1 牛虻作为中药药材及其功效的认知历史

1.1 虻虫作为中药药材的认知历史

牛虻（Tabanus）在我国不同历史时期和不同地域具有不同名称，最初被记载于《神农本草经》，名为蜚虻，后在《神农本草经集注》中被称为虻虫，在中国不同区域，又被称为夏带虻、牛苍蝇、牛蚊子、瞎蠓、牛魔蚊、绿头猛钻、瞎虻虫及吓蚂蜂等。现代生物学证明，牛虻是虻科昆虫的总称，隶属昆虫纲（Insecta）双翅目（Diptera）短角亚目（Brac hycera）虻科（Tabanidae）（Jiang et al，1979; M ou et al，1996)。现代生物分类学证明，在中国至少有9种牛虻中药药材，即双斑黄虻（Atylotus biv ittateinus）、华虻（Aabanas mandarinus）、雁虻（T abanus pleskei）、佛光虻（Tabanus budda port）、江苏虻（Tabanus kiangsuensis）、鹿虻（Tabanus c hrycurus）、姚虻（Tabanus yao）、峨眉山虻（Taba nus omeishanensis）及黛虻（Tabanus trigeminus）（Jiang et al，1979）。很可能正是由于这些不同的牛虻分布于我国的不同地域且形态特征各异，从而出现了不同的名称。现代分子生物学研究为这类药材的品系鉴定、种质起源、标准制定及纯药材资源保障提供了重要基础（Chen et al，2006）。

1.2 虻虫功效认知的历史进程

1.2.1 直观药材生活习性、推想可能药效

牛虻最初记载于《神农本草经》，其功效为：“主逐瘀血、破血积、坚痞、症瘕、寒热、通利血脉及九窍”。《本草纲目》记载其药用功能为：“逐瘀、消癥、通经”。由于古时缺乏现代药物学、药理学、生物化学及化学等研究手段，无法对该药材的具体药用功能进行研究和认识，只能通过直观观察此类药材本身的生活习性从而推想其可能的功能。当时的药物学家很可能观察到牛虻作为一类专门吸血的昆虫，可以吸食牛、人等动物体内的血液而不会在吸血伤口形成血栓，且吸饱血液后也不会在自身体内形成血栓，从而认为牛虻应具逐瘀血、破血积及通窍等功能。

历史记载的一些牛虻单方或者复方中药及其应用或多或少地证明了上述推想。唐朝孙思邈的《千金方》中记载用牛虻为主药治疗腕折瘀血，“虻虫二十枚、牡丹一两，上二味，治下筛，酒服用方寸匕，血化为水”。宋朝陈自明的《妇人大全良方》记载用牛虻为主药治疗月经不畅，“熟地黄四两、虻虫、水蛭、桃仁各五十枚，上为末，蜜丸桐子，每服五、七丸，空心、温酒下”。从该复方中也可看出，另外一种吸血虫类药材（水蛭）被用于与牛虻配伍组方。这也再次证实了古人通过观察吸血药材本身的生活习性而推想其具有逐瘀、破血功能。其他一些古方中也记载了吸血类虫药配伍用来治疗这类疾病的案例，如《伤寒论》中记载虻虫、水蛭及桃仁配伍治疗太阳病、脉沉结及小便不通。现代临床应用中，也有大量以吸血类虫药配伍治疗血栓、动脉硬化等疾病的案例和中成药。如Wu（1992）报道以牛虻和水蛭为主的中成药（消栓通胶囊剂）治疗脑血栓、脑栓塞效果理想。Zhang et al（2010）报道以牛虻、水蛭为主药的抵挡汤可用于改善瘀血严重之肝昏迷，有助于神智清醒。

