乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是全球女性癌症死亡的首要原因。据全球癌症统计数据显示，2015年中国新增乳腺癌26.8万余例，死亡6.95万例，乳腺癌占女性所有新发癌症的15%[1]。目前，手术治疗仍然是乳腺癌综合治疗的重要方法，但各种手术治疗方式破坏术侧肢体正常的血液循环和淋巴循环，患者在术后会出现不同程度的上肢功能障碍，甚至出现肩部僵硬、肌肉萎缩、皮下积液和肢体水肿等[2-5]，影响患者的生活自理能力和工作能力，对患者的生活质量造成不良影响。研究[3]表明：术后6个月内为功能锻炼的最佳时期，早期开展规律及有效的锻炼，能减少关节内粘连的发生，增加上肢及肩关节活动度，促进患者康复。但是国内外对于功能锻炼开展时机的选择观点并不一致，有观点认为术后早期即刻进行的肩关节运动将会干扰手术损伤的淋巴管重塑，增加引流量，延长引流管带管时间，进而延迟伤口愈合，导致皮下积液，增加感染和晚期淋巴水肿的发生几率[6-9]。但仍有一些作者推荐术后早期即刻进行功能锻炼，并认为锻炼的类型、强度和渐进性功能锻炼的方法比锻炼时机的选择更为重要[6,10-11]。为评价早期功能锻炼对乳腺癌患者的干预效果，同时为构建乳腺癌患者早期干预方案提供最佳证据，本研究对国内外相关随机对照试验进行系统研究。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索Cochrane图书馆、JBI图书馆、PubMed、中国生物医学文献数据(CBM)、万方、中国科技期刊数据库(VIP)及中国学术期刊全文数据库(CNKI)等资源。检索时间范围自数据库建立至2016年9月。中文检索词为“乳腺癌/乳腺肿瘤/乳癌/乳腺肿物/乳腺肿块/乳房癌/乳房肿块/乳房肿瘤；肢体锻炼/功能锻炼/身体锻炼/运动/康复/训练；早期/延迟/晚期”；肩关节活动度/淋巴水肿/引流/生活质量；英文检索词为“breast cancer/breast neoplasm/breast tumor/breast tumour；exercise(s)/physical therapy/physiotherapy/rehabilitation/stretching/mobilization/physical activity；early/immediate/delayed exercise；ROM/lymph edema/drainage/quality of life”。文献检索步骤为：(1)检索Cochrane图书馆和JBI图书馆中与研究内容相关的系统评价、Meta分析。(2)在PubMed、CBM、万方、VIP及CNKI等中、英文数据库中根据制订的检索式检索相关的原始论文，并对检索文献的文题、摘要、所用的关键词以及主题词进行分析，进一步确定文献检索的关键词。(3)运用所有相关的主题词和关键词进行检索，如摘要初步符合纳入标准，则进一步查找并阅读全文。(4)通过所获文献后附参考文献进一步检索。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 研究设计 所有针对乳腺癌术后患者功能锻炼时机的随机对照试验。

1.2.2 研究对象 为年满18周岁以上，经病理确诊为乳腺癌并行乳腺癌根治术、改良根治术、保乳术等手术治疗的患者；排除复发、转移或未进行手术治疗的乳腺癌患者。

1.2.3 干预措施 试验组术后早期(3 d内)进行功能锻炼，对照组为术后延期(1周)进行功能锻炼。

1.2.4 结局指标 主要结局指标包括肩关节活动度、皮下积液发生率、伤口引流量和引流时间、穿刺引流次数、伤口愈合情况和淋巴水肿发生情况。

1.3 文献质量评价 纳入研究的质量评价由2名研究者独立完成。采用Cochrane handbook for systematic reviews of interventions 5.1.0[12]提供的偏倚分析评估工具评价纳入研究的质量。该评价包括随机序列产生(选择性偏倚)、分配隐藏(选择性偏倚)、对实施者与参与者实施盲法(实施偏倚)、对结果测评者实施盲法(观察偏倚)、数据结果的完整性(随访偏倚)、选择性报告研究结果(报告偏倚)和其他偏倚来源”7个方面。对每篇纳入研究采用上述标准进行评价，若原始研究完全符合上述标准，其质量为“A”，提示总体低偏倚风险，研究质量较高；原始研究部分满足上述标准，其质量为“B”，提示发生偏倚的可能性为中度；原始研究完全不满足上述标准，其质量为“C”，表明存在高度偏倚风险，提示研究质量较低。

