Rosai-Dorfman病(RDD)又称窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病(SHML)，是一种病因不明的少见病。通常累及双侧颈部淋巴结，结外部位好发于皮肤、软组织、消化道、骨及腮腺[1]。发生于中枢神经系统的RDD占7%，发生于脑膜的Rosai-Dorfman病少见，同时伴有IgG4阳性浆细胞增多的RDD更为罕见，目前仅有5例报道[2-5]。本文将探讨脑膜Rosai-Dorfman病临床病理特点。

1.4.3 合并用药的规定 ①试验期间，不得使用其他治疗小儿功能性便秘（食积化热证）的中西医药物；②临床试验期间不得使用中、西药泻剂。但服药间隔4 d及以上不排便、粪便嵌塞者，可以给予解除嵌塞药物或措施。③合并有其他疾病必须服用的药物和治疗方法，必须在合并用药表中详细记录。

1 资料与方法

患者，男，39岁，7天前清晨无明显诱因突发意识丧失，表现为呼之不应，双眼球向上斜视，无四肢抽搐，无小便失禁，无牙关紧闭，症状持续15 min后好转，神志转清，伴头晕，无恶心呕吐，无头痛，无语言不清，无肢体活动不灵，于2016年5月31日急送至大连医科大学附属第二医院急诊，颅脑CT示：右额叶低密度灶，左岛叶腔隙性梗塞灶。未立即住院，回家后于3 h前再次突发意识丧失，表现同前，症状持续5 min后好转，神志转清后患者出现剧烈头痛、头晕，并剧烈呕吐，呕吐后头痛减轻，2016年5月31日急诊以“症状性癫痫”收入大连医科大学附属第二医院神经外科，体格检查：神志清楚，语言流利，双侧瞳孔等大正圆，直径约3.0mm，均对光反射灵敏。双眼球各方向活动自如，四肢肌力5级，肌张力适中，双侧Banbinski征(-)、双侧Hoffmann征(-)、Chaddock征(-)、Oppenheim征(-)、Gordon征(-)，颈软、克氏征、布氏征阴性。双侧指鼻试验准确，快速轮替动作协调，跟膝胫试验稳准。肝生化、电解质、肾功、血糖，血凝常规、血气、常规心电图、血浆D-二聚体、心肌标志物及B型钠尿肽测定未见异常颅脑MRI增强扫描：右侧额部见异常信号影，呈宽基底与邻近脑膜相连，邻近脑实质呈受压推挤状态，周围可见少量脑水肿影，病变范围14 mm×23 mm×16 mm，可见硬膜尾征，T1WI呈低信号，其内混杂高信号，T2WI呈中高信号，其内混杂少许低信号，增强扫面呈均匀强化。余双侧脑实质未见异常信号，脑灰白质分界清楚，各脑室、脑沟大小、形态未见异常。中线结构无移位(图1)。术前影像学及神经外科均诊断为脑膜瘤。胸部CT平扫未见明确病征。术前未经治疗，2016年6月行“右侧额部脑膜瘤切除术”，术中见肿物位于硬脑膜，基地较宽，边界尚清，局部硬脑膜被肿瘤穿透，与颅骨内板粘连紧密，未侵犯脑组织，肿瘤色灰白，质韧，血运丰富。送检组织经10%中性福尔马林固定、取材、脱水、石蜡包埋、切片、HE染色、免疫组织化学染色(Envision两步法)后光镜下观察，鼠抗人单克隆抗体S-100、CD68、CD1、EMA、Vimentin、GFAP、CD21、 IgG4、 IgG及兔抗鼠二抗均购自福建迈新公司。

图1 MRI示脑膜尾征 Fig 1 MRI showed the dural tail sign

2 结 果

综合患者临床及病理信息，诊断为脑膜Rosai-Dorfman病，可能伴有IgG4相关性疾病。术后患者未经特殊治疗，随访至2017年11月18日，状态良好。

2.1 大体检查

脑膜组织5.0 cm×3.5 cm×0.1 cm，灰白色，中央增厚，以硬脑膜为基底，一侧见3.2 cm×3.0 cm×1.6 cm大小隆起型肿物，无包膜，切面灰黄、灰白色，质中，与脑膜组织分界不清。

