外泌体于1983年首次在绵羊网织红细胞中被发现，由于其来自于细胞内吞系统，被当做是细胞丢弃的“垃圾”，一直未被重视。随着科学的进步，学者们发现外泌体实际上是一种特异性的亚细胞结构，并不是简单的细胞碎片。外泌体在电镜下呈球状、杯状或扁足球状，直径在30～100 nm之间。它主要由细胞内溶酶体微粒内陷形成，经过多囊泡体外膜与细胞膜融合后释放到胞外基质中。几乎所有的外泌体都富含有四跨膜蛋白家族（例如CD81、CD63和CD9等）、微管蛋白等，在细胞渗透、入侵和融合中发挥重要作用。但是，不同细胞来源的外泌体在蛋白组成上也存在一定差异，例如B细胞来源的外泌体含有CD86和MHC类分子；T细胞来源的外泌体表面有FasL表达。除了脂质和蛋白质外，外泌体中还包含有mRNA、微小RNA（microRNA, miRNA）、转录RNA、长链非编码RNA（long non-coding RNA, LncRNA）和病毒RNA等[3]。这些不同类型的RNA，可以影响受体细胞的转录。例如，在体外实验中，将小鼠mRNA通过外泌体转移到人类肥大细胞，导致在受体细胞中产生新的小鼠蛋白[4]。来自心祖细胞的外泌体可通过递送miRNA-21（miR-21）来预防心肌细胞凋亡[5]。来自CD90+肝癌细胞的含有H19 LncRNA的外泌体可调节内皮细胞的表型[6]。

外泌体的首要功能是进行细胞间通讯，在相邻细胞和远处细胞之间转运各种信号分子。外泌体的膜蛋白可直接或通过内吞作用融合到质膜中，将其携带的载体递送到受体细胞的细胞质中。外泌体在大小和内容物上的表现是不尽相同的，并表现出不同的生物效应和靶向特异性。作为信号复合物，外泌体将携带的信号分子由一个细胞转移到另一个细胞，从而将特异性mRNA、miRNA和蛋白质转运到受体细胞的细胞质中。

⑲欧阳兆熊:《水窗春呓》卷下“维扬胜地”条，转引自陈从周《中国园林》，广东旅游出版社1996年版，第108页。

如果高职与企业合作的状况用两个链条比喻的话，可以说，高职教育链与区域经济产业链的利益链条初见端倪，但尚未形成有机衔接。一是形成规模，运行欠佳。随着我国教育政策引领和经济社会发展需求，高职校企合作规模不断扩大，合作因素和形式不一，合作状态松散多、紧密少，缺少科学的合作保障机制，导致“校企合作”运行状况不佳。二是“校企合作”黏度欠佳。由于学校与企业各自利益的结合点偏位，各自优势互惠互利不到位，政府及部门监管制度缺位，校企合作主体、主导、监管等各方责任不明，致使“校企合作”存在黏度欠佳及“两张皮”现象，尚未形成高职教育链与区域经济产业链联动发展的良性状态。

肝损伤过程多伴随炎症反应，后者是肝纤维化和肝硬化的主要原因。结缔组织生长因子（connective tissue growth factor, CTGF-2）是一种在各种纤维化中起作用的多功能肝素结合糖蛋白。在肝纤维化中，CTGF-2在激活的肝星状细胞（hepatic stellate cell,HSC）中表达明显升高，并且直接调节HSC功能[17]。在小鼠模型的实验中研究发现，CTGF-2广泛存在于激活的HSC来源的外泌体中[18]。miR-214是一种与纤维化相关的miRNA，外泌体可以携带miR-214到相邻细胞直接调节CTGF-2的表达。

2 外泌体在肝脏疾病中的作用

来自内脏脂肪组织（visceral adipose tissue,VAT）的外泌体也可以通过诱导肝细胞和HSC中TGF-β途径参与非酒精性脂肪肝的进展。因此，VAT来源的外泌体为非酒精性脂肪肝的病理机制提供了新的见解。

对断开回路而言，打开59-60和62-63两个开关的效果一样，可以将此类开关合并，故可将图1(b)简化成图1(c)，改图又叫同胚图。如图1所示。

相反，外泌体同时还具有抑制HBV和HCV感染的作用。研究发现包含有外泌体的HCV RNA可以诱导浆细胞样树突状细胞分泌IFN-α[11]，通过抑制病毒的生命周期抑制病毒传播。IFN-α诱导肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cells, LSECs）分泌抗病毒外泌体，抑制HCV的复制[12]。同样，IFN-α诱导的抗病毒反应可以通过外泌体由肝脏非实质细胞传播到HBV感染的肝细胞上，从而发挥抗病毒功能[13]。以上结果表明，病毒感染和抗病毒反应是通过外泌体介导的细胞间通讯来实现的。