1.2.2 现代医学和药学的发展拓宽其临床适应症

由于认知和研究手段的局限及其专性吸血生活习性的直观思维模式限制，牛虻的传统药效和临床适应症范畴基本上未跳出血栓、血瘀等心脑血管疾病范畴。随着医学的进步、研究手段的多样化、对疾病谱认知的拓宽以及更多经验的积累，牛虻的药用价值得到了进一步挖掘，对其药效有更多的认知，其临床适应症被显著拓展。除用于心脑血管疾病治疗外，牛虻在发炎性疾病、神经系统疾病及免疫系统疾病治疗等方面也崭露头角。Zhou（1983）报道，以牛虻、水蛭为主药的抵挡汤治疗慢性前列腺炎取得了良好效果，15例病例中，12例治愈、2例好转，仅1例无效。Chi（1986）报道牛虻的酒精浸泡液可用于治疗银屑病。

2.2.6 血小板聚集抑制剂

在六大中心的资源支持下，结合机械系机械工程和测试计量技术及仪器两个专业的特点和需求，如图1所示促进校企合作的煤矿机械虚拟仿真实验平台共设置了五个功能模块：机械认知类实验模块、机械拆装类试验模块、矿山设备故障诊断实验模块、仪器仪表设计实验模块和监测监控实验模块，可以覆盖本科生一年级至四年级共二十多门主修课程的实验。

传统观点不客观地认为，中药无毒副作用或毒副作用低于西药。牛虻作为用途广泛和高使用频率的中药材，其副作用最近才受到关注。Shen & Wang（1996）发现一名肩部被牛虻叮咬的15岁患者，出现了全身皮肤潮红、瘙痒及头昏等症状，及并发昏迷、大小便失禁。该严重过敏反应说明，牛虻存在导致过敏反应的风险。事实上，最新研究表明，牛虻唾液腺中含有大量过敏原，以下将对此内容予以详细介绍。

2 虻虫药效的药理认知进程

2.1 初提混合物的药理学研究

作为中药药材，虻虫的传统施用方式为全体入药，主要通过水煎提取有效成分。该方式所提取的物质成分复杂，药理作用表现为众多成分的综合效应，且由于各成分间的相互作用，部分药理作用可能被掩盖或放大，并造成假象。虻虫初步提取物的药理作用主要有以下两方面的报告：（1）影响凝血和纤溶系统，虻虫提取物在体外具有弱的抗凝血酶作用，可通过激活纤溶酶原而发挥溶解纤维蛋白原的作用，从而延长大鼠出血时间，同时，还具有抑制血小板聚集的功能，据此，研究人员得出结论，虻虫对血液系统的影响主要通过作用于纤维蛋白原和血小板（Chen et al，1990）而实现；（2）镇痛、抗炎，醋酸诱导的小鼠扭体实验和小鼠热板实验表明，虻虫水提液可提高小鼠对痛觉反应的耐受能力，同时，该水提取液具有抗炎效果，对这类药理作用的解释是，虻虫水提液可能通过改善血液循环而达到“通则不痛”的功效（Li et al，2010）。事实上，由于历史和技术局限，上述两方面的药理学观察并未能真正揭示虻虫功效的药理学机制，有些结论甚至是错误的。

2.2 单一纯品成分的药理学进展

牛虻在对抗各种病原微生物对其自身感染的同时，需要避免将病原微生物传染给宿主，以免遭到宿主的排斥。因此，牛虻通过形成抗菌肽分子来抑制叮咬处微生物的繁殖和生长，以保护自身和宿主在吸血过程中免受微生物感染。Xu et al（2008）从姚虻唾液腺中分离纯化得到的 3个抗菌肽，defensin TY1、cecropin TY1和attacin TY3，可通过不同机制来发挥抗菌作用，从多个方面保证了牛虻抵御微生物感染的有效性。

