1 肝硬化细菌感染的发病机制

1.1 肠道屏障功能障碍和病理性细菌易位 失代偿期肝硬化患者的肠道蠕动缓慢，通透性增加以及抗菌肽表达的破坏，导致细菌和细菌产物易位，使之在肠腔中通过固有层进入肠系膜淋巴结[1-2]。在疾病进展期，患者的肠道通透性增加尤其明显。肠道上皮紧密连接（tight junctions, TJ）蛋白是构成肠道屏障功能的重要结构基础，在调节肠黏膜通透性和维持上皮细胞功能中发挥着重要作用，且限制着细胞的渗透和细菌产物的易位。而肝硬化患者的TJ蛋白发生了改变，导致其功能削弱，调节TJ蛋白和转运作用的关键调节因子之一是TNF-α，其在晚期肝硬化患者的肠相关淋巴组织中表达增加[3]。

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细菌易位是指本来应该在肠道生长的细菌，通过肠系膜淋巴结和门静脉迁移到全身循环。细菌易位在健康人群中是正常的生理现象，可以通过免疫系统来控制，但在肝硬化患者中显著增加的细菌易位则会导致病理性的结果，与感染的发生、发展密切相关。研究表明，小肠增生、肠道通透性增加、肠蠕动受损、胆汁酸缺乏、交感神经过度兴奋以及局部的固有免疫和适应性免疫改变（例如受损的白细胞聚集，T细胞的活化改变等）是细菌易位的重要发病诱因[4-5]。

神意存在于永恒当中。《剑桥哲学研究指针：中世纪哲学》第二章中给出了两种类型的永恒定义：“‘不间断’的永恒(P-eternity)——一种没有开端或没有终结或两者都没有的永恒；或是(O-eternity)——一种存在于时间之外，不受时间规定的永恒”。经过理性理智之辨，波爱修开始了对永恒的探讨。这里的永恒更类似于上面所说的“O-eternity”。

1.2 免疫功能障碍 肝硬化患者尤其失代偿期的肝硬化患者免疫功能低下，促炎症细胞因子又过度激活，这种状态称为肝硬化相关的免疫功能紊乱综合征，这类免疫功能紊乱使患者易受细菌感染 [6-7]。固有免疫应答和适应性免疫应答均可发生免疫功能障碍。肝硬化能导致患者循环免疫系统细胞，如单核细胞、中性粒细胞、幼稚Th细胞和Tc细胞以及CD27+记忆B细胞数量的减少[8-9]。由于单核吞噬细胞和中性粒细胞的数量减少，导致单核吞噬细胞吞噬和动员能力降低，T细胞和B细胞则处于低增殖状态，NK细胞显示低杀伤细胞活性[9]。肝硬化患者网状内皮细胞数目减少、功能障碍，同时又合并门体分流，从而减少了门脉循环中肝脏清除肠源性细菌及其产物的机会。肝硬化患者的免疫系统严重受损，包括网状内皮细胞吞噬活性的降低，血清白蛋白、补体和蛋白C活性的减少以及血清和腹水中调理素活性的受损 [6-7，10-11]。

通过本文的研究，分析了采用不同护理模式的实际应用情况。研究结果表明：当采用全程健康教育模式对患者进行护理时，临床护理过程中不良事件出现的概率为27.91%；而采用全程健康教育模式与风险护理联合的方式，护理过程中出现不良事件的概率仅为6.98%。这一数据足以表明全程健康教育模式联合风险护理在心血管护理管理中的具有十分良好的应用效果。

2 肝硬化细菌感染的流行病学现状

细菌感染的早期诊断是肝硬化患者管理中的关键步骤。但细菌感染的症状与非感染因素引起的炎症反应综合征和肝衰竭的症状难以鉴别，诊断较为困难。所以住院的肝硬化患者都应被视为存在潜在感染风险，在患者临床情况恶化时就应进行完整的检查，以检测可能的感染[21，23]。

早期肝硬化患者的感染主要来源于内源性感染，如肠道菌群的易位。革兰阴性菌、厌氧菌和肠球菌是造成肝硬化感染最常见的病原菌[15]。但随着侵入性操作在临床上的逐渐应用，外源性感染途径（如中心静脉置管，经颈静脉肝内门体分流术）也已成为普遍现象。在过去的十年里，葡萄球菌的感染率一直在增加，而随着诺氟沙星等抗生素的应用，对肠道和医院内环境的细菌造成的选择性压力，增加了多重耐药菌、泛耐药菌以及真菌的感染机会，这也是导致抗菌药物失效的主要原因之一[16-19]。但大部分研究都是单中心、回顾性的，所得到的结果存在一定的局限性。目前正在进行的一项多中心的前瞻性研究结果表明，主要的病原体为肠杆菌科细菌、葡萄球菌和肠球菌，其中在肠杆菌科中，53%是多重耐药菌，泛耐药菌占5%，另外有8%是念珠菌[20]。多重耐药菌的流行病学特点在不同地理区域，甚至不同医院之间都有明显差异，因此须要定期评价[21-22]。比如产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌在南欧和亚洲较常见[23-24]，而耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌在美国南部的区域分离出来的比较多[25]。