2.3 外泌体与肝肿瘤细胞间的相互作用 在肿瘤的发生和发展过程中，外泌体的作用同样不可忽视。外泌体借助自分泌或旁分泌形式作用于靶细胞从而发挥其生物学效应，其作用机制包括：①调控细胞增殖，通过肿瘤细胞的迁移和侵袭等行为促进肝细胞癌（hepatic celluler cancer, HCC）的进展[21]；②通过调节肿瘤微环境促进HCC的进展。HCC细胞来源的外泌体包含多种调节TAK1的表达和信号传导的miRNA，以促进HCC的发生和发展。此外，HCC来源的外泌体通过诱导肝细胞分泌MMP-2和MMP-9促进HCC细胞侵袭。针对外泌体的这些功能可以更好的抑制HCC的进展。相反，外泌体在抗肿瘤方面也发挥着重要的作用。在HCC小鼠模型中，脂肪来源的间充质干细胞的外泌体可以显著地抑制HCC的发展。主要机制与外泌体增强宿主NK细胞的杀伤功能密切相关。

2.2 外泌体参与肝组织损伤和肝纤维化的进程 肝损伤多数因直接毒性、局部缺血或代谢紊乱而引起。外泌体作为细胞间通讯的载体介质，可能有助于促进局部环境对细胞或组织损伤的反应，并参与组织的修复或重建。研究发现肝细胞释放的外泌体可以介导药物性肝损伤期间的早期免疫应答[14]。间充质干细胞来源的外泌体可诱导肝细胞增殖从而减弱CCL4诱导的肝损伤，并且在对乙酰氨基酚或过氧化氢诱导肝损伤模型中同样具有促进细胞增殖功能[15]。此外，肝细胞来源的外泌体在体内肝切除术和缺血/再灌注损伤后也可以显著促进肝细胞增殖。其机制与外泌体转运神经酰胺和SK2到靶细胞密切相关。因此，具有增殖活性的外泌体可以逆转各种原因引起的肝损伤，并且可能是肝损伤的新型治疗方法[16]。

外泌体可由几乎所有类型的细胞分泌，而且分布于包括血液、胆汁、腹水、唾液、脑脊液、尿液、羊水和精液等在内的体液中[7]。对于各种途径来源的外泌体而言，分离外泌体是一个至关重要的挑战。超高速离心是分离外泌体最经典的方法[8]。这种方法可以产生高纯度的外泌体，但是消耗的时间较长。超过滤离心法是分离外泌体的另外一种方法，其原理是基于囊泡的大小，通过微过滤器除去直径较大的囊泡群体[9]。现在也可以使用ExoQuick试剂盒来分离高纯度的外泌体。

Witek等[19]研究发现，HSC和胆管细胞可以将含有Hedgehog配体的外泌体释放到LSECs中，导致肝硬化期间LSECs的功能障碍。此外，来源于原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, PBC）患者血清中的外泌体可以在不同的抗原呈递细胞中选择性的诱导共刺激分子的表达[20]。这种改变与PBC以及其他自身免疫性肝病的发病机制相关。

外泌体在细胞间的通讯作用使其在病毒感染期间能够发挥抗病毒和免疫调节作用。从HCV感染者血清分离出的外泌体中包含有HCV RNA、Ago2和热休克蛋白90等分子。这些HCV相关分子借助外泌体传播到未感染的肝细胞并建立感染。与HCV感染的过程相一致，从慢性乙型肝炎患者血清中分离的外泌体也可以检测到HBV的核酸和蛋白，由此表明借助外泌体可完成病毒在肝细胞间转移。此外，外泌体中含有的HBV核酸可以通过抑制RIG-1表达和下游信号通路而抑制NK细胞的杀伤功能[10]。

