疟疾与艾滋病和结核病称为非洲三大杀手。在每年记录的大约3亿的疟疾临床案例中，有50万死亡案例发生在非洲，且主要由恶性疟原虫感染引起。疟原虫的生活史较为复杂，中间宿主和终末宿主按蚊之间交替传播。在生活周期的不同阶段，疟原虫既可在胞内也可在胞外生活可通过改变其形状、运动性和代谢需求以适应不同宿主体内的不同环境。为了逃避宿主的免疫清除机制，寄生虫自身需发生一系列的变化。疟原虫可以通过抗原多态性、抗原变异、表位隐蔽等多种机制来逃避宿主的免疫清除。

1 感染依赖的抗体增强作用

感染依赖的抗体增强作用最先用于描述病毒。后来也报道了在哺乳动物体内寄生虫的不同发育阶段的感染依赖的抗体增强作用。20世纪90年代初，Franzen L等发现CS(子孢子)蛋白重复区域的抗体能增强啮齿动物和人类寄生虫子孢子入侵肝细胞及在其内发展的能力。在体外培养中，添加富含天冬酰胺的蛋白质抗体能加强恶性疟原虫裂殖子入侵红细胞的能力。裂殖子特异性抗体与补体结合也可促进入侵红细胞[1]。在体内，感染的抗体依赖增强作用也曾被观察到，在接种伯氏疟原虫血液期样本后死亡率大幅升高；在有性繁殖阶段，抗配子体抗体也能增强感染蚊的能力。

2 抗原的多态性

疟原虫抗原高度多态性可能是宿主抗疟原虫免疫反应不完全或减弱的主要原因。与其他生物体类似，寄生虫也容易发生突变。在哺乳动物体内，疟原虫是单倍体，突变率为(0.7～1)×10-9个突变/基因[2]。疟原虫有24 h～72 h的血液循环，因此很可能发生突变，并产生不同的寄生虫克隆。在蚊体内，疟原虫进行有性繁殖，两个单倍体配子体产生4个单倍体子孢子后代。基因重组发生在有性繁殖阶段，会增加基因多态性。已经观察一些抗原有数百个单倍型。编码序列中的多态性可能是由于点突变，碱基插入或缺失引起的。许多疟原虫抗原具有可重复单位大小和数量变化的重复区域。这种多样性大多是由免疫压力造成的，因为突变常发生在可被抗体或T细胞识别的区域中。B表位的突变使抗体不能识别寄生虫，并可能导致用不同的单体型选择寄生虫。这对于疫苗开发很重要，因为以多态性表位抗原为基础的疫苗制剂可能具有有限的功效或选择具有疫苗抗性寄生虫。例如，基于高度多态性抗原[3]AMA-1蛋白的疫苗。然而，可以设想诱导识别多种变体的广泛抑制性抗体的免疫原可以规避多态性。在不同变体中鉴定结构保守约束的研究可为新型多形抗原疫苗铺路。

T细胞表面分子的多态性可能对T细胞应答具有深远的影响,并且已经显示限制RTS,S疫苗的效果[4]。T细胞一般分别为CD8+ T细胞和CD4+ T细胞。寄生虫蛋白在细胞质中被消化产生的CD8抗原肽，被内质网中的转运蛋白转运到内质网。外源抗原也可通过MHCⅠ类分子的交叉表达来呈现。这些复合物可被T细胞受体识别。将表位锚定到MHC的氨基酸的突变可以防止肽与MHC的结合或TCR的识别，从而消除T细胞活性。改变的肽配体(APL)仍然可结合MHC分子，但是，无论是单独使用还是与野生型肽同时使用，都可以防止T细胞的增殖，还可以阻止细胞因子的产生或改变其生产模式，即从IFN-γ到IL-10。这些APL也可干扰来自初始T细胞的记忆T细胞的诱导。这种有效的免疫逃逸机制是疫苗研发的主要障碍。任何基于T细胞疫苗的研究，应对T细胞多态性及其作用进行彻底分析。

3 抗原变异

抗原变异是指病原体周期性改变暴露在其表面的抗原分子，进而逃避宿主的免疫清除，是病原体生存和进化的重要方法。首先由Brown N在治疗药物治疗诱发的恒河猴慢性复发感染中描述。抗体和脾脏可以诱导不同抗原性变异[5]。后续试验表明，与抗原多态性相反，疟原虫具有不同等位基因并可归类为基因组克隆，抗原变异是与疟原虫相同的基因组克隆发生的表型变异。

