双膦酸盐类药物(Bisphosphonates，BPs)是类似焦磷酸盐的化合物，其内中心氧原子被碳原子取代，所形成的磷-碳-磷桥能阻抗破骨细胞酶水解过程，所以BPs可以抑制破骨细胞活性，减少骨质的吸收[1]。BPs在临床上常用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤骨转移，可降低绝经后乳腺癌患者骨转移复发风险，降低乳腺癌患者病死率，另外BPs还可减轻骨转移患者疼痛，并且可用于恶性肿瘤源性高钙血症的治疗[2-4]。双膦酸盐相关性颌骨坏死(bisphosphonate- related osteonecrosis of the jaws，BRONJ)是BPs罕见但严重的临床并发症，2003年由Marx等[5]首次报道，在口服BPs的患者中，BRONJ的发病率仅为0.00038%～0.06%[6]。BRONJ至今尚无有效的治疗方法，目前主要以预防为主[7]。CT能很好地显示BRONJ的骨质改变，在诊断BRONJ上具有非常重要的作用[8]。认识BRONJ的影像学表现，有助于早期、准确地诊断BRONJ，使患者能及时停用双膦酸盐类药物，改善患者的生存质量。目前有关BRONJ的影像学研究较少，本文回顾性分析5例BRONJ患者的临床及影像资料，旨在提高对本病影像学特点的认识。

(1)水平运输。通常情况下混凝土的最佳使用时间为1 h之内，这就需要对混凝土搅拌地点与浇筑地点的距离进行有效控制，从而保证混凝土在最佳的时间内使用。混凝土搅拌完成后需要运输到浇筑地点，因此在运输过程中，需要对混凝土的保水性、流动性和粘聚性进行有效的控制，以保证混凝土的坍落度，从而保证混凝土的施工质量。

表1 5例患者的临床资料

编号年龄(岁)性别病史临床表现部位出现时间169女乳腺癌拔牙7个月后不愈,牙齿松动,牙槽骨外露,牙龈红肿,后来继发感染,见脓性分泌物左侧上颌骨用药后15个月279女乳腺癌牙齿自行脱落1个月后牙槽窝不愈,下颌骨疼痛,下唇及颏麻木,牙龈红肿,后来继发感染,见脓性分泌物右侧下颌骨体用药后28个月379男前列腺癌拔牙后24个月不愈,下颌骨疼痛,牙龈破溃,死骨外露,颊部瘘管形成,继发感染,见脓性分泌物左侧下颌骨用药后31个月456男前纵隔神经内分泌癌颌骨疼痛,张口受限右侧下颌骨用药后28个月579女骨质疏松症拔牙后3个月不愈,下颌骨疼痛,牙龈红肿破溃,死骨外露,瘘管形成双侧下颌骨用药后48个月

材料与方法

1.病例资料

搜集2010年1月-2017年4月在广东省人民医院就诊的5例BRONJ患者，5例患者均接受过双膦酸盐类药物治疗，其中3例经手术病理证实，2例经临床及影像学证实。BRONJ的诊断采用美国口腔颌面外科协会(American Academv of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS)的诊断标准[9]：①目前或之前使用过BPs；②颌骨外露已持续8周以上；③患者颌骨没有接受过口腔区放射线治疗。2014年AAOMS推荐对BRONJ进行分期：①危险期，有使用抗骨吸收或抗血管生成药的病史，但是患者没有症状，没有明显的坏死骨；②0期，患者没有颌骨暴露，但是有非特异性症状、临床或影像学表现；③1期，患者有颌骨的暴露和坏死或形成颌面部瘘，但是颌骨没有感染；④2期，患者有疼痛和感染(感染部位红肿，有或无脓液流出)，以及有颌骨的暴露和坏死或形成颌面部瘘；⑤3期，患者有疼痛和感染(感染部位红肿，有或无脓液流出)，以及有颌骨的暴露和坏死或形成颌面部瘘；合并有以下一个或多个症状：①骨坏死范围超过牙槽骨导致病理性骨折；②溶骨性病变扩展至下颌骨下缘或上颌窦的窦底部，出现口腔外瘘、口腔和上颌窦或口腔和鼻腔相通。