2018年6月在青岛召开的上合峰会，七兵堂作为山东省唯一的民营安保公司出动两千余名队员助力青岛上合峰会安保。

2.4 外泌体在酒精性和非酒精性脂肪肝中的作用 随着生活水平的不断提高，酒精性脂肪肝的发生比例逐年升高。除传统的免疫细胞、炎性因子外，来源于外泌体中的各类蛋白质分子及miRNA分子也是参与酒精性脂肪肝发生和发展的重要因素。例如：①对乙醇诱导酒精性肝炎小鼠模型研究显示，血液中miR-192升高可能是酒精性肝损伤加重的危险因素之一[22]；②乙醇暴露单核细胞释放的外泌体可刺激幼稚单核细胞的极化，使之分化成具有促炎症作用的M2型巨噬细胞；③乙醇处理的单核细胞外泌体中富含miR-27a，可以正反馈性活化和极化其他单核细胞[23-24]。此外，乙醇可加速肝细胞来源外泌体中的效应分子miR-122向单核细胞转运，这种转运方式对于增加脂多糖（lipopolysaccharides, LPS）敏感性相关的酒精性炎症至关重要[25]。

2.1 外泌体与病毒性肝炎的关系 肝脏疾病的发生、发展经历了典型的三个过程：慢性肝炎、肝纤维化和肝硬化、肝癌。近期研究显示，外泌体可能参与了肝脏疾病的发病过程。

3 肝脏外泌体作为诊断和预后的生物标志物

研究区土壤重金属内梅罗综合指数平均值为1.02，超过了警戒线，属于轻度污染等级，土壤安全、警戒线、轻度、中度和重度污染样点的比例分别为50.72%、23.56%、17.98%、4.00%和3.74%，污染样点的比例为25.72%。对比单项和综合污染指数空间分布图可知，As和Cd的单项指数污染评价划分区域与综合污染评价结果高度一致，中度、重度污染区域包含在As和Cd的中度、重度污染区域内，警戒线区域包含As和Cd的轻度污染区域。As和Cd是造成局部区域污染指数等级较高的主要影响元素。

多数肝脏疾病因早期阶段没有显著症状，常至晚期阶段（5～50年）才被发现，常规的影像学检查和实验室检查对于疾病的早期诊断具有一定意义。侵入性肝活检仍然是诊断的金标准。因此，开发新颖、可靠和无创的诊断方法一直是科学家努力的重大方向。目前，来自尿液和血液的外泌体被认为是非侵入性（尿液）和微创（血液）分子生物标志物来源，可用于各种疾病的早期检测和预后。这种方法基于观察血液或尿液外泌体中所含有特异性蛋白质、mRNA和miRNA等。例如：①miR-122是肝脏疾病中最常见的miRNA。它是肝脏中的主要miRNA，发生HCC时外泌体中的miR-122表达降低[26]。在体外，miR-122可以抑制肿瘤生长，敲除miR-122后抑制肿瘤细胞凋亡，上调HCC细胞活力，这提示其可能是通过外泌体的相互通讯作用抑制肿瘤增殖和迁移，因此miR-122可能是HCC的良好治疗或诊断靶点[27]。而在长期酒精喂养的小鼠模型中，升高的血清miR-122水平与肝损伤相关[28]。饮酒会引起肠道细菌通透性和内毒素（也称为LPS）升高。暴露于酒精的肝细胞分泌含有升高miR-122的外泌体，这些外泌体被巨噬细胞吸收并使其对LPS致敏，在体外导致细胞因子分泌增强[29]。②miR-21是肝脏疾病研究中另一外源生物标志物。之前的研究表明miR-21可能与miR-122具有相反的功能。与健康个体相比，HCC患者的血清和血清外泌体中的miR-122的表达降低，敲除miR-122可以抑制肿瘤细胞凋亡并增加HCC细胞的活力；与之相反的是，miR-21在HCC患者的血清和血清外泌体中表达升高，通过敲除miR-21可以增强细胞的凋亡并降低HCC细胞的活力[30]。这些研究表明miR-21可能是肝脏病理学中另一个强大的生物标志物。③研究表明miR-192通过靶向涉及不同类型的癌基因抑制体内和体外HCC细胞的转移。此外，miR-155是与炎症调节相关的miRNA之一，其表达水平在慢性HCV感染患者的血清和外周单核细胞中升高[31]。另一项对miR-155敲除小鼠的研究已经证明，miR-155的缺乏可减轻肝脏脂肪变性和纤维化，但不能减少由甲硫氨酸-胆碱缺乏引起的肝损伤和炎症[32]。这些早期的研究表明，一些miRNA可能有助于了解肝脏疾病的机制并在诊断和治疗中可能成为肝脏疾病诊断的新型生物标志物（表1）。