2.2.1 发挥药效主要药材部位的识别

Rajská et al（2007）检测了 3 种牛虻 Hybomitra bimaculata Macquart、Tabanus bromius Linnaeus 和Tabanus glaucopis Meigen的唾液腺提取物对离体灌注大鼠心脏血管的影响，发现这些提取物导致30 s的初始血管收缩，以及随后2 min的延长的冠状血管舒张现象，但牛虻其他部位无此类活性，即牛虻唾液腺含有诱导血管舒张的物质。Xu et al（2008）对姚虻（T. yao Macquart）身体各部分功能进行了较全面研究，发现其唾液腺具抗血栓、抑制凝血酶、抑制血小板聚集、舒张血管、水解纤维蛋白原及抗菌等功效，中肠具有抑制凝血酶、水解纤维蛋白原等功效，而其他部位包括表皮、腿、腹部及脂肪体等均无明显生物学功能，即其唾液腺为主要药效部位。吸血之前，牛虻将口器深入动物宿主皮肤，撕破组织和毛细血管形成血池，此过程中唾液腺分泌唾液注入宿主皮肤被叮咬处。唾液含有大量止血、抗炎以及免疫调控的分子，如蛋白质、前列腺素、核苷酸和多肽等，可改变宿主的生理反应，并形成适于寄生的微环境（Andrade et al，2005）。

2.2.10 虻虫过敏原认知历程

在介绍戊戌变法的时候，“戊戌变法”被译为“the Reform Movement of 1898”，并没有直译，因为在西方文化中没有“戊戌”这个说法。在中国，戊戌是传统甲子纪年中的一个年份名称，而康有为的“戊戌变法”那一年是戊戌年，所以叫戊戌变法，所以“戊戌变法”被译为“the Reform Movement of 1898”能让外国游客更好地理解它的意思。

2.2.2 凝血酶抑制剂

Tabanin是在牛虻（Tabanus bovinus Linnaeus）体内发现的一种凝血酶抑制剂，相对分子质量为～7×103，氨基酸序列未知（Andrade et al，2006）。Xu et al（2008）从姚虻唾液腺中分离得到一个相对分子质量为6×103的抗凝血因子Tabkunin，具有6个半胱氨酸和1个kunitz结构域，能抑制凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶、凝血酶和胰酶水解其相应发色底物，且热稳定性较好，而与Markward & Schulz（1960）从牛虻中分离得到凝血酶抑制剂 tabanin（相对分子质量为～7×103）相比较，由于两者具有相似的凝血酶抑制活性和相对分子质量，Tabkunin可能是tabanin的异构形式。

2.2.3 纤维蛋白原水解酶

Yang et al（1998）从五带虻（Tabanus quinquecin ctus Ricardo）匀浆液中分离纯化得到相对分子质量为 40×103的纤溶酶 TQFC，从杭州虻（Tabanus hongchowensis）匀浆液中分离纯化得到36.5×103的纤溶酶 THFE，两者既具有纤溶酶作用，又可激活纤溶酶原（Yang et al，1999）。而从华广虻（Tabanus amaenus Walker）腹部组织匀浆液中分离纯化的67×103的纤溶酶 TAFP（Yang et al，2000）则仅具纤溶酶作用。此外，Yang et al（1999）还从虻虫生药中提取得到纤溶成分 TFC，其既具有纤溶酶作用，可激活纤溶酶原，同时，又可降解纤维蛋白和纤维蛋白原。

2.2.4 抗凝血蛋白酶

两分钟就可以弄懂的概念或解决的问题，学生应该先放下别的任务，在工具的帮助下，集中精力理解、分析和解决问题。课堂就是验证自主学习成果和加深理解教材的机会。

Xu et al（2008）从姚虻唾液腺中分离到丝氨酸蛋白酶Tabserin，其相对分子质量为29×103，前体由248个氨基酸组成，以剂量依赖方式抑制血液凝固，在浓度为 16 μg/mL时，可延长贫血小板血浆（platelet-poor plasma，PPP）复钙时间5 h，并且可能通过破坏血液凝固级联反应中的凝固因子来发挥抗凝作用。

嵌入式课程软件教学方式优化 嵌入式软件教学方式要抓住以应用需求为主导，软件需求服从应用需求的主线。通过对多个典型的实际项目应用需求进行分析，让学生明白虽然项目的复杂度和实现功能大相径庭，但是软件层次的概念必须十分清晰；也要让学生明白操作系统并不是必选项，在某些需求下，一个软件架构高度优化的程序执行效率比优秀的操作系统还要高。而讲解操作系统部分的内容时，建议采用简单易用的操作系统[4]，如RTX、μc/OSⅡ等，重点让学生体会任务优先级、任务间的通信、任务的切换以及中断机制在操作系统中的作用。