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容易发生抗原变异的抗原通常在染虫红细胞表面表达[6]。包括许多基因家族，如var基因家族，stevor基因家族，rifin基因家族，surfin基因家族，sicavar基因家族和疟原虫散开重复(pir )基因。var基因家族是研究最多的，已被证明是保护性抗血液抗体的靶点。由var基因家族编码的PfEMP1蛋白是高度多态性的并且具有不同的可变结构域，称为Duffy结合域[7]，对内皮细胞上的各种配体有结合特异性，例如血小板反应蛋白，CD36，ICAM-1 ，硫酸软骨素A，VCAM-1，内皮细胞选择素，αvβ3 整合素，透明质酸，PECAM-1，gC1qR/HABP1/p32或内皮蛋白C受体[8]。

表位掩蔽是疟原虫非特异性抗体阻止特异性抑制性抗体与其表位反应的能力。在抗体应答建立过程中，IgM先于IgG产生，是单次或与补体组合的头等体液应答。疟原虫特异性IgM对子孢子和染虫红细胞的活性有抑制作用。然而，具有不同特异性的IgM也可以通过其Fc部分与染虫红细胞表面的PfEMP-1分子结合。结合PfEMP-1 VARCSA2的NpsIgM和妊娠子宫上皮细胞的受体硫酸软骨素结合时，导致大量的染虫红细胞在子宫聚集，引起妊娠相关的疟疾。这保护了染虫红细胞免受由IgG介导的吞噬作用。NpsIgM还结合MSP DBLMSP和DBLMSP2，并通过表位阻止IgG与这些分子的结合[14]。这两种分子在裂殖子生物学中的作用尚不清楚，但非特异性IgM抗原决定簇掩蔽可能对保护寄生虫免受特异性IgG抑制反应有重要作用。

4 表位屏蔽

染虫红细胞细胞黏附引起的寄生虫聚集也参与许多疟疾的病理反应。大多数的染虫红细胞都可以TSP和CD36发生黏附，只有少数能与ICAM-1结合。PfEMP-1蛋白也通过补体受体1与正常红细胞结合，形成玫瑰花结和降低血流速度并且聚集在深层组织后毛细血管微静脉上，从而避免虫体随着血液循环到达脾脏而被识别清除。染虫红细胞聚集的部位往往是低氧环境，利于虫体的繁殖，这也是疟疾主要致病机理之一[9]。恶性疟原虫寄生虫具有分布于14条染色体上的60个变异基因。var基因表达是极其规范的，只有一种PfEMP1产生并显示在染虫红细胞的表面。在体外，寄生虫以每个周期2%的速率切换var基因的表达，产生具有新抗原和粘性表型的新克隆[10]。Vir蛋白是pir多基因超家族的成员，也介导了间日疟原虫染虫红细胞对内皮细胞的黏附，导致成熟染虫红细胞的聚集。有350个vir基因也是高度多态的[11]。Stevor和Rifin蛋白参与细胞黏附过程，也是高度多态的[12]。因此，确定这些多基因家族成员的作用对了解免疫逃避机制有重要作用[13]。

与溶剂对照组畸形率(19.2‰)比较，木棉花各剂量组精子畸形率(16.0‰～21.0‰)未出现显著性（p＞0.05）；而阳性对照组精子畸形率（58.6‰）与溶剂对照组比较差别具有高度显著性（p＜0.01）；表明木棉花小鼠精子无致畸作用，试验结果为阴性。

来自某些人类/灵长类疟原虫的子孢子感染可能导致复发。在开放的血液感染被免疫系统完全清除或通过药物治疗后，血液中疟原虫可能会再次出现并引发新的临床攻击。这些不分裂和代谢活跃的休眠子可长期持续存在于受感染宿主的肝脏中。来自感染的恒河猴肝脏的组织学分析没有显示任何针对源自这些子孢子或晚期裂殖体的细胞免疫应答的迹象。这表明，休眠子不会引发任何免疫反应，也不会导致含有疟原虫肽的MHC分子的表达。

