麻醉剂通过影响神经系统神经元和胶质细胞的活动而达到镇静效应。氯胺酮（ketamine）和乌拉坦（urethane）是临床手术和动物实验中常用的麻醉诱导和维持剂，探讨其对神经系统活动的影响及作用机制对临床实践中麻醉剂的选择和神经科学研究设计均有重要的理论和实际价值。研究显示，氯胺酮和乌拉坦对中枢神经系统神经元活动可能有相似的影响，表现为对 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体活动的抑制和对 γ-氨基丁酸 a型（GABAa）受体活动的增强（Hara & Harris, 2002;Jin et al, 2013; McCardle & Gartside, 2012）。但视觉皮层的电生理研究结果显示，正常的乌拉坦麻醉剂量对单个神经元的自发和诱发放电活动无明显影响或影响微小（Peng et al, 2011; Sceniak & Maciver,2006），仅在高剂量时产生抑制作用，且作用机制可能与氯胺酮不同（Sceniak & Maciver, 2006）。导致以上结果不一致的重要原因可能与麻醉剂作用的物种和脑区有关（Xu et al, 2000, 2001）。为进一步探讨其作用机制，本研究通过比较观察氯胺酮和乌拉坦急性麻醉对猫初级视皮层神经元活动的影响，证实两者在不同物种和脑区间的效应差异。

近期研究显示，氯胺酮对中枢神经系统可能具有抑制和兴奋双重作用。它既可通过阻断NMDA谷氨酸受体来抑制神经元对刺激的反应（Jin et al, 2013），又可通过结合非NMDA受体和类阿片受体以增加神经元的兴奋性活动（Höffken et al, 2013; Howland,2013; Kochs & Bischoff, 1994; Patel & Chapin, 1990）。氯胺酮对视皮层神经元的活动是以抑制还是兴奋为主以及作用的机制目前仍鲜见报道。

c-fos是刺激依赖表达的立早基因（immediate early genes），在正常生理情况下处于低表达状态（Nakadate et al, 2012），在缺氧、光、机械和疼痛等刺激作用下该基因快速、大量表达，其表达量可作为衡量相关神经元被激活的指标之一（Filipkowski,2000; Marchant & Morin, 2001; Poveda & Kretz, 2009;Van der Gucht et al, 2005）。该基因编码的fos蛋白可与jun蛋白结合后作为第三信使进入胞核，调节靶基因转录，从而使刺激信号与基因表达偶联，参与某些生理及病理活动的调节。

本研究采用免疫组织化学方法比较盐酸氯胺酮和乌拉坦急性麻醉对猫初级视皮层中c-fos蛋白免疫阳性神经元密度及c-fos蛋白免疫反应强度的影响，以评价两种麻醉剂对视皮层神经元活动的影响程度。另外，通过相应切片的尼氏（Nissl）染色来确定初级视皮层各层的界限，并统计各层神经元的密度，以排除神经元密度在实验组和对照组间可能存在的差异性。

1 材料与方法

1.1 实验动物及组织取材

实验用9例健康雄性猫（2～3 a, 2～2.5 kg），均购自芜湖市郊农贸市场，经检查无影响视力的折光系统和视网膜疾病。实验操作遵守国家健康中心关于实验动物照料和使用的准则。

多因素方差分析结果显示，初级视皮层各层的神经元密度在组间无显著差异（麻醉剂影响效应：F(2, 450）=2.323，P=0.099；麻醉剂处理与个体交叉效应：F（2, 450）=0.344，P=0.848；麻醉剂处理与皮层层次交叉效应：F（4, 450）=0.368，P=0.937) （表1)，表明各实验组猫初级视皮层各层的神经元密度与对照组无显著差异。

1.2 尼氏染色与c-fos免疫标记

那么，方言到底如何来定义？在英国英语语言学习和研究中，较难找到一个能够区分方言和语言的定义。但笔者认为方言和语言之间有着紧密的联系，它们的区别不是绝对的，不能以任何刻板的定义来描述和确定。

非自然降水量、滞后降水量因不影响采集数据，MDOS对其不作备注要求，但值班员应将情况记录在值班日记中，便于以后工作中的查询等需要。记录时要注意写清楚非自然降水时间、雨量、处理方法及处理结果。

中华文明对泛北部湾地区产生深刻影响。历史上，中国就通过各种边贸活动、友好访问和邀请外国使者来访等活动将传统的丝绸、陶瓷、茶叶、纸张等销往海外，早期开辟的海上丝绸之路就经过东南亚等国。通过商贸活动和人口迁移，有大量华侨迁徙到东南亚国家，而他们还保留着中国传统的思想、文化与生活方式，并对当地人产生影响。