2.2.5 抗凝血多糖

（2）针对柱塞总成的润滑问题，要定期加注润滑油，保证更好的润滑、保养效果，使注水泵在高效低耗的状态下运行。

Jin & Wang（2000）采用水浸醇沉法、酶解法等手段从瘤虻（Hybomitra erberi Brauer）生理盐水提取物中分离纯化得到一种具抗凝血作用的粘多糖类物质，相对分子质量为15×103，基本结构单位为葡萄糖。该粘多糖能显著延长小鼠凝血时间和大鼠凝血酶原时间，并对小鼠体内血栓和人全血凝块具有显著溶解作用。

1.2.3 现代医药学的发展和对健康的更高要求促使人们对中药毒副作用关注

血小板聚集是形成血栓的关键步骤，牛虻通过抑制血小板聚集而发挥其抗血栓功效。Reddy et al（2000）从斑虻（Genus chrysops）唾液腺匀浆物中分离得到的相对分子质量为5×103的血小板聚集抑制剂Chrysoptin，能够抑制ADP诱导的血小板聚集。Xu et al（2008）从姚虻唾液腺中分离纯化得到两个血小板聚集抑制剂tabinhibitin 1和2。成熟的tabinhi bitin 1和2含有10个半胱氨酸形成5对二硫键，tabinhibitin 2的N末端含有Arg-Gly-Asp（RGD）序列，tabinhibitin 1的N末端含有Arg-Gly-Cys-Asp序列。推测tabinhibitin 1和2可占据血小板上的纤维蛋白原受体GP IIb/IIIa，阻止血小板与含有RGD序列的纤维蛋白原结合，从而抑制血小板聚集。

2.2.7 血管舒张因子

血管收缩是凝血过程中的重要组成部分。一旦遭受机械性损伤、拉伸或受到炎症因子调节，血管内皮细胞将释放内皮素，导致所在部位血管收缩，从而发挥止血功能。牛虻通过其唾液腺中的血管舒张因子诱导血管舒张、抑制止血及增加血液流动性而抗血栓。Andrade et al（2006）于牛虻（H.bimaculata Macquart）唾液腺提取物中发现了血管舒张肽vasotab。Xu et al（2008）从姚虻唾液腺中分离得到血管舒张肽vasotab TY，并扩增得到其编码序列，其前体由76个氨基酸残基组成，包括20个氨基酸组成的信号肽和56个氨基酸组成的成熟肽。

2.2.8 免疫调节物质

学习是为了应用，群体教师在进行教学的过程中，应该多多为学生设置知识应用的场景，让他们能够在实践探究的过程中提升自己在数学方面的综合能力。在进行课堂上实践活动的设计时，教师要注意时间和空间的限制。而课外实践活动限制因素便会减少很多，教师可以多多利用课外的实践活动来提升学生的综合探究能力。无论是何种探究实践，教师在进行设计时，应该遵循学生的年龄和心理特点，选择那些适合学生探究的实践，让学生能够在实践中充分发挥自己的主观能动性，最终收获数学知识除此之外，教师在进行设计时，要多多突出趣味性，而对高年级学生来说，他们更关注的是实践活动的经验性和生活性，这些都是教师在进行实践设计时应该注意的问题。

