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短肠综合征的治疗历史和现状

更新时间:2016-07-05

自Wilmore和Dudrick1968年[1]首次报道在一位肠道闭锁的新生儿将中心静脉置管用于静脉营养支持获得正常的生长发育,人类使用成熟的肠外营养支持技术已经近50年,这50年同样是短肠综合征这一肠衰竭核心疾病治疗发展的50年,这一过程中,随着肠外营养的普及,短肠综合征的治疗模式发生了根本的变化,从不治之症发展到今天的多种治疗手段并用,其治疗模式演变伴随着整个营养支持这一学科的发展,本文就短肠综合征的治疗历史和当前进展做一回顾。

在成熟的肠外营养技术出现之前,短肠综合征在大部分情况下属不治之症,人们只能通过膳食调整、早期的一些肠管倒置手术使病人获得有限的存活,肠外营养这一“人工胃肠”手段的诞生从根本上改变了短肠综合征病人的预后。在1970和1980年代,肠外营养被长期作为短肠综合征的主要治疗手段[2],小肠移植在经历早期的失败后也处于临床前阶段。以支持治疗为轴线可以分为两个阶段,即早期的单纯肠外营养阶段和1990年代后的小肠移植阶段,这一思路的共同特点是对缺失的粘膜细胞进行替代治疗。短肠综合征治疗的另外一个轴线是通过各种手段充分发挥残留小肠的功能潜力,标志性的进展有两个,一是1980年Bianchi[3]提出小肠纵向延长缩窄术(LILT),二是1992年Byrne[4]的研究为标志,人们开始系统认识到,以多种手段促进残留肠道代偿是短肠综合征的另一个治疗方向,此后,在移植中心的基础上,各肠衰竭治疗中心纷纷组建肠康复治疗团队,在根本上,形成了短肠综合征的两个治疗方向:肠外营养—小肠移植方案和康复治疗方案,这样的区分更多地是为了叙述的方便,实际上,肠外营养同时也是短肠康复治疗的一个组成部分,小肠移植是康复治疗的最终措施,成功的肠衰竭治疗中心必须同时发展这两个治疗领域。

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1 肠道替代治疗:肠外营养和小肠移植

1.1 脂肪乳剂 基于大豆油的脂肪乳剂英脱利匹特的上市揭开了肠外营养治疗的新篇章,但是长期使用后人们逐渐注意到肠外营养相关性肝病(PNALD)或者肠衰竭相关性肝病(IFALD)[5],在早期,其死亡率接近100%,肝小肠联合移植几乎是其唯一治疗方案[6],PNALD是小儿肝小肠联合移植最主要的适应症[7]。其病因与多种因素相关,包括感染、小肠切除、肠外营养成分等[8]。1990年代人们开始认识到植物甾醇与胆汁淤积的病理过程相关[9],之后的研究提示基于n-3不饱和脂肪酸的鱼油等脂肪乳剂可以明显改善小儿的肝损伤[10]。鱼油脂肪乳剂的使用结合脂肪乳剂最低剂量使用策略[11]共同改善了21世纪初短肠综合征病人PNALD的治疗预后。

1.2 酒精封管 一项新的逐渐标准化的措施是酒精封管,其最早用于小儿血液系统肿瘤病人[12]。用70%的酒精封闭静脉导管2 ~ 12 h,酒精的抗微生物和抗真菌作用可以降低导管相关性血流感染,同时不产生耐药性。不同的中心使用的程序不尽相同,酒精浓度、封闭时间、冲管频率都不同。很多研究都证实了这一措施可以降低导管感染率[13].在美国的很多中心,这一技术已经作为护理常规。