2.2 镜 检

组织细胞S-100核浆阳性(图4)，CD68胞浆及胞核阳性(图5)，CD1α、EMA、Vimentin、GFAP及CD21均阴性，IgG阳性(图6)，IgG4阳性浆细胞为30个/HPF(图7)， IgG4阳性/IgG阳性浆细胞为60%。

美国心理学家马斯洛认为，在基本心理需求满足后，人人都有追求自我实现的心理需求，都希望自我的潜能可以得到最大限度地发挥，甚至说自我实现是人生发展的最高境界。要帮助群众挖掘潜能，就必须创造良好的环境，培养广大群众的归属感，让每一名员工感受到家一般的温暖。对于基层员工，特别是新生代员工，他们受教育程度高，思想活跃，对物质和精神的要求都很高，在生活方式和文化诉求方面，都有着全新的追求，各单位就要积极为员工办实事、办好事，创造温馨、舒适的工作和生活环境。

2.3 免疫组化

低倍镜下，脑膜局限性增厚，伴有较多淋巴细胞、浆细胞灶性浸润，脑膜一侧见纤维组织增生背景中较多淋巴细胞、多量浆细胞及组织细胞浸润，低倍镜下“明暗相间”(图2)：致密的淋巴细胞及浆细胞浸润伴有淋巴滤泡形成“暗”区，在淋巴细胞、浆细胞形成的“暗区”中夹杂 “亮”区，“亮”区由散在或巢状分布组织细胞构成，组织细胞核卵圆形、核仁明显，胞浆丰富、嗜酸性或呈泡沫样，组织细胞胞浆内见吞噬的完整的淋巴细胞及浆细胞 (即淋巴细胞伸入现象)(图3)。未见席纹状纤维化、闭塞性静脉炎及嗜酸性粒细胞浸润。肿瘤组织边缘呈推挤性生长，压迫周边脑组织。周边脑组织血管周围见淋巴细胞及组织细胞套袖。

IgG4相关性疾病(IgG4-RD)这一术语统一了许多既往限定于某一特定器官的纤维化炎性病变，包括发生在甲状腺、涎腺、脑膜、胰腺、胆道、肾脏、肺脏、淋巴结、主动脉、心包、皮肤等部位的病变，例如Riedel’s甲状腺炎、Mikulicz’s病、增生性硬脑膜炎、自身免疫性胰腺炎等。其大体上通常形成肿块，易误认为恶性病变。病理组织学主要特点为： 致密的淋巴浆细胞浸润伴有IgG4阳性浆细胞增多；纤维化，至少局灶为席纹状纤维化； 闭塞性静脉炎及轻度到中等程度的嗜酸性粒细胞浸润。部分病人出现次要改变：生发中心，淋巴滤泡，非闭塞性静脉炎，闭塞性动脉炎(通常见于肺)[11]。 目前认为辅助性T细胞及调节性T细胞造成的炎性细胞因子环境可能是造成IgG4相关性疾病进行性纤维化及器官损伤的原因，除应用激素及免疫抑制剂外，Khosroshahi A等[12]利用利妥昔单抗消减B细胞数量，以降低血清IgG4的含量，能够使临床及组织学达到快速好转。

图2 低倍镜下呈明暗相间的特征(×40) Fig 2 light and dark appearance in low magnification(×40)

图3 淋巴细胞伸入现象(×400) Fig 3 lymphocytes emperipolesis (×400)

图4 组织细胞免疫组化染色S-100阳性(×400) Fig 4 IHC staining of S-100 is positive in histocytes (×400)

图5 组织细胞免疫组化染色CD68阳性(×400) Fig 5 IHC staining of CD68 is positive in histocytes (×400)

图6 浆细胞免疫组化染色IgG阳性(×200) Fig 6 IHC staining of IgG is positive in plasma cells(×200)

图7 浆细胞免疫组化染色IgG4阳性(×200) Fig 7 IHC staining of IgG4 is positive in plasma cells(×200)

3 讨 论

Rosai-Dorfman病(RDD)又称窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病(SHML)，是一种病因不明的少见病，可能与免疫缺陷、病毒或微生物感染有关[6-9]。通常表现为双侧颈部淋巴结无痛性肿大、发热、白细胞增多、血沉加快及多克隆性丙种球蛋白血症，好发于儿童及年轻人，女性多见[1]。