参与宿主细胞侵袭的许多疟原虫抗原具有与参与蛋白质-蛋白质相互作用的宿主蛋白强烈同源的区域。血小板反应蛋白1型重复域和血管性血友病因子-类似A结构域存在于CS蛋白，血栓反应蛋白相关无名蛋白(TRA),CS蛋白TRAP相关蛋白子孢子表面蛋白改变血栓形成的分泌蛋白(TRAMP)和血小板反应蛋白相关的顶端裂殖子蛋白中[15]。这些分子参与疟原虫发育的不同阶段，子孢子和裂殖子运动，以及入侵蚊子中肠、唾液腺、肝细胞和红细胞。许多裂殖子蛋白如MSP-1、MSP-4、MSP-5、MSP-8和MSP-10，PfRipr和有性繁殖阶段蛋白，例如p25或p28，含有表皮生长因子结构域。疟原虫蛋白与宿主蛋白有同源性，由于宿主对其本身的蛋白质是耐受的，所以不会诱导这些同源区域中包含的表位产生抗体。用具有强佐剂的含有这些基团的免疫原免疫可能逃避免疫耐受，但可能具有诱导自身免疫的风险。

急性血液期感染引起单核细胞的强烈活化，这可能导致单核细胞、B细胞、T细胞和DCs的凋亡。急性感染也可导致胸腺细胞凋亡和消耗，从而减少新生幼稚T细胞的产量。另一方面，长期活化的T细胞(αβ和γδ)在持续的血液感染或多次再感染期间也可以进入无过敏阶段[17]。疟原虫感染激活检测点抑制剂分子在CD4+和CD8+ T细胞中的表达，如程序细胞死亡蛋白1、程序死亡配体1(PD-L1)、PD-L2、淋巴细胞活化基因3和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4。在啮齿动物模型中，阻断这些分子有助于清除血液疟原虫和建立T细胞记忆[18]。感染期间调节性T细胞通常会扩张，它们的主要作用是控制过度的促炎反应，这取决于寄生虫种类是有益还是有害的[19]。总之，导致免疫抑制的这些机制可能有利于疟原虫的存活并阻止宿主建立有效记忆应答。此外，尽管预防免疫发病机制对宿主可能有益，但确保宿主存活对寄生虫的存活有利[20]。

5 与宿主蛋白质同源性

对试验结果进行分析。首先，在不均匀概率洪泛算法与异构网络模型相结合的仿真试验中，用0.2的传输概率获得了90%的网络广播覆盖，但架构在同构网络基础上的普通概率洪泛算法仿真试验则需要超过0.6的传输概率才能实现同样范围的广播覆盖。其次，前一种模型中的跳数要远远小于后者，这就意味着短的传输延迟。最后，在异构模型中，320个普通节点其通信半径是150m，80个特殊节点的通信半径为300m。而同构模型中的所有节点都是200m的通信距离。通过无线传输计算公式可以得出，在自由空间损耗前者比后者约小13.75%。

6 免疫抑制

人体补体系统是防止病原体入侵的前线防御机制。人类和微生物在整个进化过程中已经产生了微妙的共存分子机制，微生物通过这种机制来逃避补体攻击[21]。不同病原体常见的逃避策略是将可溶性人补体调节剂劫持到其表面以保护补体的活化。当恶性疟原虫以裂殖子形式暴露于人体血液时，FH及其选择性剪接形式的FH样蛋白1会迅速聚集。FH中的结合位点会识别裂殖子，并将Pf92确定为其直接相互作用的伴侣蛋白。当与裂殖子结合后，FH保留辅因子活性，这是一个允许它下调补体的替代途径的关键功能。在缺乏Pf92的恶性疟原虫中，C3b裂解模式的变化与补体激活的负调节一致。同时这些结果还表明，FH的聚集使恶性疟原虫裂殖子受到保护从而免于补体介导的裂解，这为研究疟原虫免疫逃避机制提供了新方向，并表明外壳蛋白在补体调节和宿主感染互作中的重要作用[22]。