2.2 促进肠道自持性的外科治疗 1969年Thomas首先提出单纯肠管缩窄术[29],早先用于小肠闭锁的治疗[29-30],后来于1982年被用于短肠综合征[31]。同期人们还进行一些肠管倒置等术式的尝试以减慢肠内容物通过[32-35]。1980年Bianchi提出了纵向切割成形术[3],这是具有更好地适用性的手术方案,对短肠综合征的治疗具有标志性意义,因为相对于单纯肠管缩窄术,其在缩窄肠管的同时没有损失吸收面积,2003年Kim[26]在动物实验中首次提出了STEP方案,由于其操作简单、可重复进行而被广泛应用,成为目前最广泛接受的肠道成形手术方案。以上三种手术方案是目前短肠综合征治疗领域应用最广泛的技术,其适应征各有特点,应该根据病人残留肠道的解剖和功能现状个体化选择[36]。一些学者提出了组合的方案,最典型的是以外科的手段人为制造梗阻,然后进行肠道延长手术[37]。要注意的是,肠道成形外科治疗的目的本质上是为了治疗肠道扩张瘀滞和细菌过度生长的并发症,短肠综合征的肠道成形手术在设计上首先要缩窄肠管(单纯肠管缩窄术)以实现肠道内容物正常通过,在实现这一目标的基础上,应该尽可能保留吸收面积,如果两者都能实现则客观上就延长了肠管长度(LILT和STEP)。从其手术的起源设计上看,手术的目的是恢复扩张肠管至正常管径以改善肠动力,延长肠管长度是缩窄肠管的副产品,不是手术的目的,单纯以增加肠管直径为目的的努力还需要更多的证据证实其有效性。

2 肠康复治疗

人们最早在1912年即认识到肠切除后的适应过程[20],但在很长时期促进肠道康复并没有成为短肠综合征的中心环节。Lennard-Jones于1994年[21]总结当时的治疗方案并指出:通过膳食、药物、生长因子促进吸收能力的提高是未来的研究方向。1992-1997年Byrne和Wilmore首次提出“肠康复治疗”的概念[4, 22-24],这在早期包括生长激素、谷氨酰胺和改良膳食(高碳水化合物、低脂肪),其后的演变中将肠内营养包括在内。之后10年这一模式的肠康复治疗得到广泛关注。但是,经过10年的发展,这一经典肠康复治疗远未使短肠综合征的非移植治疗达到满意的地步[25]。今天回头看肠康复治疗这一概念的意义,并不在于其提出的特殊的生长激素、谷氨酰胺等药物,而在于“肠康复”这一方向有着不断成长的生命力,在这之后,人们继续探索新的促进肠道代偿的治疗选项,不断探索新的肠粘膜生长因子,同时发掘肠道既有的(LILT)和新的(肠道系列横向切割成形术,STEP[26])肠道成形术式,“肠康复治疗”的内涵得到不断扩充。人们认识到短肠综合征的治疗不是靠某一种药物、某一种方法,而是靠多学科联合的全面治疗,多学科的治疗模式从2000年开始逐渐被广泛接受,这一治疗模式是进入新世纪以来短肠综合征治疗的最重要进展。现在讲的“肠康复治疗”是一个广义的概念,应该包括多学科治疗团队提供的小肠移植以外的这一系列促进残留肠道功能恢复的措施。

2.3 生长因子 Byrne等的早期研究推动了FDA于2003 年12月批准了短期(4周)使用生长激素用于成人短肠综合征用于摆脱PN的治疗方案,但是在其后的10多年中,这一方案并没有广泛应用,主要原因是其需要在住院期间严密的监测和营养支持的条件下使用,这部分病人的经济能力和依从性都高于普通病人,从而可能高估了生长激素本身的作用,另外,其副作用如液体潴留、胃肠道症状等也限制了其使用[36]。一些研究提示其可以辅助摆脱肠外营养,但是其是否可以改善肠道吸收功能至今无一致结论,郭明晓等[38]的荟萃分析甚至显示既有的随机对照研究不支持生长激素对摆脱肠外营养的益处。但这些结果并没有妨碍人们继续寻找其他促生长因子。2012年FDA批准胰高血糖素样肽-2(GLP-2)用于短肠造成的成人肠衰竭。作为对营养物质刺激的应答,GLP-2由远端回肠及近端结肠中的肠内分泌L细胞所释放。人体中GLP-2对胃肠道的生理作用包括增加肠管和门静脉血流量,减少胃肠道分泌,促进上皮细胞增殖和肠绒毛生长,以及减缓胃排空等[39],GLP-2对肠黏膜有营养作用,可增加绒毛高度和隐窝深度[40],多个肠道适应研究以及随机对照临床试验的证据,均支持GLP-2在需要肠外营养支持的成年SBS病人的治疗中的有益效果,临床疗效的基础是明确的增加肠道吸收[41-42],这是生长激素不具备的优势。替度鲁肽(GLP-2)临床应用的最主要障碍是其治疗费用高昂,在美国高达每年30万美元,其具体费效比还需要进一步地确定。