抗日战争时期，受党的指引的生活书店，虽在国统区出版工作严重受阻，但仍能够冲破国民党当局“文化围剿”，积极传播社会主义思潮、播撒马列思主义文艺种子、推动早期延安文艺在国统区的传播，其出版发行的文学期刊具有强烈的社会使命感与历史责任感，动员了一大批爱国青年读者走上革命道路；生活书店坚持正确的价值导向，[4]在国统区出版发行进步的文学期刊，为我党的思想文化传播开辟了一条重要通道。另外，生活书店正确的思想导向，还有力地推动了中国进步文学、文化的生产、传播，乃至在新中国文化出版事业的人才储备和培养方面也具有不可磨灭的功绩。

2.检查方法

5例患者术前均行CT检查，3例行颌骨全景X光摄影。CT扫描采用GE LightSpeed 64层螺旋CT，扫描参数：管电压120 kV，管电流200 mA，层厚1.5 mm，螺距0.53，X线管旋转速度0.4 s/r，视野25 cm×25 cm，矩阵512×512。

3.图像分析

BRONJ的临床表现:下颌骨疼痛，张口受限，拔牙后或牙齿自行脱落后出现牙槽窝不愈，牙槽骨外露，牙槽窝反复感染流脓及周围软组织肿胀。后期有病理性骨折，死骨形成，颌面部瘘管形成。累及下颌管时出现颌面部麻木感。上颌骨坏死可累及上颌窦的窦底，导致上颌窦炎、感染导致相应引流区域淋巴结肿大。

结 果

BRONJ的其他影像表现：4例患者同时伴有溶骨性骨质破坏(图4)，均位于牙根尖周围；2例在颌骨硬化周围见骨膜反应；2例见下颌骨骨皮质断裂并形成瘘管(图3a)，同时下颌骨内见死骨形成。3例行CT增强扫描的患者显示病灶未强化。3例患者行外科手术治疗，病理结果均显示为非特异性的慢性炎症(图2c)。

BPs包括非含氮和含氮类，目前临床上使用的含氮的BPs分为口服药和注射用药。非含氮类双膦酸盐(第一代:依替膦酸钠、氯屈膦酸钠)可被转化为ATP类似物，抑制ATP依赖的细胞内酶，引发破骨细胞的凋亡。含氮类双膦酸盐(第二、三代：阿仑膦酸钠、伊班膦酸钠，帕米膦酸二钠、利塞膦酸钠，唑来膦酸)抑制正常细胞合成类异戊二烯化合物(甲羟戊酸通路)，导致破骨细胞凋亡。BRONJ可以出现在服用BPs的任何时期。口服用药BPs引起BRONJ的平均时间为用药后57.3个月，注射用药BPs引起BRONJ的平均时间为用药后30.8个月[10]，本组5例患者均使用注射用BPs，出现BRONJ的平均时间为用药后30个月。虽然首例有关BRONJ的报道至今已有10多年，但是双膦酸盐类药物引起颌骨坏死的确切机制目前尚不完全清楚[11]，可能是因为BPs对破骨细胞的抑制作用，阻碍骨组织的正常吸收与重建；还可能与BPs抑制血管的再生有关。Zandi等[12]对双膦酸盐类药物引起大鼠颌骨坏死进行研究，发现骨坏死出现在可观察到的体征出现之前，拔牙可触发或加重骨坏死。越来越多的有关BRONJ的文献报道大部分患者发生于牙齿脱落或拔牙等牙槽外科手术后[10]，提示牙齿脱落或拔牙等是BRONJ的触发因素。本组5例患者中3例的触发事件为拔牙。

BRONJ颌骨硬化：患者颌骨骨质硬化易累及牙槽嵴及齿槽骨板，常导致牙槽窝变窄(图1)。3例行颌骨全景X光摄影的患者中仅1例可见受累的下颌骨轻度骨硬化(图2)，其余2例上、下颌骨均未见骨质硬化或骨质破坏；5例BRONJ患者的CT图像均可见骨质硬化，均可见牙槽嵴和齿槽骨板的硬化(图2b)，2例BRONJ患者下颌骨广泛硬化(图3a)，导致邻近的下颌管狭窄(图3b)。