在除红细胞以外的其他细胞类型，例如血小板、巨噬细胞和DC中已经观察到含有裂殖子的囊泡。Wykes MN等人发现裂殖子也可以在表达CD317的DC中分裂，并最终引发新的感染。在啮齿动物感染疟疾期间，也中观察到淋巴循环中有含子孢子的囊泡，称为休眠子。这可以解释感染的复发或潜伏期。然而，对于休眠子，这些囊泡可能没有吞噬细胞摄取的识别信号，并且可能不表达其表面上的寄生虫抗原。

7 逃避补体系统

骨髓细胞是针对疟原虫的有效免疫应答的必要介质。单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞吞噬染虫红细胞，最终消灭疟原虫。单核细胞/巨噬细胞的吞噬可以通过PfEMP-1和CD36的相互作用介导，而不诱导或增加保护性促炎症反应。然而，在感染期间，摄入疟疾色素或血红素(血红蛋白被寄生虫消化的产物)后吞噬细胞功能可能会减少。色素负载的巨噬细胞不能吞噬更多的染虫红细胞，并且它们产生自由基氧中间体的能力也降低了。树突状细胞是诱导适应性免疫应答所必需的[16]。CD36和CD51(αv整联蛋白链)通过表达PfEMP-1的寄生虫参与DC损伤、DC成熟及其产生T细胞应答的能力，导致促炎细胞因子如IL-12的产生减少，并增加免疫抑制细胞因子如IL-10的产生。

8 疟原虫TatD-like DNase

研究发现中性粒细胞抵抗病原微生物的一种新机制，中性粒细胞特定类型的细胞死亡称为NETosis，NETosis是产生中性粒细胞胞外陷阱网(NETs)的过程，由DNA、颗粒状的抗菌肽、组蛋白和蛋白酶等组成，其中DNA是骨架结构。NETs的结构决定了它能捕获并杀死细菌、真菌、原虫、病毒等病原微生物的特性。因此，中性粒细胞产生的NETs是一种抗感染的重要的免疫反应。除了抗微生物的功能，NETosis还参与了许多炎症和自身免疫性疾病以及非传染性疾病的调节。而病原微生物可以分泌一种DNase来降解宿主NETs结构中的DNA骨架，破坏NETs对微生物的作用，来逃避宿主的先天性免疫清除作用。

不同种类的疟原虫都有编码TatD-like DNase的基因序列，且该酶在各种疟原虫中都十分保守，说明该酶在虫体的发育与繁殖中有重要作用，该蛋白的N端有一个信号肽序列，说明它可能能分泌到胞外发挥作用进一步研究发现，TatD-like DNase的表达情况与虫株的致病力强弱有直接的关系，致病力强的虫株的TatD-like DNase表达量明显的高于致病力弱的虫株，疟原虫TatD-like DNase缺失株能诱导宿主的中性粒细胞和巨噬细胞细胞产生大量的NETs，而野生株可以通过分泌TatD-like DNase到虫体外，拮抗宿主的免疫反应，研究还发现使用TatD-like DNase重组蛋白质免疫的小鼠对疟原虫的抵抗力更强，因此TatD-like DNase是疟疾疫苗的潜在候选抗原[23]。

1．商业银行人力资本与企业价值存在正相关关系。在5%的显著性水平下，所有模型中人力资本变量（XHC）回归系数均为正值，且人力资本每变动1个单位，商业银行企业价值变动约0.112～0.139个单位。表明人力资本与商业银行的企业价值存在正相关关系，且商业银行人力资本越多，越能够显著促进商业银行企业价值的提升。

9 展望

疟疾疫苗的研究已经经历了一段很艰难的路程，人工合成的许多保护性抗原已经在人体实验中取得部分保护作用[24]，但是疟疾疫苗研究目前尚未取得突破性进展，其中一个重要的原因是疟原虫的免疫逃避机制[25]。免疫逃避削弱了疟疾疫苗的作用，同时给疫苗的研制及使用带来了困难。由于针对寄生虫的新宿主免疫机制不断被发现，寄生虫新的免疫逃逸机制将被揭开，疟疾疫苗的研制将更进一步深入。

至此，矩阵Φ中的每个向量都是非标准正交的，需使这些向量除以对应的得到标准正交基函数{φ1,φ2,…,φN}，即POD模态。将瞬态速度场投影到POD基函数上，求出各模态的系数。通过计算得到所有POD模态及对应的模态系数，可线性重构任意时刻的速度场，有

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