2.4 多学科治疗模式 匹兹堡儿童医院最早提出“多学科治疗模式”,其团队于1996年组建,最早的文章发表于2000年[43]。在这一治疗模式下,胃肠病医生、小儿外科医生、移植外科医生、临床营养师及护士协同工作,共同维护短肠综合征患儿的治疗。这一治疗模式是短肠综合征治疗50年来最重要的进展,使其治疗发生了根本的变化,其使肠切除病人得以早期转诊,降低了肠外营养相关性并发症,同时使本来需要进行小肠移植的病人亦获得实现肠道自持的希望[44],最直观的表现就是自2007年以来小肠移植的数量发生趋势性的降低[45]并引发小肠移植适应症的再次探讨[46]。多学科治疗项目在2000年左右开始在美国、加拿大、英国、意大利等国家全面铺开,目前在全球范围已有20多个专业多学科治疗团队提供服务。

1.3 小肠移植 1950年代,Lillehei[14]和Starzl[15]开始了早期的小肠移植实验研究,他们分别独立地建立了犬的自体和异体小肠移植模型,1960年代美国、法国和巴西的一些中心进行了零星的临床小肠移植尝试,都受制于当时的免疫抑制治疗方案(糖皮质激素、硫唑嘌呤和抗淋巴细胞球蛋白)而告失败,之后1968年的肠外营养支持的诞生使这一努力暂告一段落。至1984年环孢素上市和1990年代他克莫司上市,小肠移植重新成为临床可能并进入现代临床实用阶段,2000年10月,美国医疗保险与医疗补助服务中心将小肠移植列为肠衰竭及其并发症的确定性治疗方案。其适应症总体而言是无法经TPN维持的病人即所谓TPN衰竭,很多中心现在还把康复治疗失败作为先决条件[16],其绝对适应症包括肠衰竭相关性肝病、中心静脉置管通路丧失、复发性导管相关性血流感染、伴或不伴肾损伤的水电解质平衡管理困难,相对适应症包括严重疲劳和生活质量受损以及生长停滞[17]。经过30年的发展,小肠移植的手术技术、免疫抑制方案不断进步,但是长期器官功能仍然不能满意,远期存活仍然无法与其它大器官移植相比。目前的最重要进展仍然停留在2000年前后提出的免疫诱导方案[18],感染、排斥、肠功能恢复的问题仍然是制约其在质量上获得重大提升的因素[19]

在PFIQ-7及PFDI-20评分方面,两组患者手术后12个月时PFIQ-7及PFQI-20均较手术前显著下降,差异有统计学意义(均P<0.05)。术后12个月时,骶骨固定组的PISQ-12评分显著高于手术前,差异有统计学意义(P<0.05);改良全盆底重建组的PISQ-12评分与手术前相似,差异无统计学意义(P>0.05)。骶骨固定组中有性生活75例患者中,除外失访2例,22例手术后1年未进行性生活,13/53例(24.5%)患者存在性交疼痛或困难;全盆底重建组中有性生活26例患者中,7例手术后1年未进行性生活,10/19例(52.6%)患者存在性交疼痛或困难。

2.1 短肠综合征的病理生理改变 人们很早就认识到肠切除后的病理生理过程及对应的治疗措施[21, 27-28]。小肠大部切除后的生理改变极为复杂,其机制涉及复杂的体液调控,在很大程度上至今尚未阐明,具体的机制研究不在本综述的范围,现简要叙述短肠综合征的病理生理变化和对应的治疗方案。小肠大部切除受其生理改变远远超过肠道可用吸收面积减小这一物理改变,还包括了肠道蠕动加快、胃酸分泌增多、切除肠段特异性的营养素缺乏和代谢紊乱,对其治疗和肠适应过程本身又可能造成小肠细菌过度生长和小肠瘀滞、扩张,胃肠动力和胃酸分泌增多需要抗动力药和抗分泌药进行对症处理以控制腹泻并增加肠粘膜与食物接触的时间从而增加吸收,切除肠段特异性的营养素缺乏(如维生素B12)和代谢紊乱(如草酸盐结石)需要对应地进行营养素补充和膳食调整以预防尿路结石等后期并发症,对小肠瘀滞、扩张和小肠细菌过度生长,需要进行抗生素治疗,对选择的病人,可以考虑改善肠道自持性的整形手术如LILT和STEP。