3 肝硬化细菌感染的早期诊断

在肝硬化患者的死亡病因中，细菌感染占了30%～50%。32%～34%的肝硬化住院患者会出现细菌感染，比普通住院患者细菌感染的发生率高4～5倍，尤其在胃肠道出血的肝硬化患者中发生感染的几率更高。肝硬化患者常见的感染类型包括血流感染、自发性细菌性腹膜炎、泌尿系统感染、肺炎和软组织感染[7，14]。

提高肝硬化细菌感染的早期诊断能力需敏感、可靠的指标。普通的炎症指标，如铁蛋白、WBC，对细菌感染缺乏特异性。降钙素原（procalcitonin, PCT）和CRP是2种急性期血清蛋白，通常用作普通人群感染的早期标志物。PCT是诊断细菌感染的特异性潜力指标，在一些细菌感染释放的内毒素和IL-1b，TNF和IL-6等炎症介质的刺激下，几乎所有的组织都能产生PCT，它与细菌感染的严重程度密切相关，有助于区别细菌、病毒感染和非感染病因[26]。在对肝硬化患者诊断试验的meta分析中，PCT的受试者AUC是0.92，在诊断细菌感染时敏感度为79%，特异度为89%[27]。研究发现，失代偿性肝硬化患者持续高水平的CRP与短期病死率增加相关，CRP的预测价值独立于相关的预测因素，如MELD评分，优于常规标准诊断的炎症反应综合征[28]，高水平的CRP可能与隐藏的细菌感染和/或持续的细菌易位引起的全身炎症反应相关。在一项前瞻性研究中，将CRP＞29.5 mg/L作为失代偿期肝硬化患者诊断细菌感染的指标，具有82%的敏感度和81%的特异度[29]。其他急性期蛋白（如脂多糖结合蛋白、血清淀粉样蛋白A）在肝硬化感染早期诊断中的作用仍不明确。

5.1 目前的预防策略 预防性抗生素治疗能有效降低患者肠道中革兰阴性杆菌的浓度，同时保留保护性厌氧菌群。目前常用的是诺氟沙星，其可促进有益的厌氧菌生长，抑制革兰阴性杆菌过度繁殖[38]。除了预防感染以外，肠道净化也能防止患者静脉曲张出血的早期复发、肝肾综合征及死亡的发生[39]。但抗生素预防最大的缺点是易导致多重耐药菌的出现[40-41]。在肝硬化患者中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科是最常见到的多重耐药菌[42]。另外较以前增加的还有难辨梭状芽孢杆菌感染，可导致肝硬化患者更高的病死率和更长的住院时间[43]，其感染率增加的一个主要风险因素就是抗生素的使用。因此，美国肝病协会以及欧洲肝病协会发布的指南指出，常规的抗生素预防仅适用于具有发生细菌感染最高风险的患者[34-35]，例如：上消化道出血的患者，合并肝衰竭的晚期肝硬化和低蛋白腹水的患者以及具有自发性细菌性腹膜炎病史的患者。

4 肝硬化细菌感染的治疗

早期诊断并及时启动合适的抗生素治疗对于肝硬化细菌感染患者的预后非常重要[33]，延迟和不适当的治疗会导致其病死率增加[34]。对于经验性抗生素治疗的选择，抗菌覆盖应该考虑如下几个方面：①本地区或医院感染病原菌的流行病学特征。②感染发生的地点（社区、医疗护理机构还是医院获得性感染）。③个人有无发生多耐药细菌感染的危险因素（如长时间抗生素的暴露、定植状态）。④感染部位及严重程度。⑤感染来源及性质。一般来说，第三代头孢菌素仍然是许多社区获得性感染抗生素治疗的首选药物[35-36]，但医院相关感染的经验性治疗应该根据当地耐药细菌的流行情况来选择。国内对革兰阴性杆菌耐药率较低的抗生素为哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南、美罗培南、比阿培南、阿米卡星、盐酸米诺环素和磺胺类药物[37]。对经验性抗生素的治疗反应失败可能是由于选择了不适当的初始抗生素及多重耐药细菌感染[34]。如果检测到明确的病原体，应根据其特点及患者自身状况制定合理的抗生素治疗方案，目前对于肝硬化细菌感染抗生素治疗的疗程，除了腹膜炎至少5 d外，其它还没有定论。临床应根据患者个体的疗效及自身的综合状况进行评估。

5 肝硬化细菌感染的预防

关于病原体的鉴定，与传统的培养技术相比，实时细菌的分子生物学检测显示出潜在的效用[30-31]。研究发现，在诊断肝硬化患者的腹膜炎时，与传统的培养技术相比，PCR检测腹水中细菌DNA的敏感度为100%，特异度为91.5%[32]。然而，这些基于分子及基因水平的测定方法成本昂贵且需要特殊的设备和专业技术。随着芯片和基因测序新技术的快速发展，将为临床感染病原体的诊治带来新时代的创新性革命。