上文列出的资金使用率的计算方法，考虑了考核期间内发生的所有贷款业务的金额及时间，较只考虑贷款余额来计算资金使用率的方法而言，更为真实和全面，数值也更为精确。同时，该方法也考虑了小额贷款公司出现增资和外部融资的情况，笔者认为是较为科学的计算方法。

结内RDD镜下表现为淋巴窦扩张，淋巴结结构部分破坏，淋巴窦内充满淋巴细胞、浆细胞及大量组织细胞，组织细胞吞噬完整的淋巴细胞(即伸入现象)，也可吞噬浆细胞及红细胞。免疫组化显示组织细胞S-100胞核及胞浆阳性，CD68胞浆及胞核阳性。约40%结内病变可累及结外，约1/4的病例仅表现为结外病变，当结外是唯一受累部位时，组织病理学表现与结内RDD相似，但纤维化更突出，纤维化内可见显著的血管成分及围绕或沿着血管分布的浆细胞，淋巴细胞伸入现象不明显[6]。结外受累的RDD可能需要包括手术、放疗或手术加放疗的综合疗法[10]。

对于极度衰竭的患猪，应及时进行输液治疗，使用葡萄糖盐水，加入抗生素，配以地塞米松2 ml、10%维生素C1～2 ml，为防治酸中毒，还应加入2%～3%碳酸氢钠。同时，还要注意区别红痢（魏氏梭菌病）与血痢（螺旋体病），一旦诊断有血痢，应进行药物净化，可用血痢净按每千克体重加入1 g拌料，连喂30 d，不吃料的乳猪灌服0.5%痢菌净溶液，每千克体重0.25 ml，每天1次。每日用消毒灵对猪舍和环境消毒1次。

连同本例国内外文献报道的伴IgG4阳性浆细胞增多的脑膜RDD病例只有6例，患者年龄为35～65岁，女性多见，2例病史不详，3例病程中出现头痛，本例头痛伴有癫痫发作，1例头晕及视物模糊，有文献报道原发中枢神经系统的RDD，由于病变的占位及水肿效应可造成头痛、癫痫及局灶性神经功能缺失症状及体征[13-14]。6例均未做血清学IgG4检测，与本病难以术前正确诊断有关，Tauziede-Espariat A等[2]报道的病例IgG4/IgG>40%，诊断为RDD伴IgG4-RD。Menon MP等[3]报道2例，IgG4均超出脑膜IgG4-RD截断值(10个/HPF)，但IgG4阳性/IgG阳性浆细胞1例>40%,1例<40%, 作者推测伴IgG4增多的RDD是具有RDD组织学特点的IgG4-RD的亚型。时畅等[4]报道的病例诊断为伴IgG4阳性浆细胞增多的脑膜RDD。本例具有IgG4-RD的1个组织学特征(致密淋巴细胞及浆细胞浸润)，IgG4阳性/IgG阳性浆细胞为60%(达到2012年IgG4-RD诊断共识要求的40%的标准[11])，IgG4阳性浆细胞为30个/HPF(达到脑膜IgG4-RD的IgG4>10个/HPF的截断值[11])。Deshpande V[15]认为对于具有1个组织学特点(通常是致密的淋巴浆细胞浸润，IgG4增多，IgG4阳性/IgG阳性浆细胞升高，尤其是>40%时，需要结合组织病理表现、临床及血清学特点诊断是否为IgG4-RD，因此例并未做血清学IgG4检测，临床资料未提示IgG4相关性疾病，我们认为诊断脑膜RDD，可能伴IgG4-RD较为恰当。脑膜Rosai-Dorfman病例汇总见表1。

表1 脑膜Rosai-Dorfman病例汇总

Tab 1 Summary of cases of meningeal Rosai-Dorfman's disease

病例来源性别年龄(岁)病变内IgG4病变内IgG4/IgG(%)症状MRI表现1Tauziede-EspariatA等[2]女35高50头痛软脑膜弥漫强化2时畅等[4]男4850/HPF40头痛硬脑膜均匀强化3MenonMP[3]女5586/HPF474MenonMP[3]女6547/HPF245王秋鹏[5]男6219/HPF10．5视物模糊6本研究男3920/HPF60癫痫头痛呕吐脑膜尾征