1.4 文献筛选和资料提取 由2名研究人员根据纳入和排除标准对检索后文献标题和摘要进行独立初筛，并对初步纳入的文献阅读全文后再次进行筛选。如遇分歧，则通过讨论或研究小组集体仲裁解决。根据预先设计的资料提取表由1名研究者提取相关资料，并由第2名研究者进行复核。提取内容包括研究对象的入选标准和样本量、抽样和分组的方法及过程、研究地点、研究对象的基本资料、干预时间和措施、结局指标及评定时间、研究结果。

1.5 统计学分析 采用RevMan 5.2软件进行Meta分析[12]。通过卡方检验确定研究结果间是否存在异质性，若P>0.1，I2<50%可认为多个同类研究具有同质性，采用固定效应模式进行Meta分析；若P≤0.1，I2≥50%，说明具有临床同质性，则选择随机效应模型，并进行亚组分析寻找异质性来源。对于连续性资料，若为相同测量工具得到的结果，采用加权均数差(WMD)为效应分析统计量；若为相同变量采用不同的测量工具得到的结果，则采用标准化均数差(SMD)为效应分析统计量；所有效应量以95%可信区间(95%CI)表示。

2 结果

2.1 文献检索结果 本研究通过计算机及人工检索共获取文献745篇，其中英文418篇，中文327篇。采用EndNote软件排除重复题录117条，按照筛选标准，通过对文题和摘要的初筛排除文献466篇；经逐篇阅读初筛文献全文后，依据纳入排除标准排除149篇，最终纳入13篇文献进入统计分析。

2.2 纳入研究的基本特征 所纳入的13篇文献[7,8,10,13-22]为1985～2015年刊出，共纳入患者2 031例，样本量平均156例。纳入研究的基本特征，见表1。

2.3 纳入文献质量 本研究共纳入13个随机对照试验，纳入研究文献质量均为B，提示纳入研究总体质量尚可。纳入文献质量，见表2。

 

表1 纳入研究的基本特征

  

纳入研究研究对象国家例数年龄干预措施开始时间/d干预组对照组结局指标评价时间Chen1999[7]中国3444936ROM、引流量/时间、吸引/Schultz1997[8]瑞典16335～8417皮下积液、ROM、并发症4～6月Bendz2002[10]瑞典20558114ROM、握力、淋巴水肿、疼痛、疲乏、紧张术前、1月、6月、2年Abe1998[13]日本11652.817引流量、引流时间、皮下积液发生情况、吸引次数、吸引量、伤口延迟愈合、伤口感染/出血天数、肩关节屈曲2周、1月e Silva2004[14]巴西59/116ROM、皮下积液、伤口裂开/Flew1979[15]英国6452.528引流、吸引、住院天数、肩关节外展、淋巴水肿、并发症术前、2周出院、1/4月Jansen1990[16]荷兰14459.217引流、吸引、伤口并发症、肩关节受限、淋巴水肿、理疗数术前、1 d出院、1月、6月Le Vu1997[17]法国9556.417引流、肩关节活动、疼痛、纤维条索、并发症/Cinar2008[18]土耳其5729～781拔管后ROM、肩关节功能问卷术前、术后15 d、1月、3月、6月Petrek1990[19]美国5753.725引流、吸引、住院天数/van der Horst1985[20]荷兰5762.117肩关节活动、引流量/时间6月刘庆芬2006[21]中国6035～6817上举、后伸、外旋;并发症、生活自理情况术前1 d、术后14 d叶锦荷2015[22]中国61030～6517ROM、并发症、最大心率时间、距离、心率恢复时间、主观用力感觉术前、术后5 d、1月、3月、6月

 

表2 纳入研究的方法学质量评价

  

纳入研究随机分配方法分配隐藏盲法研究对象/实施者结局测量者完整数据报告选择性结果报告其他偏倚来源证据质量Chen1999[7]不清楚不清楚不清楚不清楚是不清楚不清楚BSchultz1997[8]出生日期奇偶否否否是否否BBendz2002[10]不清楚否否否是否不清楚BAbe1998[13]不清楚否否否是否否Be Silva2004[14]随机数字表否否否是否不清楚BFlew1979[15]密封信封否否否是否是BJansen1990[16]随机数字表否否否是否否BLe Vu1997[17]不清楚否否否是否不清楚BCinar2008[18]不清楚否否否是否是BPetrek1990[19]不清楚否否否是否否Bvan der Horst1985[20]不清楚否否是是否不清楚B刘庆芬2006[21]不清楚否否否是否不清楚B叶锦荷2015[22]否否否否是否否B

