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以毒止痛

更新时间:2016-07-05

蛇、蝎子等许多动物都拥有用于捕猎或防御的“化学武器”——毒素,这些毒素有的会使人类感到强烈不适,有的甚至杀人于无形,但其中一些也为科学家提供了药物开发的灵感。科学家从动物毒素的作用机理中发现了疼痛产生的机制,也从毒素中找到了一些镇痛物质。

动物王国里有不少有毒的动物,除了大家耳熟能详的毒蛇、毒蜘蛛和蝎子等“凶手”,一些蜗牛、青蛙和鱼类也含有毒素。毒液和毒素是这些动物用于防御或捕食的“武器”,其中很多都会造成攻击对象的疼痛。长久以来,科学家们一直对这些化学物质很感兴趣,他们希望从其作用机理中了解疼痛产生和抑制的机制,从而开发出新的镇痛方法。

关于动物毒素与镇痛的研究已有半个世纪的历史,但止痛药开发的进展却比较缓慢。如何确保药物对其靶点(细胞表面某种特定的蛋白质)具有高度特异性?如何使药物通过血脑屏障等障碍达到目标位置?这些都是研究的难点。尽管困难重重,科学家们还是找到了一些优秀的“候选人”,这些毒素已经在临床试验或临床前实验中发挥出了良好的效果。与此同时,研究者们还在继续挖掘动物王国庞大的毒液和毒素库,寻找更多关于止痛药的线索。

细胞膜上分布着多种离子通道,控制各种离子进出细胞,以满足细胞内部各种代谢活动的需要。神经元的离子通道尤其重要,因为神经电信号的产生和传导都与钠离子、钾离子的流动密切相关。

来自“渔夫杀手”的超强镇痛剂

20世纪70年代,几个菲律宾渔民在捕鱼时因接触了剧毒的地纹芋螺(Conus geographus)而死亡。芋螺是海洋里的“用毒高手”,很多种类的芋螺都拥有一根根中空、具有倒钩的“毒针”(特化的舌齿),它们在“毒针”内注满毒液,并与通过长管状口器像 “吹箭”一样把“毒针”射入猎物体内,使其快速瘫痪。大多数芋螺不会对人类造成太大伤害,但地纹芋螺的毒性极为强烈,足以导致人类死亡,因此它又被称为“杀人芋螺”。

2015年5月25 日于德兴铜矿压滤机厂房取底泥运至研究基地进行模拟小试,试验分地栽与生态袋栽两种模式。

这一事件一经报道,很快引起了一些科学家的注意。他们感到好奇的是,中毒渔民在死亡时似乎并不怎么痛苦:不挣扎,不哀号,伤口也不会出现红肿等炎症反应,他们只是静静地滑向死亡的深渊。这与大多数动物毒素中毒症状不同:许多昆虫或蛇的毒液中都含有能作用于疼痛感受器的乙酰胆碱,会造成剧烈疼痛。而芋螺毒素则会引起肌肉麻痹,中毒者往往因膈肌麻痹、呼吸衰竭而死。这不禁令人思考,“无痛死亡”的背后藏着什么秘密呢?

地纹芋螺毒性极强,可致人死亡,因此被称为“杀人芋螺”。

僧袍芋螺毒液中的一种肽具有镇痛作用,强效止痛药“齐考诺肽”是其衍生物。

一位生物学家在亚马孙河流域捕捉巴西黄蝎子(Tityus serrulatus)时,不慎被这种剧毒的蝎子蛰了一下。在接下来的8小时里,他感觉到受伤的手指一直处在像被火焰炙烤般的剧痛中。后来,在谈起此次经历时,他不失幽默地说,这种疼痛至少让他暂时忽略了同样由蝎毒引起的心跳紊乱。

虽然齐考诺肽并不是一种能普遍应用的止痛药,但它的开发为科学家们提供了一种新的思路——通过阻断特定的钙通道来镇痛。多年来,不少科学家一直在研究不同种类的芋螺毒素及其衍生物,其中一些在临床试验中显示出了较好的镇痛效果,但目前只有齐考诺肽这一种通过了FDA的批准。原因之一是安全问题,因为芋螺毒素的毒性极强,不易掌控。另一个原因是芋螺毒素属于多肽,在体内很快就被降解。

由于齐考诺肽不能通过血脑屏障,不能由血液到达中枢神经,所以必须通过手术植入的泵直接把药物输送到患者的脊髓。这种方法有一定危险性,且价格高昂,因此,齐考诺肽通常只被用在对常规止痛药不敏感或不耐受的病人身上。