Xu et al（2008）从姚虻唾液腺中分离纯化得到两个免疫抑制肽 tabimmunregulin 1和 12。Tabimmunregulin 1和12能够明显抑制小鼠脾细胞IFN-γ的产生而促进 IL-10的产生。Yan et al（2008）从Hybomitra atriperoides Liu（拟黑腹牛虻）唾液腺中分离纯化得到免疫调节肽 immunoregulin HA，Zhao et al（2009）从牛虻（T. pleskei Kröber）唾液腺中分离纯化得到 3个免疫调节肽 immunoregulin TP1～3，这些分子均可抑制大鼠脾细胞被脂多糖LPS诱导所产生的细胞因子 IFN-γ和 MCP-1的分泌，同时促进IL-10的分泌。IL-10是T细胞增殖和细胞因子反应的抑制型细胞因子，能够抑制促炎因子的产生。Immunoregulin HA可能通过上调IL-10的产生来抑制IFN-γ和MCP-1的分泌。这种免疫抑制有助于牛虻吸血过程的完成并具抗炎效果。

2.2.9 抗感染活性物质

最初的虻虫药理学研究着眼于由众多成分组成的全虫粗提物，该研究方式虽然对其药理功效的评价具有一定的指导意义，但容易掩盖真象或造成假象。目前，较好的方式为分离纯化虻虫体内的单一成分，并对其药理作用分别进行研究。对虻虫单一成分药理药效研究经历了以下两个阶段。

选择小麦播种后，还应考虑施肥量，实际上高产作物在很大程度上是由施肥量决定，施肥量是由后期人工决定。当确定施肥量后，应根据小麦的品种、土壤肥力，科学制定施量的多少，同时应完成测定土壤肥力，实时配方施肥，再根据作物对不同营养素的需要，制定管理措施，实行施肥管理模式，可实现肥料的有效利用，从而减少资源浪费，同时提高作物生长。种植小麦前，应确保成活率，还应施加有效肥，若是降水量过多，则容易冲掉麦根部硝酸盐，不利于形成蛋白质。因此还应追加氮肥，以此提升麦粒的蛋白质和含量，从而实现优质种植小麦。

前文已提到虻虫可导致严重过敏反应，暗示牛虻药材中含有过敏原，但其导致过敏反应的物质基础尚不明确。最近，从姚虻中识别到了3种过敏原，Tab a 2、Tab a 5和Tab y 1，其中，Tab y 1为相对分子质量为～65×103的 apyrase，可通过抑制 ADP诱导的血小板聚集而发挥抗血栓功能，Tab a 2及Tab a 5为蛋白酶类似物，相对分子质量分别为25×103及 30×103（An et al，2011; Ma et al，2011）。

由以上计算结果，单桩总极限侧阻力标准值Qsk为 1 130 kN，桩体自重G为55kN，桩底下吸力P为4kN，则上拔力F为1 189 kN。为避免应力集中现象，采用均布荷载施加于桩顶，不考虑偏心，横截面均布荷载为8.07 MPa。

3 虻虫药物利用发展史

3.1 以虻虫为主药的复方中药制剂（含有四味及以下中药药材复方）

虻虫与牡丹制成粉末后酒服，可用于治疗腕折瘀血（唐.孙思邈《千金方》）。《伤寒论》中记载虻虫、水蛭及桃仁配伍可用于治疗太阳病、脉沉结及小便不通等。虻虫与陈皮配伍可用于治疗心绞痛（Chen et al，1990）。Wu（1992）报道以牛虻和水蛭为主的中成药（消栓通胶囊剂）可用于治疗脑血栓。由虻虫、西红花、水蛭及桃仁组成的复方“西虻片”可用于治疗肝炎。熟地黄、虻虫、水蛭及桃仁制成粉末，可用于治疗月经不行（宋·陈自明《妇人大全良方》）。

纸浆洗涤过程是制浆造纸生产中非常重要的一环，其洗涤效果直接影响到后续工段的顺利进行。然而纸浆洗涤过程是一个高度复杂的非线性过程，纸浆洗涤过程的建模与自动控制问题一直困扰着制浆造纸生产企业。近年来，数据驱动建模得到了广泛的应用，该方法只利用已存储的大量输入输出数据，在线学习计算与当前状态相匹配的控制量，便可获得系统所需要的各种静态品质，用“数据为自身说话”[1]。在纸浆洗涤过程中，具有丰富的在线和离线测量数据，如温度、上浆浓度和出浆浓度、浆种和纸浆硬度、清水加入量和洗涤次数等数据[2]。