1.3 数据统计与分析

光镜下，盐酸氯胺酮组中c-fos蛋白免疫阳性神经元着色较浅，乌拉坦组和对照组c-fos阳性神经元着色较深。

尼氏染色切片中，初级视皮层层次分明，神经元结构清晰，细胞形态、大小各异，胞体和突起呈蓝紫色或浅蓝色。

常规c-fos蛋白免疫标记分别用3% H2O2、0.3%TritonX-100及5%胎牛血清处理，然后滴加c-fos一抗（兔抗鼠多克隆抗体，浓度为1:200，武汉博士德生物工程有限公司），4 ℃孵育24 h；PBS冲洗后滴加生物素标记二抗（羊抗兔lgG工作液，武汉博士德生物工程有限公司），室温孵育20 min；PBS冲洗后滴加三抗（链霉卵白素过氧化物酶工作液，武汉博士德生物工程有限公司SABC），室温孵育20 min；DAB显色，梯度酒精脱水，二甲苯透明，中性树胶封片，显微镜下观察。阴性对照以PBS液代替一抗进行孵育，其余步骤相同。

每张尼氏染色切片在低倍镜下（×40）获取图像，在较高放大倍数下（×100）标出皮质各层次界限（I、II～III、IV、V、VI层），并随机选取10个视野测量皮质表面至各层上、下界限的垂直距离，取平均值作为相邻切片中皮质各层边界定位的依据。在高倍镜（×400）下分别于皮质各层选取10个视野（样方大小50 μm×50 μm）计数尼氏染色神经元和c-fos免疫阳性细胞数，取平均值并换算成细胞密度（cells/mm2）。从每张免疫标记切片中随机选取80个c-fos阳性细胞，用图像分析软件测定光密度值，取平均值代表免疫阳性细胞的免疫反应强弱。

所有数据用mean±SD表示，用SPSS13.0 统计软件进行组间数据差异性的ANOVA检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

高台县罗城中型灌区属于黑河下游中段中型自流灌区，担负着罗城镇13个行政村87个自然社、总人口1.38万人、0.38万hm2耕地的灌溉任务，灌区现有水库4座，总库容1 496.62万m3。共有灌溉干渠渠道10条，长85.35 km，支渠渠道3条，长度8.02 km，斗渠274条，长度132.37 km。灌区依黑河沿岸布局，地下水位较高，地表盐渍化严重。

根据尼氏染色结果，猫初级视皮层可分为6层，从外向内依次为分子层（I）、外颗粒层（Ⅱ）、外锥体层（III）、内颗粒层（IV）、内锥体层（V）和多形层（VI） （图1A-C），与已有报道一致。

图1 盐酸氯胺酮处理组（A，D）、乌拉坦处理组（B，E）及对照组（C，F）猫初级视皮层灰质各层的尼氏染色神经元Figure 1 Nissl-stained neurons in each layers of the primary visual cortex in ketamine-treated (A, D）, urethane-treated (B, E) and control (C, F) cats

A～C：视皮层第I、II-III、IV、V、VI层；D～F：视皮层第III层椎体细胞。Scale bar=50 μm。 A-C: Layer I, II-III, IV, V and VI of visual cortex; D-F: Pyramidal cells in layer III of visual cortex. Scale bar=50 μm.

实验组和对照组视皮层中均分布有c-fos免疫阳性细胞，免疫阳性物质主要集中在细胞核区域，胞核呈褐色或棕褐色，神经元胞体及轴突、树突处染色较浅，呈棕色或浅棕色（图2A-I），符合c-fos免疫阳性反应特征。

图2 盐酸氯胺酮处理组（A，D，G）、乌拉坦处理组（B，E，H）和对照组（C，F，I）猫初级视皮层的c-fos免疫阳性神经元（圆圈指示） Figure 2 c-fos immunoreactive neurons (as circles indicated) in primary visual cortex of ketamine-treated (A, D, G),urethane-treated (B, E, H) and control (C, F, I) cats

A～C：初级视皮层灰质冠状切面整体观（Scale bar=60 μm）；D～F：第V/VI层c-fos免疫阳性神经元，（Scale bar=25 μm）；G～I：第V层c-fos免疫阳性椎体细胞，（Scale bar=15 μm）。 A-C: Coronal view of the gray matters of the primary visual cortex (Scale bar=60 μm); D-F: c-fos positive neurons in layer V/VI of the primary visual cortex(Scale bar=25 μm); G-I: c-fos positive pyramidal neurons in layer V of the primary visual cortex (Scale bar=15 μm).