BRONJ患者的临床资料：5例患者均曾注射过BPs，出现BRONJ的时间为用药后15～36个月(表1)。其中4例患者的触发事件为拔牙，1例患者为牙齿自行脱落。

讨 论

BRONJ的骨质破坏包括溶骨性改变及骨质硬化，其中骨质硬化首先累及牙槽嵴及齿槽骨板是其特征性表现。颌全景片可对使用BPs治疗的BRONJ高危人群进行筛选和随访检查。在颌全景片上可观察颌骨的硬化和溶骨性改变的程度和范围，以及硬化是否累及下颌管；但颌骨全景片不能显示早期病变[13]，也很难区分恶性病变坏死。CT是诊断BRONJ最好的影像学检查方法[13-15]，能全面展示BRONJ的累及范围，尤其能清晰显示软组织肿胀、骨质硬化、骨皮质断裂及死骨等。正常牙槽嵴CT表现为边界清晰的薄的致密线，与牙根尖周围的齿槽骨板相连续。相关研究发现所有BRONJ患者颌骨硬化首先累及牙槽嵴及齿槽骨板[13]，本组5例有颌骨骨质硬化的BRONJ患者均有牙槽嵴及齿槽骨板增厚、硬化。随着BRONJ患者的病变进展，颌骨呈弥漫性硬化，导致下颌管狭窄。BRONJ的其他少见的影像学表现包括牙根尖吸收，骨膜新生骨形成、软组织增厚及颌面部瘘管形成等[13]。牙槽嵴及齿槽骨板增厚、硬化及下颌管狭窄是BRONJ有别于其他继发于感染后的反应性颌骨硬化的重要特点。口腔颌面专用锥形束CT(cone beam computed tomography，CBCT)检查可以用来重建和评估不规则的牙槽骨，测量BRONJ患者的颌骨骨皮质厚度，以及用于小病灶的检测[16-18]。有研究发现MRI在显示BRONJ的病变范围上更具优势，BRONJ在T1WI上呈低信号，在T2WI上信号表现多样，增强扫描强化程度不一，强化明显者往往合并感染，尤其是与放线菌感染有关[4]；然而转移瘤在MRI上也具有类似的影像学表现，因此，虽然MRI对BRONJ的诊断敏感度更高，有助于发现病变，但特异度较差，总体诊断效果不如CT[14,19]。

图2 BRONJ 2期患者(病例2)。a) 颌骨全景X光摄影仅见右侧下颌骨轻度硬化(箭头)； b) CT轴面图像示牙槽嵴和周围齿槽骨板的增厚硬化(箭头)； c) 病理图示骨小梁间见灶状中性粒细胞聚集，有纤维组织增生(×200，HE)。

图1 a) 正常颌骨示意图，牙槽嵴(箭头)是牙齿之间牙槽骨的骨皮质，齿槽骨板(箭)是牙周围的骨皮质； b) BRONJ颌骨病变示意图，牙槽嵴和齿槽骨板增厚硬化(箭头)，BRONJ进一步的进展引起颌骨的广泛硬化，并导致下颌管狭窄(箭)。

图3 BRONJ 3期患者(病例3)。a) 左侧下颌骨弥漫性骨质硬化(箭头)，溶骨性骨质改变(长箭)，骨皮质断裂形成瘘管(短箭)； b) 下颌骨广泛硬化导致左侧下颌管狭窄(箭头)。 图4 BRONJ 0期患者(病例4)，右侧下颌骨牙根尖周围溶骨性骨质破坏(箭头)，牙槽嵴和齿槽骨板均有明显增厚、硬化。

1.发病机制及临床表现

4例患者累及下颌骨，1例累及上颌骨。根据美国口腔颌面外科协会2014年发布的BRONJ的分期标准，1例患者为0期，2例为2期，2例为3期。

所有图像导入PACS，由两位有经验的影像医师共同分析图像。分析内容包括是否有溶骨性改变、骨质硬化、骨膜反应、死骨形成以及是否累及下颌管。

2.影像学表现

BRONJ是BPs类药物的严重并发症，随着肿瘤治疗水平的不断提高，肿瘤患者生存时间逐渐延长，BRONJ在临床中越来越多见，但尚未引起足够的重视。虽然病史和临床表现对诊断BRONJ很有帮助，但影像学改变仍然是诊断BRONJ的重要依据。本研究发现BRONJ除具有溶骨性骨质破坏外，均伴有骨质硬化，其中牙槽嵴及齿槽骨板硬化是其特征性改变，齿槽骨板硬化可导致牙槽窝变窄，晚期BRONJ患者颌骨广泛硬化，导致邻近的下颌管狭窄。

