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线粒体通透性转换孔在内吗啡肽-1后处理减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用

更新时间:2009-03-28

心肌缺血再灌注损伤(MIRI)常发生于缺血性心脏病的再灌治疗过程中,是临床常见且亟待解决的病理生理现象。在MIRI发生过程中,钙超载、氧化应激、内质网应激、线粒体功能障碍、细胞凋亡、蛋白激酶活化和炎症等都起重要作用且相互关联[1]。线粒体通透性转换孔(MPTP)是位于线粒体内外膜连接位点的非特异性通道,在诱导细胞死亡和线粒体Ca2+动态平衡中发挥作用[2]。MPTP开放导致线粒体内膜通透性改变,继而膜内外离子浓度差和电位差失衡,钠钾泵活性下降、Na+-K+跨膜转运受阻,进而引发线粒体功能障碍,线粒体膜电位降低,细胞色素C(Cyt-C)释放[3],启动Caspase凋亡级联反应。Lim等[4]研究结果表明,在心肌缺血预处理和后处理过程中,MPTP都发挥了重要作用。

内吗啡肽-1(EM-1)是µ阿片受体激动剂,可调节机体心血管活动。前期实验[5-6]已证明,在大鼠MIRI模型中,EM-1后处理能够保护心肌细胞,改善心肌的心功能,但目前尚不清楚EM-1是否通过调节MPTP开放来减少MIRI。为此,我们研究了MPTP在大鼠MIRI模型中的作用,静脉给予MPTP特异性开放剂苍术苷(Atr)以诱导MPTP开放。通过检测大鼠血流动力学监测指标心率(HR)和平均动脉压(MAP),并计算心率-血压乘积(RPP);检测大鼠血浆乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK-MB)、心肌肌钙蛋白I(cTnI),测定心肌梗死面积,检测超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和细胞色素C(Cyt-C)等指标反映大鼠心肌炎症反应及抗氧化能力;Western blot检测各处理组大鼠心肌组织中凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2和cleaved caspase-3的表达量,以探讨MPTP在EM-1后处理减轻大鼠MIRI中的作用。

从临床上来看,孕妇年龄越大,产后忧郁症的发病率越高,这可能与产后体内激素变化有关。很多产后抑郁症的女性在产前就已经有先兆,如常常莫名哭泣、情绪低落等,这时家人一定要多加安慰,安抚孕妇情绪。

1 材料和方法

1.1 实验动物及分组

SPF级SD雄性大鼠45只,体质量为280±10 g,购自蚌埠医学院实验动物中心。将大鼠置于相同生存条件下,接受人道关怀和标准饮食。待SD大鼠适应饲养条件,随机分为5组:假手术组(S组)、缺血再灌注组(IR组)、EM-1后处理组(EM50组)、EM-1联合苍术苷后处理(EM50+Atr组)和苍术苷后处理组(Atr组)。S组于冠脉左前降支(LAD)下穿丝线不结扎维持150 min。其余四组均结扎LAD缺血30 min,再灌注120 min,在再灌注前5 min,分别静脉给予生理盐水0.5 mL、内吗啡肽-1(50μg/kg)、内吗啡肽-1(50μg/kg)+苍术苷(5mg/kg)、苍术苷(5mg/kg)。

1.2 主要试剂与仪器

(1)试剂:EM-1(Sigma);苍术苷(曼妥思);抗体Bax、Bcl-2(ABclonal)、β-actin(Cell Signaling Technology)、HRP标记羊抗兔IgG(博士德)、羊抗小鼠IgG(Biosharp);SOD、MDA、LDH、CK-MB、TNF-α、IL-6和Cyt-C检测试剂盒(南京建成);(2)仪器:动物呼吸机(MED-LABALC-V9);生物信号采集处理系统(MEDLABU/4C501H);EPOCH酶标仪(Biotek);凝胶成像分析系统(TanonGIS-3500)等。