2.1 神经元密度统计与分析

光镜下观察并统计实验组和对照组切片中初级视皮层灰质第I、II-III、IV、V、VI层的神经元密度。方差分析结果显示，各组内初级视皮层尼氏染色神经元密度存在显著层次差异（盐酸氯胺酮组：F(4, 150）=253.256，P＜0.0001; 乌拉坦组：F(4, 150)=615.428，P＜0.0001；对照组：F(4, 150）=524.08，P＜0.0001）。表现为第I层尼氏染色神经元密度相对较低，第II-III、IV、V、VI层神经元密度相对较高；第IV层神经元密度相对低于第II-III、V和VI层，但第II-III、V、VI层之间的神经元密度无明显差异（表1）。神经元密度在组内个体间无显著差异（盐酸氯胺酮组：F(2, 150）=0.831，P=0.438；乌拉坦组：F(2,150)=0.615，P=0.542；对照组：F(2, 150)=1.971，P=0.143)。

实验猫随机分为3组，即盐酸氯胺酮（福建古田药业有限公司，国药准字H35020148）组、乌拉坦（曹杨第二中学化工厂，批号870530）组和对照组（注射生理盐水）各3只，黑暗饲养24 h，以使视皮层细胞的c-fos表达降至最低水平。红外光下实施麻醉剂肌肉注射，盐酸氯胺酮组基础剂量为40 mg/kg，乌拉坦组为50 mg/kg，至眨眼和缩腿反射消失为止，对照组注射剂量相当的生理盐水；麻醉完成后，将猫置于自然光下，以硫酸阿托品扩瞳，强闪光刺激双眼1 h；等待1 h后，将实验组和对照组猫深麻醉后开胸，经升主动脉依次灌注生理盐水及0.1 mol/L PBS缓冲液（pH 7.2～7.4，200 mL/kg，含4%多聚甲醛及2.5%戊二醛）；开颅取全脑固定2 h，分离两侧初级视皮层并移入固定液（含4%多聚甲醛、2.5%戊二醛和30%蔗糖）中固定至组织沉底；制作连续冠状冰冻切片，厚40 μm，每隔10张切片取3张为一组，分别用于c-fos蛋白免疫组织化学标记、阴性对照和尼氏染色，每例取相应位置的10组切片进行细胞计数和数据分析。

中国经济在机遇与挑战中即将走过坎坷而又平稳的一年。在2018年行将结束时，中央和地方机构改革都更加强调“优化协同高效”，该精简的精简，该加强的加强，深化国家机构改革是推进国家治理体系和治理能力现代化的一场深刻变革。

0.5%甲苯胺蓝溶液用于尼氏染色，以确定皮层分层并统计各层神经元密度。

2.2 c-fos免疫阳性细胞密度统计与分析

各组实验猫初级视皮层灰质各层中均分布有呈褐色或棕褐色的c-fos免疫阳性神经元。其中，第I层分布较稀少，免疫阳性细胞体积很小，第IV层稍多，第II-III、V、VI层较密集，白质中未发现c-fos免疫阳性神经元。

组内方差分析结果显示，各组实验猫初级视皮层c-fos免疫阳性神经元密度存在显著层次差异 （盐酸氯胺酮组：F（4, 150）=447.241，P＜0.0001；乌拉坦组：F(4, 150)=610.816，P＜0.0001；对照组：F(4, 150）=461.945，P＜0.0001)，表现为第I层c-fos免疫阳性细胞密度相对较低，第II-III、IV、V、VI层c-fos免疫阳性细胞密度相对较高；第IV层c-fos免疫阳性细胞密度相对低于II-III、V、VI层，而II-III、V、VI层之间的免疫阳性细胞密度无明显差异（表1）。c-fos免疫阳性细胞密度在组内个体间无显著差异（盐酸氯胺酮组：F(2, 150)=0.546，P=0.58；乌拉坦组：F(2, 150)=0.851，P=0.429；对照组：F(2, 150)=0.074，P=0.928）。

组间方差分析结果显示，盐酸氯胺酮组中初级视皮层各层c-fos免疫阳性细胞密度较乌拉坦组和对照组均显著降低 [F(1, 300)=16.389，P＜0.0001；F(1,300）=18.856，P＜0.0001]，乌拉坦组中c-fos免疫阳性神经元密度与对照组无明显差异 [F(2, 450)=0.733，P=0.393] （图2A-I；表1）。三组数据比较分析结果显示，乌拉坦对视皮层神经元c-fos蛋白表达无显著影响，而盐酸氯胺酮会显著抑制c-fos蛋白在视皮层各层的表达，与对照组相比，盐酸氯胺酮组中初级视皮层第I、II-III、IV、V、VI层c-fos免疫阳性细胞密度分别降低66.88%、45.38%、41.22%、27.06%和28.32% （表1）。