这条线路主要以体验为主,为了使游客更加深入对茶文化进行了解,可以将游客安排在寺庙中居住,与寺内的僧侣一起坐禅、用斋及品茗等,充分感受庐山西海真如寺的佛教文化和茶文化。

研究人员并没有放弃。据估计,全世界有大约有800种芋螺,它们的毒液都是复杂的肽混合物。每一个物种的毒液都有其独特的成分或混合方式,而目前已知的毒素种类其实只是九牛一毛。

科学家已经建立了一整套研究方法,用于分析不同物种毒液的组成成分和毒素的化学结构,并建立起了一个毒液数据库。这套方法被称为“毒液组学”,其内容还包括用基因组学来建立已知芋螺种类的进化树。科学家们能从进化树中找到已知能产生有效镇痛物质的芋螺的“近亲”(这些芋螺更可能含有类似的物质),以提高寻找止痛药的效率。

芋螺用毒液使小鱼快速瘫痪,以供其慢慢享用。

芋螺拥有中空、具倒钩的“毒针”(局部放大)。

蜘蛛——长腿的毒肽库

蜘蛛可能是我们最常见到的有毒动物了,已知的4万多种蜘蛛几乎都能产生具有神经毒性的毒液。有科学家将蜘蛛称为“长着腿的组合肽库”。它们在漫长的进化过程中发展出种类繁多的毒性肽,每一种都能作用于特定的蛋白质靶点。

2)课堂教学:翻转课堂将知识的传授过程主要放到课下由学生自主完成,这并不意味着教师在课堂上就“无事可做”,恰恰相反,课堂教学的完成度对翻转课堂的整体实施效果起着非常重要的作用。如何在课堂上有效地组织学生进行深入地讨论和交流;如何将学生学习中的重点、难点问题在课堂上进一步地内化,使学生真正掌握相关知识;如何实现讲台上讲授者到教学活动的引导者的身份转变,这些都是在教学中要考虑的问题,教师必须根据学生自主学习的完成情况精心组织课堂教学活动,以实现课堂教学效果的最优化。

第二,提高收入水平是提升居民主观社会地位评价的重要途径,从而要优化收入分配结构,打破户籍限制、社会关系等门槛对收入分配的影响。同时,居民的社会地位评价还会受到物质资本、性格等因素的影响,从而在提高个人教育水平的同时要引导居民树立积极健康的心态。

有的蜘蛛毒素则能抑制而非激活钠离子通道,这给药理学家提供了更直接的止痛药设计灵感。2017年,澳大利亚科学家从美洲钢铁蓝蜘蛛(Pamphobeteus nigricolor)毒液中提取出一种多肽,它能抑制Nav1.7通道。在动物实验中,这种多肽配合低剂量的阿片类止痛药能发挥良好镇痛效果。该研究团队还从东非角巴布蜘蛛的毒液中发现了另一种钠离子通道抑制剂。

河豚毒素并不是由河豚自身合成,而是某些细菌的代谢产物。河豚大量吞食这些细菌,并将毒素富集在自己体内,才成为了可怕的“毒鱼”。某些种类的蝾螈、海星和章鱼也会吞食这样的有毒细菌,化为己用。虽然河豚毒素造成了很多悲剧,但它却是神经科学研究中的一个宝藏。如果正在进行的临床试验一切顺利,这种毒素可能有一天会成为有效的止痛药。

“从最初按纸质记录本上的电话号码打随访电话,到信息平台信息群发和及时反馈,再到当下的各类移动终端跟进,延伸护理服务现已实实在在深入到了每个需要关注的患者家庭。”张成普还介绍,“延伸”至今,医院护理团队、加之“家庭病房科”和全科医学团队多管齐下,已成为辅助分级诊疗、惠基层的重要力量之一。

这些靶点通常是痛觉神经元细胞膜上的离子通道。2016年,美国一个研究团队从多哥星团巴布(Heteroscodra maculata,一种大型狼蛛)的毒液中分离出了两种毒素,并发现它们都能特异性激活神经纤维上一种电压门控钠离子通道Nav1.1,从而引发剧痛。研究人员还对其中一种毒素的结合位点进行了鉴定,从而开辟了一种镇痛新途径——选择性抑制钠Nav1.1通道。

我们通过误差界限法,计算得出每个动作单元需要测量的组数,然后重新按照组数进行测时,计算求得每个动作单元用时平均值X,然后通过3σ法进行异常值的剔除,计算结果如表2所示。