3.2 含有虻虫的多味药材复方中药制剂（含有五味及以上中药药材复方）

由虻虫、土鳖虫、穿山甲、沉香及罂粟壳等药材组方的口服通脉散可用于治疗血栓闭塞性脉管炎（Zhou，1985）。虻虫、全蝎、地龙、当归及丹参组方的通脉活血汤也可用于治疗血栓闭塞性脉管炎（Fan，1980）。虻虫、水蛭、穿山甲与四妙汤（生黄芪、归尾、金银花、甘草）可用于治疗血栓性静脉炎。水蛭、虻虫、三棱、当归、桃仁及川芎等组方可用于治疗小儿急性肾炎（Li et al，1984）。水蛭、虻虫、当归、赤芍、川芎、丹皮、鸡血藤及黄芪组方的化瘀汤可用于治疗小儿腮病毒肺炎（Yan et al，1984）。五虫丸（水蛭、虻虫、地鳖虫、壁虎及蟾皮）可用于治疗肿瘤（Yang & Liu，1998）。异味粉可用于治疗子宫内膜异味（Shao et al，1980）。水蛭、虻虫、大黄、桃仁及甘草组方可用于治疗闭经。

3.3 虻虫单方中药制剂及虻虫单一成分西药

虻虫粉可用于治疗瘀血型内痔出血（Cao，1993）。虻虫的酒精提取物可用于治疗银屑病（Chi，1986）。

目前，虻虫来源的单一成分西药虽尚无临床应用，但是，已作为抗血栓药物进行开发，包括虻虫唾液腺来源的血小板聚集抑制剂及凝血酶抑制剂等（Xu et al，2008）。

2) S95系列大孔生态混凝土的28 d抗压强度略高于FA系列，但当孔隙率P及水胶比W/C相同时，大孔生态混凝土的抗压强度与W/C密切相关；

4 研发与利用

4.1 中医药经验积累为挖掘虻虫抗血栓活性成分提供线索并指导西药新药研发

中医药研究和应用表明，虻虫单味或组方药材具有确切的抗血栓作用，其功效已为几千年的历史和现代临床疗效所肯定。虻虫的中药现代化正是根据传统中医药研究和应用的长期积累和病例分析，采用生物化学、分子生物学、化学及药学等手段，挖掘其有效成分。近年来，已发掘出了一系列具有临床应用前景的生物活性分子用于抗血栓西药新药研发，如虻虫唾液腺来源的血小板聚集抑制和凝血酶抑制剂等。

4.2 现代医药学手段从分子水平上深入验证和证明虻虫作为抗血栓药材的物质基础

尽管虻虫或其组方已被证明具抗血栓功能，但由于长期以来缺乏国际认可的标准和规范，以及相应的基础研究薄弱，目前我国的复方制剂尚未能走向世界医药主流市场，难以参与国际竞争。因此，需寻找虻虫中具有抗血栓作用的单体物质，阐明其物质基础和作用机理，使其作为抗血栓药物“有根可寻、有理可说”，并从分子水平上揭示其发挥抗血栓作用的功能物质，以消除其神秘感和模糊性。目前，已经从虻虫中识别了血小板聚集抑制剂、凝血酶抑制剂、纤维蛋白原水解酶等多种抗血栓功能分子，这证明了该传统抗血栓中药的科学性（Xu et al，2008; Ma et al，2009）。

4.3 现代药学研究手段指导对虻虫毒副作用物质基础的辨识

我国的复方制剂难以为现代医学所接受、未能走向世界医药主流市场的另一个重要原因是由于中药药材含有大量的未知成分，这些成分除了掩盖了其有效作用以外，也许还含有毒副作用。虻虫的毒副作用主要在于导致过敏反应，但其物质基础（过敏原）一直未被认知。直到最近，Ma et al（2011）才识别了几种虻虫来源的过敏原，为安全有效利用虻虫中药材打下了重要基础。

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