表1 外泌体的生物学诊断标志物 Table 1 Biological markers of exosomes

标志物种类 来源 作用 参考文献miR-199a/miR-210 血清 抑制HBsAg表达 33 miR-15b/miR-18a 血清 促进HBV复制 34, 35 miR-122/miR-195 血清 抑制肝肿瘤生长 36 miR-214 血清 抑制细胞凋亡降低细胞活性 37 miR-192 血清 抑制肿瘤细胞的转移 26 miR-142 巨噬细胞 抑制肝肿瘤生长 24 miR-181 间充质干细胞 抑制肝纤维化 38 miR-125b 绒毛膜间充质干细胞 缓解肝纤维化 39 miR-122 脂肪间充质干细胞减少HSCs的增殖和分化 29

4 外泌体在肝脏疾病治疗中的应用

外泌体因生物学效应十分广泛，可以调控肿瘤细胞，参与病毒的复制和传播，同时，还可以促进细胞再生，对于维持机体平衡发挥了重要的作用。来源于实质或非实质细胞、免疫和非免疫细胞的外泌体都可能成为治疗多种肝脏疾病的重要手段。尤其是随着干细胞临床应用的进一步拓展，间充质干细胞来源的外泌体治疗肝脏疾病也突显出良好的优势和应用前景。

将人间充质干细胞来源外泌体注射到小鼠肝脏中，通过抑制体内胶原和TGF-β1的表达，可以缓解CCL4诱导的肝纤维化进展[40]。另有研究表明，绒毛膜-间充质干细胞来源的外泌体释放富含有miR-125b的外泌体可以介导和靶细胞（例如HSC）之间的miR-125b转移，从而缓解CCl4诱导的肝纤维化。脂肪间充质干细胞来源的外泌体可将miR-122转移到HSC中并调节HSC的增殖。这些数据表明可以通过外泌体介导的miR-122递送可改善脂肪间充质干细胞的治疗效果，有望成为治疗肝纤维化的新策略。因此，间充质干细胞来源外泌体可以缓解肝纤维化。

此外，间充质干细胞在肝癌细胞生长和增殖中发挥重要作用。体内和体外实验证实，来源于间充质干细胞的外泌体通过递送选择性蛋白质、mRNA和miRNA到HCC细胞中抑制肿瘤细胞的生长和增殖。①脂肪间充质干细胞来源的外泌体通过增加肿瘤内和循环NKT细胞抑制HCC细胞的生长。②体外实验中，骨髓间充质干细胞来源的外泌体抑制细胞周期进程并诱导HepG2细胞凋亡。③使用抗癌药物治疗后，HCC细胞将富含有热休克蛋白的外泌体递送到NK细胞，以增强其抗肿瘤活性[41]。因此，外泌体在肝癌治疗中具有抗肿瘤作用。当然，除了间充质干细胞来源的外泌体对肝癌的进展有一定的作用之外，肝细胞来源的外泌体可以诱导产生鞘氨醇-1-磷酸酯，导致肝细胞再生和缺血/再灌注损伤后的肝组织修复。内皮细胞来源的外泌体可以通过鞘氨醇-1-磷酸调节HSC信号传导和迁移[42]。这些研究表明，外泌体及其组分参与肝细胞再生和迁移过程，因此可能是肝脏疾病和损伤的潜在治疗工具（图1）。

图1 间充质干细胞来源的外泌体在肝脏疾病的作用 Figure 1 Role of mesenchymal stem cell-derived exosomes in liver disease

除外泌体对于疾病的直接治疗效应以外，外泌体也可以载体的形式将富含的特异性生物分子递送至靶细胞发挥其生物学效应。另外，外泌体还可以作为疾病发生和发展的分子生物学标志物用来监测疾病治疗的功效。但是因为外泌体的非特异性，可能是影响其发挥其生物学特异性的瓶颈。

5 展 望

外泌体是细胞之间进行生命活性物质交换的重要载体。外泌体在肝脏炎症性和非炎症性、肝硬化和肝癌中发挥重要作用。与传统病理学和实验室诊断方式相比，外泌体可能是肝脏疾病诊断的另一种可靠标志物。事实上，miRNA对各种肝脏疾病具有良好的敏感性和特异性。然而，目前在利用miRNA的诊断肝脏疾病上存在一定的限制。首先，外泌体的选择缺乏统一标准：在不同的实验条件下，外泌体及其蛋白分泌的水平是随环境的变化而变化的，因此，进一步量化标准，增加实验的可靠性及可重复性是迫切须要解决的问题。其次，基于外泌体的脂膜通透性，使其作为生物载体的应用越来越广泛，但是其稳定性和安全性是我们要重点关注的内容。另一方面，关于外泌体的生物发生，摄取和细胞功能的认知依然不足。与任何新兴领域一样，有许多问题亟待解决，并存在若干挑战，仍须要我们进行不断地探索。

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