目前已经发现皮肤、肺、腮腺、乳房、淋巴结、鼻腔鼻窦、盲肠、眼眶、阑尾、胸腔等部位的RDD可以伴有IgG4阳性浆细胞增多[16-28]，2012年IgG4-RD的病理共识中也提到IgG4可出现在RDD中[11]。一些学者试着去解释这种现象背后的本质，王秋鹏等[5]研究9例RDD的IgG4、IgG表达情况及组织学特点后，认为Rosai-Dorfman病中一部分病例符合IgG4-RD IgG4阳性浆细胞的诊断标准，并具有IgG4-RD的病理学组织特征，可能为IgG4-RD谱系中的一员。Menon MP等[3]研究发现70例 RDD中大约40%RDD的IgG4不同程度升高，17.4%的病例IgG4/IgG>40%，因为仅少部分RDD对激素治疗有效，作者推测很可能是IgG4阳性的这一部分RDD对激素应答，进而推测IgG4阳性的RDD可能为具有RDD组织学特点的IgG4-RD的亚型。Zhang X等[29]研究结内及结外共15例RDD的 IgG4、IgG、FOXP3阳性的辅助性T细胞表达情况及组织学特点,认为一部分RDD具有IgG4-RD的特点，表明这两种疾病有重叠。Liu L等[30]研究结内及结外共32例RDD的IgG4、IgG、FOXP3阳性的辅助性T细胞表达情况，并与胰腺 IgG4-RD及反应性增生的淋巴结比较，认为RDD不属于IgG4-RDD的谱系，RDD之所以出现IgG4阳性浆细胞及IgG4阳性/IgG阳性浆细胞增高，是由于Th2细胞介导的免疫反应。由于现有的研究样本量偏小，今后需要进一步研究两者的关系。

本例需要与发生在脑膜的以下疾病鉴别：(1)富于淋巴浆细胞的脑膜瘤：脑膜瘤的肿瘤细胞大小较一致，核呈卵圆形，染色质细腻，有时可见核内包涵体，有的核中心透明，多呈合体状，免疫组化EMA及S-100阳性。(2)炎性肌纤维母细胞瘤：由肌纤维母细胞样梭形细胞和浆细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等炎细胞构成，主要发生于年轻人的软组织及内脏，可见神经节样肌纤维母细胞，核空泡状，核仁明显，胞质丰富嗜酸性，免疫组化Vimentin弥漫强(+)，SMA(+)，约50%病例ALK胞质(+)，S-100(-)。(3)朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH):核圆形、肾形、分叶，核沟明显、呈咖啡豆样；核膜薄，染色质细，核仁不明显；背景中见数量不等的嗜酸性粒细胞浸润，免疫组化S-100、CD1α及CD68(+)。(4)孤立性纤维性肿瘤(SFT)：梭形细胞呈短束状、无定形分布于胶原束间，梭形细胞与胶原间见人工裂隙，可见显著玻璃样变及血管外皮瘤样血管，CD34弥漫强(+)，STAT6(+)，CD99、bcl-2阳性，S-100及EMA(-)。发生在脑膜的SFT容易复发,可转移至颅外。(5)增生性硬脑膜炎：即发生于硬脑膜的IgG4相关性疾病。此例在满足RDD诊断基础上，满足IgG4相关性疾病主要特征的一个：致密淋巴浆细胞浸润、纤维化，局灶呈席纹状纤维化，脑膜IgG4相关性疾病的阳性浆细胞的截断值为>10个/HPF，本例为30个，并且IgG4阳性浆细胞/IgG阳性浆细胞为60%，组织学提示可能为IgG4相关性疾病。(6)Erdheim-Chester病： 是一种罕见的非朗格汉斯黄色肉芽肿性组织细胞增生症。镜下表现泡沫样组织细胞弥漫浸润或片状分布，伴不同程度的纤维化及不同数量炎细胞(如淋巴细胞、浆细胞、Touton 多核巨细胞)，无Birbeck颗粒。CD68、溶菌酶及α-抗胰蛋白酶(+)，CD1α(-)，S-100弱(+)或者(-)[31]。

综上所述，脑膜Rosai-Dorfman病为少见疾病，部分病例伴有IgG4相关性疾病的特点，在临床工作中表现为脑膜占位呈脑膜尾征及癫痫症状的患者，需要检测血清IgG4水平以除外IgG4相关性疾病。

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