1.3 实验方法

1.3.2 血流动力学指标的测定 通过生物信号采集处理系统,实时监测大鼠的HR、MAP,计算RPP=HR×MAP,记录各指标并进行统计学分析。

1.3.1 实验设计和MIRI模型的建立 参照文献Zhang[5]、王娅等[6]的方法构建MIRI模型:阻断LAD缺血30 min后恢复血流灌注120min。

1.3.3 测定血浆酶学及生化指标 再灌注结束时,立即从颈动脉采集血液置于肝素抗凝管中,4℃环境中离心15 min,3500 r/min。利用分光光度法检测指标SOD、MDA和LDH,ELISA法检测指标CK-MB、cTnI、IL-6、TNF-α和Cyt-C。

1.3.4 大鼠心肌HE染色参照王娅[6]的方法

我开始躲着白丽筠。白丽筠给我买的iphone4S,最新款的,被我弃置不用了,手机卡抽出来,还是放进我用惯了的Nokia,我在想如何把iphone4S还给她,还她的时候我不想让她说已经用旧了。白丽筠打我手机,我照旧还是接的。但是拿着我自己的手机和拿着她送我的手机接电话感觉不一样,前者我好像是被她绑定了,而后者我才有恢复自由的感觉。而我说话的口气也就迥然不同。

HE染色结果显示,低级别 (G1、G2) P-NENs细胞呈巢团状、缎带状、梁索状、腺样、假菊形团状等排列,瘤细胞形态相对一致,核染色质呈胡椒盐样,核分裂象少见。 高级别(NEC G3)肿瘤包括小细胞癌和大细胞神经内分泌癌,细胞明显多形性,呈较大实性片状排列,核质比明显增高,核深染,坏死常见(图1 )。

1.3.6 Western blot检测凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2和cleaved caspase-3的表达量 取0.1 g缺血区心肌组织加入1 mL蛋白提取液,用研钵在冰上充分研磨,将混合液移入EP管中,于4℃条件下离心15min,12000r/min,收集上清并测浓度。经过上样缓冲液稀释、95℃5 min蛋白变性、上样,先后用90 V-30 min和100 mA-90 min电泳,140 mA-1 h转膜,5%BSA室温封闭2 h。1∶1500 TBST稀释的Bax抗体,1∶1200 TBST稀释的Bcl-2抗体,1∶500TBST稀释的β-actin抗体分别加入孵育袋中,37℃孵育30 min,60 r/min摇床30 min,4℃过夜后取出,TBST洗涤(10 min/次)4次后,加入1∶5000稀释的二抗,37℃孵育60 min,100 r/min摇床30 min,TBST洗涤共4次(10 min/次),浸入显影试剂中并吹打均匀后上机曝光,并对曝光结果进行灰度值统计分析。

1.3.7 统计学方法 数据用均数±标准差表示,用SPSS19.0软件分析各组之间的统计学差异,组间比较用单因素方差分析,P<0.05表示有统计学意义。

2 结果

2.1 各组大鼠血流动力学监测指标的改变

在基线时,基线HR、MAP和RPP均无统计学差异(P>0.05)。与IR组相比,EM50组的HR、MAP和RPP均升高(P<0.05);与EM50组比较,EM50+Atr组HR、MAP和RPP均有所下降(P<0.05),同时Atr组的HR、MAP和RPP均降低(P<0.05,图1)。

2.2 血浆酶学及部分生化指标水平的变化

实验结果表明,EM-1后处理组改善了MIRI大鼠心肌的心功能,减小了心梗面积,减轻心肌组织病理学改变,说明内吗啡肽-1后处理具有一定的心肌保护作用。此结果与Zhang[5]、王娅等[6]的实验结果一致。

生:(B组2)(抢着说):对呀,还有猎人们如果真正被老羚羊们的崇高举动感动的话,最好的动作应该是后退,远离这群羚羊,让它们都活下来,那才是真正的“良心发现”。羚羊们获救了,动物受到保护了,人们也获得了保护野生动物的美名,不是两全其美吗?

1.3.5 TTC染色法确定心肌梗死范围,计算梗死面积参照Zhang[5]、王娅等[6]的方法

  

图1 各处理组对MIRI大鼠血流动力学的影响Fig.1 Effects of different treatments on hemodynamics of the rats(Mean±SD,n=6).&P<0.05 vs Sgroup;*P<0.05vsIRgroup;#P<0.05vsEM50group.