多哥星团巴布是主要生活在干燥环境的大型狼蛛,其毒液能使人感到剧痛。

科学家提取蜘蛛的毒液用于研究。

美味河豚之毒

在东亚地区,河豚是一种久负盛名的美食。河豚是多种鲀类的俗称,这些长相有些怪异的鱼非常美味,也十分危险——只要1毫克河豚毒素(TTX),就可以杀死一个人。日本每年大约发生30起河豚中毒事件,虽然很少造成死亡,但也需高度警惕。

科学家表示,蜘蛛毒液展示了止痛药能“瞄准”的路径。经过进一步研究后,他们将用具有更好药物动力学特性或更易制造的药物分子来模拟毒素分子。

这类特异性抑制剂引起了制药商的巨大兴趣。某大型制药公司最近开发出一种选择性抑制Nav1.7通道的“微蛋白”,其原型是直角巴布蜘蛛(Ceratogyrus marshalli)的一种毒素。2016年,另一家公司的科学家合成了秘鲁绿绒狼蛛(Thrixopelma pruriens)毒素的变体,实验证明它能降低大鼠对疼痛的敏感度。

自20世纪60年代以来,河豚毒素一直是神经生理学家理解神经细胞结构和功能的常用工具。它能阻断神经元表面的钠通道,有效地阻止电子传递。这些被阻断的通道中包括与疼痛相关的Nav1.7,抑制这一通道有助于止痛。

加拿大一家制药公司正在进行一项临床试验,用从横纹东方鲀(Takifugu oblongus)卵巢中提取的河豚毒素为癌症患者减轻疼痛。虽然参与试验的患者人数较少,但反响较好。尤其值得一提的是,在试验过程中未发现明显的副作用。这可能是因为河豚毒素不能通过血脑屏障,只作用于外周神经,直接阻止痛觉信号传入大脑,因此对中枢神经影响较小。

河豚虽美味,其毒性却令人望而却步。

横纹东方鲀,在中国东海、南海有分布,毒性较强,不可食用。

蝎蛰之痛揭示镇痛秘诀

在20世纪80年代,研究人员从僧袍芋螺(Conus magus)的毒液中分离出一种新的芋螺毒素肽,并衍生出一种被称为“齐考诺肽”的合成肽。研究显示,齐考诺肽能阻断N型电压门控钙离子通道,从而抑制中枢神经系统中疼痛传递化学信使(如谷氨酸和降钙素基因相关肽)的释放,其镇痛效果是吗啡的1000多倍。2004年,这种药物被美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国销售,用于治疗难治性疼痛,特别是神经性疼痛和癌症患者的疼痛,商品名为“普赖特”。

蝎子的蛰刺可能是动物世界最痛的攻击了,但是有一种动物不惧蝎蛰的疼痛,那就是南方食蝗鼠(Onychomys torridus)。这种啮齿动物以各种小型节肢动物为食,其中包括亚利桑那树皮蝎子。在捕食蝎子时,食蝗鼠免不了被反复蛰刺,但它似乎不受影响。2013年,科学家发现了食蝗鼠的秘密。蝎毒能激活大多数哺乳动物细胞表面两种钠离子通道——Nav1.7(与产生疼痛信号相关)和Nav1.8(与疼痛信号传导相关),但在食蝗鼠体内,蝎毒虽然能激活Nav1.7,却不能激活Nav1.8通道,因此痛觉信号不能传到食蝗鼠的大脑。食蝗鼠的Nav1.8通道蛋白拥有与众不同的氨基酸序列,这是其能与蝎毒分子结合而不被激活,这是一种适应性进化。

南方食蝗鼠是罕有的不怕蝎蛰的哺乳动物之一。

在实验中,研究人员还发现,由于Nav1.8通道暂时被抑制,食蝗鼠被蝎子蛰了以后,对其他原因造成的疼痛也变得不敏感。这一发现为止痛药开发提供了新线索。研究人员已经找到了分离出数种能不同程度抑制食蝗鼠体内Nav1.8通道的多肽,期望以此为框架设计出对人类有效的镇痛物质。

蝎毒不仅能造成疼痛,也含有可以镇痛的成分。中国的生物学家从东亚钳蝎的毒液中分离出一系列靶向电压门控钠通道的蝎子镇痛肽。

致痛和止痛的蛇毒

蛇是世界上最致命的有毒动物之一,据世界卫生组织报道,每年有8.1万~13.8万人死于毒蛇咬伤。蛇的毒液是由特化的腮腺(一种唾液腺)分泌的,其中含有多种毒素。这些毒素一般是蛋白质或肽类,有的作用于血液,造成红细胞破裂或血液凝固;有的作用于组织细胞,造成组织坏死;有的作用于神经或肌肉,引发剧烈抽搐或肌肉麻痹。