5.2 未来可能的预防替代策略

肝硬化相关的免疫功能紊乱综合征具有多种发病因素，包括微生物和损伤对免疫系统细胞的连续刺激，营养因子在肝脏的合成减少，脾功能亢进和免疫系统细胞的脾集合，酒精或病毒性肝硬化等。此外，肠道细菌与免疫系统刺激的持续相互作用可能导致免疫反应耗竭和“免疫麻痹”，从而进一步增加患者细菌感染的风险[12-13]。

粪便菌群移植是一种新兴的治疗胃肠道菌群失调的方法，可重建肠道稳态与预防复发性感染。但到目前为止，还没有在肝硬化患者中使用其预防细菌感染的研究。

益生菌是可以替代或增加消化道中有益细菌的活菌，有助于改善肠道的整体功能[46]。益生元是不可消化的食物成分，可促进有益细菌的生长，如可发酵纤维。合生元是益生菌和益生元的组合。然而，一项随机对照试验研究显示，诺氟沙星添加四种益生菌并没有降低腹膜炎或死亡的发生率[47]，所以须要进一步的研究来确定益生菌和益生元的最佳组合，以及应用剂量和持续时间。

投影面可以划分为一个中心圆和N-1个等间距的同心圆环，每个圆环处的相位初步设定为βi，且相位由内到外线性分布，则口径面内任意一点的相位可以表示为：

5.2.1 肝硬化患者肠道细菌的预防策略 利福昔明是具有广谱活性的抗生素，它能非选择性地消除肠道微生物，对细菌的易位能力也有着直接的影响[44]。有证据表明利福昔明还能减少肝性脑病的发生[45]。但目前关于利福昔明的非随机研究结果并不一致，须要进一步的随机对照研究证实利福昔明在肝硬化预防感染中的真正作用。

5.2.2 肝硬化患者胃肠动力异常的预防策略 在一项肝硬化腹水患者前瞻性随机对照试验中，诺氟沙星与西沙必利联合应用较单用可明显降低患者腹膜炎的发病率[46]，然而，西沙必利的使用与患者Q-T间期延长有关，限制了其应用。

最近的一项前瞻性研究发现，β-受体阻滞剂对肝硬化患者预防感染具有显著的保护作用，服用β-受体阻滞剂的患者有着更低的感染率和病死率[48]。但是β-受体阻滞剂对肝硬化和难治性腹水患者的血压和心率具有潜在的影响。

5.2.3 肝硬化患者受损的肠道屏障的预防策略 胆汁酸有抑菌作用，能防止细菌在鼠的小肠内过度生长，维持屏障功能，但在人类中尚没有相关的研究。

非类固醇法尼酯X受体（farnesoid X receptor,FXR）激动剂是调节胆汁酸、脂质、碳水化合物代谢的核受体，奥贝胆酸是一种强效的半合成的胆汁酸与FXR激动剂，与熊去氧胆酸治疗胆管结扎大鼠相比，它能减轻大鼠肠道炎症反应和细菌易位[49]。其对感染预防的作用值得进一步研究。

5.2.4 以肝硬化免疫功能障碍为目标的预防策略 粒细胞集落刺激因子是可促进肝脏再生的功能性免疫细胞。随机对照试验中，它可降低慢加急性肝衰竭患者感染和/或败血症的风险，降低感染性休克的发生率[50]。重要的是，2个试验均显示粒细胞集落刺激因子可使晚期肝病患者生存获益[50-51]，因此，如果能进一步在更大范围的研究中证实该结果，这将会成为很有希望的治疗策略。

程红兵：我们学校的教师队伍非常年轻，80%的教师是应届本科生或硕士生，所以对校长来说，要进一步提升教师的能力，需要花很大的力气。我想第一阶段是地毯式听课，不能仅仅满足于把课上好，还要进行相应的改革。时间非常紧迫，对我而言，作为一名校长，站在这个位置上，可能是最后一次机会了，所以我想把我30多年的想法付诸行动，思考如何将这支队伍带出来，它可能会直接影响未来教育改革到底能成就多少。

他汀类药物通过抗炎和免疫调节作用，能保护肝硬化患者不受细菌感染，但研究结果显示对病死率没有影响[52]，总结来说，他汀类药物的作用，还须要进一步研究来证明。

李叔和不再犟嘴。阳光鱼鳞般照在他光着的脊背上，像一群小金鱼在跳。他两眼望着金石滩那边游泳的人群，拿着凿子和铁锤的手有些不听使唤。用桐籽油、滑石粉、麻刀捻和成的腻子，在木板的缝隙里无比坚硬，捻船这活儿是把旧腻子一点点凿下来，然后再喂上新腻子，晾干后刷油。李叔和一点一点凿，腻子落下的颗粒在船板上滚动，像细小的田螺，又像一群游动的蝌蚪。在李叔和眼里，每个细小的田螺都粘附着一个女人的影子。他觉得像老梅，又觉得像付玉。汗珠子豆粒般滑落，带着海风的腥甜气息，像几片黄褐色的晚霞那样，消失在海滩的沙粒中。

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