主程序程序主要实现的两大内容分别是以太网和无线WIFI通信的连接,以及命令和数据的接收和发送。系统主要流程图如图3所示。

ISA95标准中，MES也已经被纳入其中，在图1所示的ISA95功能层次模型中，MES位于第3层，负责生产过程的管理。

3.鉴别诊断

BRONJ需要与以下疾病相鉴别：①转移瘤。对伴有恶性肿瘤病史的患者，BRONJ容易误诊为转移瘤。转移瘤以溶骨型常见，常见局限性软组织肿块影，一般无骨膜反应，无硬化；②放射性颌骨坏死。主要依据患者病变部位是否有放射治疗史，放射性颌骨坏死呈弥漫分布，而BRONJ较易累及牙槽嵴及齿槽骨板；③单纯性慢性骨髓炎。两者均可有软组织肿胀、骨质增生硬化、形成窦道流脓；但慢性骨髓炎没有BPs的使用病史，骨质增生硬化和骨膜反应较BRONJ明显。

综上所述，BRONJ是BPs的严重并发症，CT检查有助于早期、准确地诊断BRONJ，为临床诊断、鉴别诊断和治疗提供可靠依据。BRONJ的CT表现有一定的特征性，除溶骨性骨质破坏外，常伴有骨质硬化，其中牙槽嵴及齿槽骨板硬化是其特征性改变。晚期BRONJ患者颌骨广泛硬化，可导致邻近的下颌管狭窄。

参考文献:

[1] Drake MT，Clarke BL，Khosla S.Bisphosphonates:mechanism of action and role in clinical practice[J].Mayo Clin Proc，2008，83(9):1032-1045.

[2] Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group.Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer:meta-analyses of individual patient data from randomised trials[J].Lancet，2015，386(10001):1353-1361.

[3] Robichaux C，Ong M，Veillon D，et al.Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw[J].J La State Med Soc，2014，166(5):200-202.

[4] Bisdas S，Chambron Pinho N，Smolarz A，et al.Biphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws:CT and MRI spectrum of findings in 32 patients[J].Clin Radiol，2008，63(1):71-77.

[5] Marx RE.Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws:a growing epidemic[J].J Oral Maxillofac Surg，2003，61(9):1115-1117.

[6] Mavrokokki T，Cheng A，Stein B，et al.Nature and frequency of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia[J].J Oral Maxillofac Surg，2007，65(3):415-423.

[7] Spanou A，Lyritis GP，Chronopoulos E，et al.Management of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw:a literature review[J].Oral Dis，2015，21(8):927-936.

[8] 杨万群，黄飚，梁长虹.双磷酸盐相关性颌骨坏死影像学研究进展[J].中国医学影像技术，2010，26(2):381-383.

[9] Ruggiero SL，Dodson TB，Fantasia J，et al.American association of oral and maxillofacial surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the Jaw-2014 Update[J].Oral Maxillofac Surg，2014，72(10):1938-1956.

[10] Pichardo SE，Van Merkesteyn JP.Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws:spontaneous or dental origin?[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol，2013，116(3):287-292.

[11] Ozcan G，Sekerci AE，Gonen ZB.Are there any differences in mandibular morphology of patients with bisphosphonate-related osteonecrosis of jaws:a case-control study[J].Dentomaxillofac Radiol，2016,45(6):201600471.

[12] Zandi M，Dehghan A，Malekzadeh H，et al.Introducing a protocol to create bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw in rat animal model[J].J Craniomaxillofac Surg，2016，44(3):271-278.

[13] Phal PM，Myall RW，Assael LA，et al.Imaging findings of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws[J].Am J Neuroradiol，2007，28(6):1139-1145.

[14] Popovic K，Kocar M.Imaging findings in bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws[J].Radiol and Oncol，2010，44(4):215-219.

[15] 徐向阳，周红梅.二膦酸盐相关性颌骨骨质坏死的影像学表现[J].放射学实践，2009，24(8):885-887.

[16] Torres SR，Chen CS，Leroux BG，et al.Fractal dimension evaluation of cone beam computed tomography in patients with bisphosphonate associated osteonecrosis[J].Dentomaxillofac Radiol，2011，40(8):501-505.

[17] Torres SR，Chen CS，Leroux BG，et al.Mandibular cortical bone evaluation on cone beam computed tomography images of patients with bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol，2012，113(5):695-703.

[18] Barragan-adjemian C，Lausten L，Ang DB，et al.Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: model and diagnosis with cone beam computerized tomography[J].Cells Tissues Organs，2009，189(1-4):284-288.

[19] Guggenberger R，Fischer DR，Metzler P，et al.Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw:comparison of disease extent on contrast-enhanced MR imaging，18F-Fuoride PET/CT，and conebeam CT imaging[J].Am J Neuroradiol，2013，34(6):1242-1247.