表1 盐酸氯胺酮处理组（KC1-3）、乌拉坦处理组（UC1-3）及对照组（NC1-3）猫的初级视皮层第I、II-III、IV、V、VI层尼氏染色神经元和c-fos免疫阳性神经元密度 Table 1 Densities of Nissl-stained and c-fos immunoreactive neurons in layer I, II-III, IV, V and VI of the primary visual cortex in ketamine-treated (KC1-3), urethane-treated (UC1-3) and control (NC1-3) groups of cats

*：个体神经元密度显著低于UC1～3及NC1～3个体（P＜0.05）。 *: Individual’s neuronal densities are significantly lower than UC1-3 and NC1-3 (P＜0.05).

皮层分层Cortical layers个体Subject I II-III IV V VI尼氏染色神经元密度Densities of Nissl-stained neurons (cells/mm2)KC1 396±135.3 1736±261.4 1524±196.4 1664±232.6 1696±258.7 KC2 416±98.3 1800±181.8 1568±160.9 1728±223.7 1756±165.9 KC3 384±177.1 1784±235.7 1592±153 1736±220.1 1696±228.8 UC1 432±129 1780±183.1 1556±102.3 1736±125.4 1756±122.9 UC2 444±127.1 1812±156.7 1580±110.4 1764±160.5 1780±137.6 UC3 404±78.8 1744±116.5 1512±101.2 1784±128.2 1808±123.4 NC1 420±100.2 1760±161.1 1520±126.5 1720±148.5 1772±125.1 NC2 472±88 1828±147.3 1600±161.1 1788±160.1 1740±148.8 NC3 456±115 1844±125.7 1572±129.3 1788±165.5 1772±146.1 2 KC1 148±75.5* 940±136.3* 820±112* 1176±163.5* 1184±160.2*KC2 132±88.5* 960±129.3* 820±80.5* 1244±125.7* 1212±99.9*KC3 132±88.5* 892±117.8* 836±76.5* 1268±110* 1248±114.4*UC1 312±129 1620±183.1 1396±102.3 1736±125.4 1676±122.9 UC2 404±127.1 1624±192.5 1420±110.3 1720±103.3 1708±129.3 UC3 364±78.8 1664±116.5 1392±101.2 1704±128.2 1768±123.4 NC1 380±100.2 1720±161.1 1360±126.5 1680±148.5 1732±125.1 NC2 448±104.6 1708±147.3 1440±186.7 1668±160.1 1660±148.8 NC3 416±115 1684±125.7 1412±129.3 1708±165.5 1692±146.1

2.3 c-fos蛋白免疫反应强度测量与分析

染色及免疫标记切片在Olympus BX-51显微镜下观察，用Image-Pro Express 6.0 图像分析软件进行图像采集，定量统计并分析尼氏染色的神经元密度、c-fos蛋白免疫阳性细胞密度和细胞光密度（IOD:integrated optical density）值。选取初级视皮层中部区域（皮层表面和白质几乎平行）进行定量统计。

1）网络通信管理。利用Qt的网络Network模块，建立与水下本体控制板的TCP网络连接，并进行设备匹配等操作。用户操作软件作为TCP客户端。

对各层（主要包括第II-III、IV、V、VI层）内随机抽取的c-fos免疫阳性神经元进行平均光密度分析，结果显示，盐酸氯胺酮组平均光密度值较乌拉坦组和对照组均显著降低 [F(1, 60)=173.771，P＜0.0001；F(1, 60)=173.707，P＜0.0001），降低程度分别为18.72%及19.41%。乌拉坦组c-fos免疫阳性反应强度与对照组相比无明显差异[F(1, 60)=0.482，P=0.886]（图3）。

谁知那里边就是新房呢，于是许多的嫂嫂们就哗然的叫着，说：“翠姐姐不要急，明年就是个漂亮的新娘子，现在先试试去。”

图3 盐酸氯胺酮处理组（KC）、乌拉坦处理组（UC）和对照组猫（NC）初级视皮层c-fos免疫阳性神经元平均光密度（IOD）值 Figure 3 Average IOD (integrated optical density) value of c-fos immunoreactive neurons in the primary visual cortex of ketamine-treated (KC), urethane-treated (UC) and control cats(UC)

