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医院获得性肺炎的病原学及耐药趋势

更新时间:2016-07-05

医院获得性肺炎(hospital-acquired pneumonia,HAP)是国内外最常见的医院获得性感染[1-2]。HAP是指患者入院时不存在,也不处于感染潜伏期,而于入院48 h后发生的肺炎。呼吸机相关肺炎(ventilator-associated pneumonia, VAP)是HAP的一种类型,它是指气管插管或气管切开患者在接受机械通气48~72 h后发生的肺炎[3]。国外HAP/VAP总发病率为0.5%~1.5%,ICU中接受机械通气的患者HAP发病率是未接受机械通气患者的6~20倍,病死率高达30%~70%[3]。而最新研究指出VAP的直接病死率为13%[2]。此外,与其他患者相比,HAP/VAP患者的住院费用较高,VAP住院患者较同期无VAP患者机械通气时间延长7.6~11.5 d,住院天数延长11.5~13.1 d,导致每个患者平均住院费用增加约4万美元[2]。我国HAP总发病率为1.4%,普通病房为0.9%,ICU为15.3%;HAP病死率为22.3%,VAP为34.5%,住院时间较同期所有住院患者延长10 d左右,总住院费用高于同期呼吸科住院患者平均费用的5倍左右[4]。本文针对目前HAP/VAP常见的病原菌和耐药问题进行总结,为临床HAP/VAP在诊治与管理方面提供参考。

1 病原学

HAP根据发病时间的不同,可分为早发型HAP(2~4 d)和迟发型HAP(≥5 d)。早发型HAP的病原菌通常包括社区常见的病原菌,如对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌。而迟发型HAP常为重症感染,且感染多重耐药菌(multiple resistant bacteria,MDR)的风险会增加。有重要意义的MDR包括:耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA),产超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum beta lactamase, ESBLs)的肠杆菌科细菌及多重耐药的非发酵菌如铜绿假单胞菌、不动杆菌等[5]。但另有研究表明,潜在MDR感染率在迟发型VAP和早发型VAP中并无差异[6]。因此,MDR在早发型HAP和迟发型HAP中是否有差异仍存在争议。

方梦之(2005:43)认为,翻译不仅需要语言转换能力,还要大量捕捉概念隐喻,从源域与目标域来理解隐喻,提高翻译实践能力(李勇忠,李春华,2001)。想要把目标域中的信息准确地翻译出来,必须先理解源域,再推及目标域。Lakoff(1993:245)指出:“隐喻映射有些是普遍存在并具有普世性的,而有些则是特定文化所独有的。”所以要考虑共性和差异。

1.1 单一感染 HAP/VAP的主要病原菌有革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌[7]。最近日本应用16s rRNA基因文库技术分析得出:除了革兰阴性杆菌外,革兰阳性杆菌也是HAP重要的病原菌[8]。HAP/VAP常见的病原菌有金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌(亚洲国家VAP主要的病原菌)、肺炎克雷伯杆菌、肠杆菌科[9] 。2010年SENTRY耐药监测报告指出,金黄色葡萄球菌是美国和欧洲国家HAP患者最主要的病原菌。而我国HAP病原菌以革兰阴性菌为主,随着抗生素的广泛应用,我国HAP病原菌分布也发生了相应的变迁。20世纪90年代我国一项大型meta分析指出,HAP感染的主要病原菌依次为铜绿假单胞菌(20.6%)、肺炎克雷伯杆菌(10.1%)、金黄色葡萄球菌(5.9%)、大肠埃希菌(5.9%)、不动杆菌(4.6%)、嗜麦芽窄食单胞菌(1.7%)[10]。2012年一项包括国内不同城市13家教学医院的多中心前瞻性调查显示HAP常见的病原菌依次是鲍曼不动杆菌(30.0%)、铜绿假单胞菌(22.0%)、金黄色葡萄球菌(13.4%)、肺炎克雷伯杆菌(9.7%)[11],由此可知鲍曼不动杆菌已取代铜绿假单胞菌成为最主要的病原菌,金黄色葡萄球菌所占比例亦有所升高[12]。2013年湘雅医院一项回顾性研究也得出同样的结论[13]