但是在低剂量下,一些蛇毒也可以产生镇痛作用。例如,黑曼巴蛇(Dendroaspis polylepis)的一种毒素能通过阻断小鼠疼痛传导神经元表面的酸敏感离子通道来抑制疼痛。从眼镜王蛇(Ophiophagus hannah)的毒液中提取的另一种化合物同样可以止痛,但其作用机理很不寻常。科学家发现,这种毒素可能会破坏神经元中的一氧化氮合成酶,减少一氧化氮的产生,从而减轻疼痛。

根据表1的5种不同运行工况,采用极限平衡法中的简化毕肖普法计算了上游坝坡采用砂岩压重处理后的坝坡稳定安全系数及相应的浸润线和滑裂面,如图2,表3。

除了镇痛成分,蛇毒中的致痛成分也让科学家很感兴趣,因为这些物质能够揭示痛觉产生的机制,帮助研究人员确定止痛药的靶点。2016年,澳大利亚的科学家发现,蓝长腺珊瑚蛇的毒液能作用于电压门控钠通道Nav1.4导致疼痛,由此找到了药物可作用的新靶点。

黑曼巴蛇是世界上最危险的毒蛇之一,体型大、行动迅速、毒性剧烈。黑曼巴蛇不会主动攻击人类,因此在所有毒蛇伤人的记录中,有关黑曼巴蛇的记录很少。但是,这些有限的记录显示,如果不能及时使用抗毒血清,中毒者必死无疑。

神奇蛙毒素

约翰·达利是一个“疯狂”的有机化学家,他从20世纪60年代起专注研究各种动物毒素。他曾在南美、澳洲和东南亚地区采集有毒的蛙类,具体做法是:触摸青蛙的皮肤,然后用舌头“检测”一下,如果舌头感到刺痛,就表明这种蛙的皮肤中可能含有让他感兴趣的毒素。幸运的是,达利安然无恙地回到美国,并从他收集的毒蛙皮肤中分离出了500多种毒素。1992年,他鉴定出了箭毒蛙所含的一种毒素——地棘蛙素。动物实验显示,这种毒素的镇痛效果是吗啡的200多倍。它不与阿片受体结合,而是与烟碱型乙酰胆碱受体相互作用。

1.2.4 康复训练 患者的病情稳定后,可以开展康复锻炼,让患者的神经系统功能得到提升,为患者进行指导,出院后要继续的加强锻炼,让患者的恢复效果获得提升[3]。

地棘蛙素曾引起了很多制药商的兴趣。在20世纪初,一家大型医药公司开发出了一种地棘蛙素类似物,但这种药物因其明显的副作用而没能通过2期试验。此后,虽然地棘蛙素在神经科学研究中经常被使用,但似乎没有制药厂继续研发此类止痛药。

不过,其他种类的蛙毒还是有可能为止痛药开发的新线索。蜡白猴树蛙(Phyllomedusa sauvagii)的皮肤含有皮啡肽,属于阿片肽类物质。初期药理学实验显示,皮啡肽的镇痛作用是吗啡的30倍以上,但它不能通过血脑屏障。它还有一种优越的药理学特性——其序列含有D-氨基酸。大多数天然蛋白质都是由L-氨基酸构成,D-氨基酸则不易被代谢,这意味着皮啡肽不像其他肽类那样容易被降解,药效也可能更持久。20世纪80年代中期,科学家进行了动物实验,将皮啡肽直接输入老鼠的脊髓。该实验显示,皮啡肽的镇痛效果是吗啡的100多倍。然而在当时,脊髓给药的技术还没发展起来,皮啡肽的应用研究也一度停滞。

达利在绿纹幽灵箭毒蛙(Epipedobates anthonyi)的皮肤中提取出了地棘蛙素。

蜡白猴树蛙的皮肤中含有阿片肽类物质。

不过,近十年来,鞘内给药的方式越来越受重视,相关技术也越加成熟。鞘内给药系统通过植入脊椎的导管直接向脊髓给药,可以使吗啡等止痛药直接作用于中枢神经,从而减少对身体其他部位造成的影响。但如果长期使用这种方法注入药物,容易在注射部位形成肉芽肿。而皮啡肽及其类似物由于药效比吗啡更强,所需注射量也较小,比较不易引起严重的副作用。最近,皮啡肽的开发再次引起注意,一些科学家正在进行动物实验。

丁佑
《大自然探索》 2018年第04期
《大自然探索》2018年第04期文献

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