 

表1 各处理组大鼠血浆SOD、MDA的含量或活性Tab.1Plasma SOD and MDA contents or activity in different treatmentgroups(Mean±SD,n=6)

  

&P<0.05vsSgroup;*P<0.05vsIRgroup;#P<0.05vsEM50group.

 

2.2.3 各组大鼠血浆IL-6、TNF-α的变化 EM50组IL-6、TNF-α的含量均显著低于IR组、EM50+Atr组和Atr组(P<0.05,表3)。

图像细化,是将图像的线条从多像素宽度减少到单位像素宽度过程的简称,其细化结果常被描述为“骨架线”或“中轴线”,在二值图像处理中是一个重要的过程环节。而数学形态学做为一种新兴的图像分析方式,主要原理是运用一套运算概念和算法来描述图像的基本特征,具有算法简单、可并行处理、速度快、易于实现等特点,目前在图像处理方面得到了广泛的应用。

2.2.4 各组大鼠血浆Cyt-C的变化 与S组相比,其余各组Cyt-C的含量明显升高(P<0.05);EM50组Cyt-C的含量低于IR组、EM50+Atr组及Atr组(P<0.05,图2)。

2.3 心肌组织HE染色

S组:心肌细胞整齐紧密排列,细胞质清晰,肌纤维完整,无红细胞及炎细胞浸润;IR组:心肌纤维萎缩排列紊乱,间质扩大,血管扩张伴充血,多重区域间质红细胞外渗,局部区域心肌细胞消失,且有白细胞浸润伴红细胞漏出;EM50组:心肌细胞排列相对紧密,局部区域纤维呈波浪状紊乱排列,间质中无红细胞及炎细胞浸润;Atr组:细胞之间无明显界线,核固缩、碎裂,心肌纤维溶解断裂,间质充血,大量红细胞外渗伴有炎细胞浸润;EM50+Atr组:心肌纤维排列较紊乱,间质具有较多的红细胞和炎细胞浸润。总之,相比于IR组、Atr组和EM50+Atr组,EM50组心肌受损程度较轻(图3)。

2.2.2 各组大鼠血浆LDH、CK-MB、cTnI活性或含量的变化 结果显示,EM50组LDH、CK-MB、cTnI活性或含量低于IR组、EM50+Atr组和Atr组(P<0.05,表2)。

 

表2 各处理组大鼠血浆CK-MB、cTnI、LDH的含量或活性Tab.2 Plasma CK-MB,cTnI,and LDH contents or activity in different treatment groups(Mean±SD,n=6)

  

&P<0.05 vs S group;*P<0.05 vs IR group;#P<0.05 vs EM50 group.

 

S IR EM50 EM50+Atr Atr 2651.27±621.33 3842.15±427.17&2777.22±462.63&*3809.96±821.71&#3904.17±371.95&#35.26±2.47 96.44±6.18&63.28±4.70&*90.54±3.25&#92.71±2.59&#1.73±0.27 8.95±1.21&5.35±0.28&*8.66±1.36&#9.20±1.48&#

 

表3 各处理组大鼠血浆IL-6、TNF-α的含量Tab.3 Plasma concentrations of IL-6 and TNF-α in different treatment groups(Mean±SD,n=6)

  

&P<0.05vsSgroup;*P<0.05vsIRgroup;#P<0.05vsEM50group.

 

101.44±3.27 169.27±5.18&123.40±4.26*158.92±3.39&#171.01±2.64&#S IR EM50 EM50+Atr Atr 50.37±3.81 88.42±6.57&63.37±2.19*85.39±3.04&#91.00±2.93&#

  

图2 各处理组大鼠血浆Cyt-C的变化Fig.2 Changes of Cyt-C in rat plasma in different treatment groups(Mean±SD,n=6).&P<0.05 vs S group;*P<0.05vsIRgroup.