**: P＜0.01

以上分析表明，盐酸氯胺酮急性麻醉对猫初级视皮层刺激依赖的c-fos蛋白表达有显著的抑制作用，而乌拉坦对初级视皮层c-fos表达的影响不显著。

3 讨论

已有研究表明，刺激因素和药物诱导的中枢神经系统c-fos表达可显著被NMDA受体的拮抗剂阻断，提示c-fos的诱导可能经NMDA受体介导（Herrera & Robertson, 1990; Torres & Rivier,1993）。氯胺酮是临床手术或动物实验中常用的麻醉诱导药物，有研究证实，它是NMDA受体的非竞争性拮抗剂（Jin et al, 2013），因此，有可能会抑制光刺激激发的视皮层兴奋性突触活动，从而抑制视皮层c-fos表达。本研究结果显示，盐酸氯胺酮急性麻醉处理组中视皮层各层的神经元密度与对照组无显著差异，而光刺激诱导的c-fos蛋白免疫阳性细胞密度显著低于对照组，且阳性细胞中c-fos免疫反应强度亦显著减弱，表明氯胺酮对视皮层神经元的诱发反应活动主要起抑制作用，这与其他研究者报道的氯胺酮能抑制伤害性刺激诱发的脊髓c-fos基因的表达结果相一致（Huang & Simpson, 1999），且与氟烷、氧化二氮、异氟醚及异丙酚等其他麻醉剂的作用较相似（Hagihira et al, 1997; Jinks et al,2002; Yan et al, 2002）。

乌拉坦为麻醉维持剂，因其对心血管和呼吸功能的影响很小（Hara & Harris, 2002），常用于大鼠、小鼠、家兔和猫等动物的神经生理学实验（Devonshire et al, 2010; Peng et al, 2011）。离体实验观察发现，乌拉坦能显著抑制海马和视皮层神经元对刺激的诱发反应和突触反应强度（Shirasaka &Wasterlain, 1995; Sceniak & Maciver, 2006），而在体实验显示，乌拉坦在正常麻醉剂量时对皮层神经元的诱发反应活动无显著影响或影响很小（ Peng et al, 2011; Sceniak & Maciver, 2006）。

本研究结果显示，正常麻醉剂量的乌拉坦组中刺激诱导的c-fos蛋白免疫阳性细胞密度和免疫反应强度与对照组相比均无显著差异，提示正常麻醉剂量的乌拉坦对视皮层神经元诱发反应活动的抑制作用微弱。该结果支持以前的在体实验研究，与离体实验观察存在差异，而这些差异是否与麻醉剂量有关，尚有待进一步研究。乌拉坦影响中枢神经元活动的作用位点和机制还不甚清楚，有学者认为它不影响兴奋性和抑制性突触传递，其抑制作用可能由通过改变细胞膜K+通道的通透性得以实现（Sceniak & Maciver, 2006）。另有学者认为，乌拉坦可作用于兴奋性和抑制性递质受体通道（McCardle & Gartside, 2012），但在正常麻醉剂量时作用较弱，在高麻醉剂量时可对多种受体通道产生影响（Hara & Harris, 2002）。我们以前的电生理研究发现，高剂量（高于正常麻醉剂量150 mg）乌拉坦能抑制视皮层神经元对视觉刺激的诱发反应，但未显著改变神经元对光栅刺激方位和运动方向反应的选择性（Peng et al, 2011），而视皮层神经元对光栅或光条刺激方位及运动方向反应的选择性强弱主要取决于皮层内抑制性递质（特别是GABA）系统作用的强弱（Eysel et al, 1998; Leventhal et al,2003），据此推测，乌拉坦在高剂量时对神经元活动的抑制作用可能不是通过GABA能抑制性递质系统介导，而可能与谷氨酸受体的抑制或K+离子通道的激活有关（Daló & Hackman, 2013; Sceniak &Maciver, 2006）。乌拉坦作用机制与物种、脑区和麻醉剂量的关系有待进一步研究。

总之，本研究通过观察立早基因 c-fos蛋白的表达评价了两种常用麻醉剂在正常麻醉剂量时对视皮层神经元刺激诱发反应的影响，发现盐酸氯胺酮能显著抑制视皮层神经元刺激诱导的 c-fos蛋白表达，而乌拉坦对刺激诱导的 c-fos蛋白表达无明显影响，表明氯胺酮对视皮层神经元的刺激诱发反应可能存在较强的抑制作用，而乌拉坦的抑制作用不显著。提示在视觉生理学实验中，乌拉坦相对于氯胺酮而言是比较适合的麻醉维持剂。本研究结果为进一步探讨氯胺酮和乌拉坦对视皮层神经元活动的影响途径和细胞分子机制提供线索。

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