2.4 Meta分析结果 开始功能锻炼的时机选择为：1项研究在术后当天[22]，9项研究[8,10,13,14,16-18,20,21]在术后第一天，2项研究[15,19]在术后第二天，1项研究[7]在术后第三天。4项研究[7,8,16,20]对术后乳腺癌患者进行ROM锻炼，以不引发疼痛为限；2项研究[14,15]中采取了无限制的锻炼，4项研究[18,19,21,22]中使用了渐进式ROM锻炼；另有1项研究[17]除了主动运动之外，未提供运动的其他信息。1项研究[13]在术后第一天将ROM限制在90°以达到在第二天实现上举180°的目标；1项研究[10]对运动进行严格限制，直到术后第14天才使ROM达到90°。晚期功能锻炼的干预中也存在很大差异，4项研究[15,16,19,22]中，乳腺癌患者在术后5～7 d必须佩带手臂吊带；3项研究[7,14,20]中，患者可在一定的ROM范围内进行活动；2项研究[10,13]中患者可在舒适范围内进行随意运动；2项研究[8,17]中，患者根本未进行任何功能锻炼；而在另外2项研究[18,21]中，患者的运动方式与早期锻炼组一致，只是锻炼的时机更晚一些。

2.4.1 前屈(ROM) 共11篇研究报告了肩部前屈活动结局指标[7,8,10,13-18,20,22]。Meta分析结果显示早期功能锻炼在术后1周、4～6周、3个月和6个月时均可改善肩部前屈活动，差异有统计学意义，见图1-图4,术后1个月两组的肩部前屈活动受限度差异无统计学意义[MD=0.94°,95%CI(-2.62,4.49)]；术后4～6个月两组的肩部前屈活动受限发生率差异无统计学意义,OR=0.97,95%CI(0.56,1.67)。Bendz等研究[10]发现在术后2年两组的肩部前屈活动度差异无统计学意义,OR=3.00,95%CI(-0.65,6.65)。

  

图1 术后1周肩部前屈活动度森林图

  

图2 术后4～6周肩部前屈活动度森林图

  

图3 术后3个月肩部前屈活动度森林图

  

图4 术后6个月肩部前屈活动度森林图

2.4.2 外展(ROM) 共7篇研究报告了肩部外展活动结局指标[7,10,14,15,17,18,22]。Meta分析结果显示，与延期锻炼相比，早期功能锻炼在术后1周、4～6周、3个月、6个月和2年有更好的肩部外展活动度，差异有统计学意义，见图5-图9。e Silva等[14]的结果显示两组肩部外展活动受限程度在术后6周差异无统计学意义，Flew[15]的结果显示两组肩部外展活动度在术后4个月时差异无统计学意义。

  

图5 术后1周肩部外展活动度森林图

  

图6 术后4～6周肩部外展活动度森林图

  

图7 术后3个月肩部外展活动度森林图

  

图8 术后6个月肩部外展活动度森林图

  

图9 术后2年肩部外展活动度森林图

2.4.3 皮下积液发生率 共有8篇研究报告了皮下积液发生率[8,13-15,17,18,22]，Meta分析结果显示术后早期功能锻炼对皮下积液发生率的影响差异无统计学意义,OR=1.12,95%CI(0.69,1.83)。

然而，很多月经不规则的女生，根本就无法预测什么时候是下次月经来的时间，那么就需要通过监测排卵来确定排卵期了。日常生活中，女性朋友通过基础体温监测、排卵试纸、B超监测卵泡都是可以的。

2.4.4 伤口引流量和引流时间 共有8篇研究报告了伤口引流量[7,13,15-20]，Meta分析结果显示早期功能锻炼增加了术后伤口引流量，差异有统计学意义[MD=0.27,95%CI(0.09,0.45)]。共有6篇研究报告了伤口引流持续时间结局指标[7,13,15,16,18,19]，Meta分析结果显示早期功能锻炼使引流持续时间增加约1天，差异有统计学意义,MD=1.15,95%CI(0.71,1.59)。

2.4.5 穿刺引流次数 共有3篇研究报告了拔管后患者平均穿刺引流次数[7,16,19]，Meta分析结果显示两组差异无统计学意义,MD=0.11,95%CI(-0.23,0.45)。

2.4.6 伤口延迟愈合 共有4篇研究报告了术后早期阶段伤口延迟愈合例数[13-16]，Meta分析结果显示两组差异无统计学意义[OR=1.39,95%CI(0.84,2.32)]。