  

图3 各处理组大鼠心肌组织HE染色Fig.3 HE staining of myocardial tissue of rats in different treatment groups.A:S group;B:IR group;C:EM50 group;D:Atr group;E:EM50+Atr group(Original magnification:×400,n=4).

2.4 苍术苷、EM-1后处理MIRI大鼠心肌梗死情况

蓝染区为非缺血梗死区,红染区为缺血但未发生梗死的危险区(AAR),白色区域为梗死区(IS)(图4)。采集图像,使用Image-Pro Plus 6.0测量相对面积,计算IS/AAR值。与IR组、Atr组和EM50+Atr组相比,EM50组心肌梗死面积明显减少(P<0.05,图5)。

  

图4 经TTC双染后的心肌标本Fig.4 Images showing the infarct area in rat myocardium.Blue:Non-infarct tissues;Red:Area at risk;White:Infarctarea.

  

图5 各处理组下大鼠心肌梗死面积百分比Fig.5 Percentages of myocardial infarct area in different treatment groups(Mean±SD,n=5).*P<0.05 vs IRgroup;#P<0.05vsEM50group.

2.5 苍术苷、EM-1后处理对MIRI大鼠心肌凋亡相关蛋白的影响

细胞凋亡是由抗凋亡因子Bcl-2和凋亡水解酶caspase-3通过一系列复杂过程调控的,是MIRI引起细胞死亡的机制之一,在IR损伤和预后中有重要作用[7]。Bcl-2家族成员在细胞凋亡的线粒体途径中起重要调控作用。在细胞凋亡过程中,Bcl-2减小MPTP的大小,而Bax的作用与之相反[8]。与其余各组相比,EM50组Bax、cleaved caspase-3的表达量显著降低,Bcl-2的表达量明显升高(P<0.05,图6、7)。

  

图6 各处理组下大鼠心肌中cleaved caspase-3蛋白表达情况Fig.6 Expression of cleaved caspase-3 protein in different treatment groups(Mean±SD,n=3).*P<0.05vsIRgroup;#P<0.05vsEM50group.

3 讨论

2.2.1 各组大鼠血浆SOD和MDA的变化 与S组相比,IR组SOD活性降低,MDA含量较高(P<0.05);与IR组相比,EM50组SOD活性较高,MDA含量略低(P<0.05);EM50+Atr组和Atr组的SOD活性均低于EM50组,MDA含量则高于EM50组(P<0.05,表1)。

MPTP是线粒体功能的关键调节因子[9],是在凋亡条件下形成的非选择性孔,能够使线粒体结构紊乱并因此影响其功能[10]。MPTP在正常生理条件下保持闭合,在由Ca2+超载和活性氧形成过度引起的再灌注开始时开放[11],在缺血再灌注过程中有诱发组织损伤和细胞死亡的作用[12]。He等[13]研究表明,吗啡预处理通过抑制MPTP的开放、减少细胞Ca2+超载的发生和Cyt-C的释放,发挥心肌保护作用。Obame等[14]在体内和体外获得的数据表明抑制MPTP开放在预防吗啡再灌注损伤中具有重要作用。Chen[15]、Xi[16]、Dorsch[17]等结果表明吗啡通过抑制MPTP开放,发挥对MIRI的保护作用。

实践性知识不仅可以通过教师的言语表现,还可以通过身体语言展现。身体语言特指非词语性的身体符号,包括目光和面部表情、身体动作和姿势等。教师在和学生交流时,即使不说话,也可以凭借对方的身体语言来实现信息的传递,达到沟通目的。在技能教学过程中,教师经常依赖手势、表情等传递教学信息,表达情感和观点。

MPTP特异性开放剂苍术苷是从中药苍术中提取出的一种糖苷型化合物,主要通过抑制钠钾泵和Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性[18]等机制促进MPTP的开放。本实验在构建MIRI大鼠模型的基础上,联合应用EM-1和苍术苷后处理,通过检测大鼠血流动力学指标,测定大鼠血浆心肌酶学指标以及大鼠心肌梗死面积;检测大鼠血浆IL-6、TNF-α,以探讨MPTP在EM-1后处理减轻大鼠MIRI中的作用。结果表明与内吗啡肽-1后处理组相比,联合EM-1和苍术苷后处理组明显抑制了EM-1对MIRI大鼠的心肌保护作用,说明在EM-1后处理减轻大鼠MIRI的作用中有MPTP参与。