MFAC的理论基础是利用一个新引入的伪偏导数[6]PPD(pseudo partial derivative),在受控系统轨线附近用紧格式、偏格式、全格式一系列的动态线性时变模型来替代一般非线性系统,然后基于该等价虚拟模型再利用受控系统的I/O数据在线估计系统的伪偏导数,从而实现非线性系统的MFAC。本文对非线性系统采用紧格式线性化方法[7]。

3 中国的短肠综合征治疗

国外的短肠综合征演变有一个显著的特点:一般在移植中心的基础上组建短肠综合征多学科治疗项目,在国内,外部条件的不同引导了不同的发展模式,在南京军区南京总医院普通外科,在黎介寿院士的带领下,很早即开始了静脉营养支持的临床实践,于1994年开展了首例小肠移植[47],这一主线在早期即围绕肠衰竭的综合治疗这一中心,具有先天的综合治疗意义,小肠移植更多地作为肠衰竭治疗的体系的一部分提出而不是如国外单独由移植外科医师主导,1995年后以南京军区南京总医院为代表的国内学者广泛开展了短肠综合征的康复治疗[48-49],一个“多学科治疗模式”在1990年代末期实际上已成雏形,这其中包括胃肠外科医师、小肠移植外科医师、临床营养治疗医师、肠外营养护理团队、家庭营养护士、代谢监测团队,这一治疗模式的设立事实上与国外的发展几乎同步。

坚持发展“枫桥经验” 努力提高新时代人民调解工作水平——在全国人民调解工作会议上的讲话傅政华(2018年第6期)

经过近30年的发展,国内短肠综合征的治疗几乎同步于国外取得了很大的进步,但我们也必需注意到,国内短肠综合征治疗这一领域的发展受到三个方面的严重制约:1、国内的病例构成以成人为主,成人的肠道代偿能力弱、肝脏损伤并发症谱系特征不同于小儿,干预治疗的手段选项及成效不及儿科病人,相信伴随着经济社会发展水平的提高,这一现实会得到改善。2、短肠综合征的治疗需要肠衰竭中心的多学科团队,这样的中心需要复杂的营养支持及外科治疗平台,在我国数量极其稀少,这一障碍限制了高等级的治疗中心在全国的复制。3、医疗政策支持的问题,需要肠外营养支持的肠衰竭病人的真实患病率在我国尚不明确。慢性肾功能衰竭在大多数地区早已列入门诊慢性疾病进而享受更好的保障待遇,肠衰竭作为另一重要大器官功能的不可逆损伤同样可以用支持性治疗(肠外营养)长期维持存活并返回社会,即使在发达地区,肠衰竭的肠外营养支持治疗也未列入慢性病医保报销模式,以卡文每1 440 ml 308元计,每周3次的肠外营养可以救治绝大部分有部分肠管剩余的短肠综合征病人,每年的肠外营养费用仅需4.8万元,远远不及一般地区每年10万元左右的慢性病最高报销限额,甚至低于年血液透析费用(6万)。根据丹麦这一有完善的肠衰竭卫生保健数据库的国家的数据,需要长期家庭肠外营养的SBS病人患病率为45%,以此患病率测算,在我国约有5.9万例此类病人,客观现实是这部分病人因为经济负担沉重极少可以获得长期肠外营养支持和长期存活。与此对比,全国血液净化病例信息登记系统的数据显示,2016年全国血液透析病人为45万例(http://www.360doc.com/conte nt/17/0816/22/36788553_679751552.shtml),对肠衰竭的卫生政策支持可以在不显著增加费用的基础上根本改善大批病人的预后。对肠衰竭病人的医疗保健支持不管在信息化建设还是经费投入上都与其患病率严重不符。

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王剑,黎介寿
《肠外与肠内营养》2018年第2期文献

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