关于病毒、真菌感染引起HAP的研究较少。单纯疱疹病毒和巨细胞病毒感染多见于ICU患者,并且在气管插管患者中易引起病毒性肺炎[14]。机械通气患者下呼吸道常见到假丝酵母菌定植,虽然该菌引起的肺炎非常罕见,但其定植可以增加细菌性肺炎的发生几率,该类患者预后往往较差,院内病死率高。然而假丝酵母菌定植是否为HAP患者病情危重的一个标志或者是否与病情恶化息息相关,目前仍然不能明确[15-17]。曲霉菌感染大约占迟发型VAP的3%,在一些报道中肺曲霉病在ICU危重患者中的比例已经高达15%[18-19]。真菌感染在我国HAP患者中较为常见。湘雅医院的一项研究提示,2009年呼吸ICU的HAP患者真菌感染占所有致病菌的15.1%,2011年达到29.4%[13]。但病毒和真菌感染对VAP的影响仍然有待进一步研究。

目前,金黄色葡萄球菌肺炎的耐药性也在逐年发生变化。2008年北京朝阳医院对682例HAP患者的痰液、经气道吸取物及肺泡灌洗液的病原菌进行耐药性分析发现,金黄色葡萄球菌对苯唑西林的耐药率>80%,提示院内金黄色葡萄球菌感染主要以MRSA为主[32]。另有关于HAP病原菌耐药研究表明,金黄色葡萄球菌对苯唑西林、环丙沙星、克林霉素、红霉素及四环素耐药明显,耐药率均>70%,MDR占60.7%,其中82%是MRSA,未检测到万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(vancomycin-resistant Staphylococcus aureus, VRSA)和万古霉素中介耐药金黄色葡萄球菌(vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus,VISA)[25]。与先前研究不同的是,2017年由北京大学人民医院牵头的一项关于全国13家教学医院HAP耐药性的研究中指出,2007—2013年HAP患者常感染的金黄色葡萄球菌对抗菌药物的敏感性逐年上升,对苯唑西林、二代头孢菌素、大环内酯类、氟喹诺酮类及碳青霉烯类敏感度从10%上升至30%~50%,MRSA的检出率从87.1%降至54.4%,对万古霉素、替考拉宁及利奈唑胺100%敏感[33]。由此可见,近年来,HAP患者中金黄色葡萄球菌的耐药性呈下降趋势,考虑与近年来抗菌药物的规范化使用相关。然而,由于抗生素的选择压力,仍有一部分菌株对万古霉素产生耐药。自1997年日本报道首例VISA后,国内外先后出现VISA和VRSA的报道[34]

r0——沿基坑周边均匀布置的降水井群所围面积等效圆的半径,可按计算,此处,A为降水井群连线所围面积,r0取12.18 m;

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1.4 病原菌的变异性 一项针对10个亚洲国家的HAP/VAP研究表明,不同国家的HAP/VAP的病原菌分布有所不同。例如,在中国和泰国,HAP/VAP最常见的病原菌为鲍曼不动杆菌;而在马来西亚,HAP最常见的病原菌为铜绿假单胞菌;在菲律宾,常见的HAP病原菌依次是肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌科,而肠杆菌科细菌在其他国家并不常见[25]。总的来说,在亚洲国家中,HAP/VAP以非发酵革兰阴性杆菌更常见。发展中国家和气候温暖国家的HAP病原菌分布以鲍曼不动杆菌更常见[26-27]。相反,在发达国家和气候寒冷的国家中,革兰阳性球菌(金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌)在HAP中更常见[28-30]。HAP病原菌地理分布差异可能是由多因素造成的,例如:人口学特征、宿主遗传学及抗菌药物管理等。

2 耐药情况

2.1 革兰阳性菌 金黄色葡萄球菌是医院感染的重要致病菌之一,其致病性强,感染率高,传播速度快,耐药性强,可对β-内酰胺类、大环内酯类、氟喹诺酮类、环脂肽、糖肽类等药物产生不同程度的耐药[31]

1.3 HAP和VAP病原菌分布的差异 尽管HAP和VAP病原菌分布相似,但是在VAP患者中铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和流感嗜血杆菌的感染更常见。其他病原菌在HAP和VAP患者中的分布相差不大[7]。一项研究表明,VAP患者在使用抗生素治疗过程中,其气道中病原菌的多样性减少,铜绿假单胞菌逐渐变成优势菌群[24]