在MIRI病理条件下,苍术苷的加入使MPTP通透性增加,线粒体膜电位降低,氧化磷酸化解偶联,促凋亡因子Cyt-C、AIF、Smac/Diablo等膜内容物释放到细胞质中[19]。其中,在三磷酸脱氧腺苷(dATP)的存在下,Cyt-C/Apaf-1复合物激活caspase-9,caspase-9再激活caspase-3和下游其他caspase[20]。Caspase-3是caspase依赖的凋亡信号级联中的基本效应器[21]。在细胞凋亡过程中,Cyt-C的释放机制涉及由Bcl-2家族的促凋亡蛋白如Bax、Bak和Bad调节的线粒体外膜特殊的通透性,其作用可被家族的抗凋亡蛋白如Bcl-2和Bcl-xL拮抗[22]。Bcl-2/Bax比值是决定细胞存亡的重要指标[23]。因此,通过检测血浆Cyt-C含量,不仅可以反映MPTP的开放程度,而且间接反映心肌细胞凋亡情况。有文献报道[24]内吗啡肽通过抑制Cyt-C释放,保护脑线粒体,防止氧化性损伤引起脑细胞凋亡。本实验也检测了各处理组大鼠血浆Cyt-C含量,结果表明,IR组Cyt-C的含量明显升高;与IR组相比,EM50组Cyt-C的含量是下降的;与EM50组相比,EM50+Atr组Cyt-C的含量有所升高,说明EM-1可能通过抑制MPTP开放,减少Cyt-C的释放,减少心肌细胞凋亡,减轻心肌损伤。

  

图7 各处理组大鼠心肌中Bax和Bcl-2蛋白表达情况Fig.7 Expression of Bax and Bcl-2 proteins in different treatment groups(Mean ± SD,n=3).*P<0.05 vs IR group;#P<0.05vsEM50group.

我们进一步采用Western blot分析细胞凋亡调节基因的蛋白产物Bax、Bcl-2和cleaved caspase-3在大鼠心肌组织中的表达情况,观察MPTP开放对EM-1后处理减轻心肌细胞凋亡的影响。Bax和Bcl-2蛋白均属于Bcl-2蛋白家族。Bax是Bcl-2家族蛋白的促凋亡成员,能够形成足够大的跨膜孔,释放Cyt-C,并激活MPTP[25],促进MPTP的形成和开放;Bcl-2是细胞凋亡的负调控因子,抑制caspase的激活以阻止细胞凋亡[26]。细胞的存活与否最终取决于Bcl-2和Bax两种调控因子的平衡结果,因此常用Bcl-2/Bax来反映在外界因素刺激下,心肌细胞的凋亡情况[27]。Caspase的活化是导致细胞凋亡的中心环节。线粒体膜结构受损后,在Bax蛋白的协同作用下MPTP进一步开放,线粒体释放大量Cyt-C激活下游的caspase-3,启动caspase蛋白水解级联反应,在Asp34处剪切形成cleaved caspase-3,从而加速细胞凋亡[28]。实验结果显示,苍术苷可能部分抵消了EM-1的抗心肌细胞凋亡作用,这与Yao等[29]通过对MIRI模型大鼠离体心脏进行七氟醚加或不加苍术苷后处理所得结果一致。本实验目前只探讨了对EM-1后处理过程中MPTP的开放程度,但MPTP的开放的具体时段还需要进一步的探索。

综上所述,在心肌缺血再灌注过程中,EM-1可能通过抑制MPTP的开放,保持线粒体结构和功能上的完整性,减少线粒体中Cyt-C的释放,下调凋亡相关蛋白cleaved caspase-3的表达,减少心肌细胞凋亡,发挥心肌保护作用。

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黄艳平,杨天华,金植炎,王娅,叶红伟,高琴,李正红
《南方医科大学学报》2018年第05期文献

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