2.4.7 淋巴水肿 共6篇研究报告了淋巴水肿的发生率[10,15,16,20-22]，Meta分析结果显示在术后1个月、6～8个月时，两组淋巴水肿发生率差异无统计学意义,术后1个月OR=1.31,95%CI(0.14,12.01)；术后6～8个月OR=1.24,95%CI(0.45,3.40)。Flew[15]研究结果显示,在术后4个月时，早期功能锻炼可改善淋巴水肿发生率，差异有统计学意义,OR=0.03,95%CI(0.00,0.57)。Bendz等[10]研究结果显示,在术后2年随访时，两组的淋巴水肿发生率差异无统计学意义,OR=1.15,95%CI(0.47,2.80)。叶锦荷[22]研究结果显示,两组的淋巴水肿发生率差异无统计学意义,OR=0.63,95%CI(0.30,1.34)，但文中并未提及测量时间点。

3 讨论

3.1 早期功能锻炼可改善肩关节活动度 Meta分析结果显示，早期功能锻炼可以改善乳腺癌术后患者6个月内肩关节前屈活动度，但是在术后2年，早期和延期功能锻炼对患者前屈活动度的影响差异无统计学意义；早期功能锻炼可以改善乳腺癌患者术后2年肩关节外展活动度，但在6周～4个月，早期和延期功能锻炼对患者肩关节外展活动度的影响差异无统计学意义。Alfano等[23]认为术后早期功能锻炼能促进全身和局部的血液循环，促进病理产物的吸收和清除，从而减轻疼痛，加快患肢消肿，有助于肢体功能的恢复，防止失用性肌肉萎缩、关节强直，避免因手术切口瘢痕挛缩而致上肢活动受限。谢晓冬等[24]认为,乳腺癌根治性手术后6个月为患肢功能恢复的有效时间，而术后3个月是最重要的时期。如果乳腺癌患者在术后不进行患肢功能锻炼，其瘢痕组织收缩时将影响肩关节的活动；而在瘢痕组织达到较稳定的状态后，即使进行锻炼，其效果也不理想。

3.2 早期功能锻炼对乳腺癌术后并发症的影响 本系统评价纳入的研究对乳腺癌术后皮下积液发生率、伤口引流量和引流时间、穿刺引流次数、伤口延迟愈合、淋巴水肿等指标进行分析。Meta分析结果显示，早期功能锻炼增加了术后伤口引流量，且使引流持续时间增加1 d，差异有统计学意义；皮下积液是乳腺癌术后最常见的早期并发症，一般在术后4～5 d发生，目前普遍认为，术后留置引流是预防皮下积液形成比较有效的措施。部分学者[24]认为过早锻炼可造成伤口裂开、不愈合或皮下积液等，进而增加引流量，延长引流持续时间。早期和延期功能锻炼对于皮下积液发生率、穿刺引流次数、伤口延迟愈合等指标的影响差异无统计学意义。早期功能锻炼在术后4个月能改善淋巴水肿发生率，差异有统计学意义，但早期和延期功能锻炼对术后1个月、6～8个月和2年淋巴水肿发生率的影响差异无统计学意义，这与胡雁等[25]的研究结果一致。胡雁等在系统评价中指出康复锻炼短期内对于淋巴水肿并无明显预防效果，但可以提高患者的生活质量，促进患肢功能恢复。NCCN指南亦建议肿瘤患者保持健康的生活方式，特别对于淋巴水肿中度风险者，锻炼可减少不良事件[26]。一项于2004-2010年收集了19项研究的系统评价[27]结果显示，恰当的有氧运动不但不会增加患淋巴水肿的风险或加重淋巴水肿，还可以增加肩关节的运动范围[28]。

Meta分析结果支持在术后早期进行功能锻炼以恢复肩关节的屈曲和外展功能，患者采取早期功能锻炼时，引流量会有轻度到中度增加，引流持续时间会有所延长，该结果的临床意义并不清楚，并且对于将要接受放疗的乳腺癌术后患者来说，可能肩关节功能的恢复更为重要。早期和晚期功能锻炼对于皮下积液的形成、伤口延迟愈合、穿刺引流、疼痛和淋巴水肿等的影响差异无统计学意义，但是在临床应用时应注意对于结果的解释。另外，由于很多纳入研究较为陈旧，随着手术等治疗方式的改进，结论在推广过程中应该予以注意。

综上所述，我院行万古霉素血药浓度监测的ICU老年感染患者比例不高，且治疗有效率偏低；大部分患者的血药谷浓度不在有效范围内，且不同肾功能状况患者血药谷浓度的分布有所差异，肾功能异常患者的万古霉素血药浓度可能更高。临床上应重视老年重症感染患者血药浓度监测，并根据其血药谷浓度、肾功能指标等及时调整用药方案，实行个体化给药，以提高用药的有效性和安全性。但本研究的样本量略少，且患者数据收集路径过于单一，尚有待后续研究进一步完善。

参 考 文 献

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