1.2 多微生物感染 HAP多微生物感染现象较为普遍,美国一项关于1184例HAP/VAP的回顾性研究指出,HAP患者中多微生物感染比例已超过50%,VAP患者中多微生物感染所占的比例更高[20]。解放军第三〇六医院对210例ICU中VAP患者进行的回顾性分析指出,多种细菌感染者达到83.8%,单一细菌感染者仅16.2%[21],由此可见在HAP/VAP中多微生物感染的现象非常严峻。而西班牙一项针对441例ICU获得性肺炎患者的研究指出,在仅考虑致病微生物的情况下,ICU获得性肺炎(包括VAP和非机械通气ICU获得性肺炎)患者中多微生物感染的比例为16%,其中常见的病原菌有对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌及肠杆菌科;且与单一病原菌感染的患者相比,多微生物感染患者合并慢性心脏疾病的几率较低,合并胸腔积液的几率较高;而基线特征(性别、年龄、合并症、住院天数等)、炎症反应及预后没有明显差异。两类患者MDR和广泛耐药菌(extensively drug resistant bacteria,XDR)的感染比例同样无明显差异[22]。之前也有研究按照同样的方法发现VAP患者多微生物感染的比例为10%[23]

肠球菌毒力较低,以往很少引起严重的感染,近年来肠球菌引起HAP的报道逐渐增多[35]。2015年我国一项关于13家教学医院院内感染的研究发现,HAP患者中检出的屎肠球菌对氨苄西林、喹诺酮类药物及高浓度的庆大霉素耐药率均为100%,并检测出对万古霉素、替考拉宁耐药的屎肠球菌,但粪肠球菌对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺及达托霉素高度敏感[36]。我国其他几项小型研究也得出相似的结论[37-40]。由此可见,尽管目前在我国HAP中肠球菌对万古霉素仍保持着良好的敏感性,但近年来对万古霉素耐药的肠球菌呈现上升趋势,须要引起我们进一步注意。

2.2 革兰阴性菌 作为HAP的主要病原菌,革兰阴性菌的耐药情况非常严峻。一项包括亚洲、欧洲、拉丁美洲、非洲等36个国家的大型多中心研究表明,ICU中VAP患者对三代头孢菌素及碳青霉烯类抗菌药物耐药明显。例如,VAP中大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌对三代头孢菌素的耐药率分别为67.5%、68.9%,铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率分别为42.7%、66.3%[41]。亚洲的耐药情况更加严峻,一项包括中国、泰国、马来西亚等10个亚洲国家有关HAP/VAP的研究指出,鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗菌素的耐药率为67.3%、27.2%,其中MDR分别是82.0%、42.8%,XDR分别为51.1%、4.9%。肺炎克雷伯杆菌MDR为44.7%[25]。由此可见,MDR和XDR越来越普遍,尤其是鲍曼不动杆菌。同时,鲍曼不动杆菌感染的肺炎死亡率很高[25]。泰国的一项相对较小的研究也得出相似的结论[27]。就我国而言,耐药情况同样很严重,一项包括解放军总医院和北京朝阳医院等13家教学医院有关HAP的研究指出,HAP中鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药率分别是76.8%,48.8%~70.7%;鲍曼不动杆菌对头孢哌酮舒巴坦敏感度为40.8%,对多粘菌素敏感度为99.3%,对替加环素敏感度为95.8%;肠杆菌科对碳青霉烯类药物敏感度≥90.0%[11]。由此可见,HAP中肠杆菌科对碳青霉烯类均较敏感,鲍曼不动杆菌除了对替加环素、多粘菌素敏感性较好外,对其他抗菌药物均呈现不同程度的耐药。目前来看,作为最后一道防线的多粘菌素,也出现了耐药菌株,有报道指出HAP中革兰阴性菌对多粘菌素的耐药率为1.6%~2.4%,铜绿假单胞菌对多粘菌素的耐药率为5.3%~8.2%[40]。在欧洲,0.4%~0.8%的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对多粘菌素耐药[42]

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3 结 论

与20年前相比,HAP/VAP病原菌分布无明显变化,仍以革兰阴性菌为主。但是不同国家、不同地区有着明显的地理差异性,因此,应绘制当地HAP病原谱及药物敏感谱。此外,以往由于传统病原菌培养技术有明显的局限性,常造成广谱抗菌药物的滥用,MDR、XDR、泛耐药菌变得越来越普遍。随着新型诊断技术研究的进一步深入,未来可能改变这一现状,滥用抗生素及耐药现象将会得到进一步改善。

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胡月,王宇,刘景院,张福杰
《传染病信息》 2018年第1期
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