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卵巢癌肿瘤标志物的研究进展

更新时间:2009-03-28

卵巢位于盆腔的深部,早期查体触诊不易发现,而且早期没有明显的疼痛感也没有特异性的临床症状,故对于本病的早期诊断,目前尚无准确的方法。在女性生殖系统疾病中,卵巢癌是发病率位于第三位,病死率位于第一位的恶性肿瘤[1]。因缺乏明显临床症状,大部分患者(约66.7%)就诊时已处于晚期,临床治疗效果及预后不佳,5年存活率较低,仅为20.0%~36.1%[2]。若在早期就能明确诊断卵巢癌,并给予积极和正确的治疗,患者的生存率可大大提高,甚至可以达到90.0%[3]。因此对于提高卵巢癌的早期诊断率,找到一个或几个敏感性和特异性较强的肿瘤标志物显得尤为重要。

1 肿瘤胚胎抗原性标志物

1.1 甲胎蛋白(AFP) 血清AFP是卵黄囊及胚胎肝细胞产生的一种糖蛋白,是胚胎期的蛋白产物,然而当婴儿出生后器官发生恶性病变的时候,则可恢复AFP合成甲胎蛋白的能力,例如同样具有分泌AFP能力的肝癌细胞和卵巢生殖细胞[4]

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AFP是检测肝癌最特异性的指标,同样对卵巢癌的诊断有参考意义,尤其是对于卵巢内胚窦瘤、未成熟畸胎瘤等有特异性价值。在肿瘤再次发作或者发生转移的时候,纵使存在微小的瘤灶,AFP也会再次升高,因此较其他检查方法来说更加敏感[5]

1.2 癌胚抗原(CEA) CEA是一种高度糖化的大分子糖蛋白,是在人胚肠中分离和纯化中得到的。在生殖系统的恶性肿瘤中都有表达,在消化道肿瘤特别是结肠癌患者体内高度表达[6]。从侯玉艳[7]的试验结果中得知,卵巢癌组患者的CEA为(19.31±9.86)ng/mL,明显高于卵巢良性疾病组患者。但CEA在多种肿瘤组织中都会高度表达,是广谱的肿瘤标志物,因而特异性较差,临床上往往与其他肿瘤标志物联合检测[8]

2 糖类标志物

3.1 人绒毛膜促性腺激素(β-HCG) 测定患者血清的β-HCG,对卵巢无性细胞瘤这类卵巢绒毛膜癌和伴有绒毛膜癌成分的生殖细胞肿瘤的诊断有很大的帮助[15]。可根据血清β-HCG水平判断肿瘤的恶性程度,也可精确反映癌细胞的数量,在一定程度上指导治疗方案,观察病情变化,评价治疗效果,因此也可以当做观察病情变化及癌症治疗效果的指标。

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3.2 孕激素 有研究表明,孕激素可以抑制细胞的增殖,且与其剂量和作用时间有关,孕激素浓度越高、作用时间越长,对于细胞增殖抑制作用越明显[16]。胡琢瑛等[17]研究发现,孕激素能显著降低卵巢癌细胞HO-8910的Bcl-2 蛋白表达,从而影响卵巢癌细胞的增殖与凋亡。

3 激素类

2.1 糖类抗原(CA)125 CA125是一种糖蛋白,来源于胚胎发育时期的体腔上皮,不存在于正常的卵巢组织中。在陈燕等[9]研究发现,卵巢癌患者血清中CA125水平约为健康女性的5~10倍,并且CA125水平越高,卵巢癌的预后就越差。但CRAMER等[10]在研究了35种肿瘤标志物后,认为尽管有新的肿瘤标志物可以用于卵巢癌的早期检测,但是敏感度最高的肿瘤标志物仍是CA125。血清CA125是临床上常用的卵巢癌肿瘤标志物,与卵巢癌的诊断、治疗效果及预后密切相关[11]

在苏丽霞[14]的试验研究中,卵巢癌组CA125、CA153、CEA、AFP单项检测的敏感性较低,分别为88.6%、52.3%、34.1%、38.6%,而肿瘤标志物的联合检测敏感性明显提高,可达93.2%,这表明联合检测对于卵巢癌的检出率更有意义。

2.2 CA199 CA199是一种低聚糖类抗原,在血清中以唾液黏蛋白的形式存在,健康人的血清中也可存在,是临床上检测卵巢癌的常用标志物,也是消化道肿瘤常用的标志物[12]。在刘青青等[13]的研究中显示卵巢癌的表达水平达(50.91±7.81)U/mL时,CA199阳性率可达50.0%,明显高于卵巢良性肿瘤组和健康对照组,表明CA199在女性生殖系统肿瘤的诊断中有一定的参考价值。

4 人类附睾蛋白4(HE4)

5.2 组织多肽特异性抗原(TPA) TPA是一种常见的肿瘤标志物,较少出现在人体正常组织中,然而在上皮来源的肿瘤及转移瘤中含量则相对较高。尤其是在肿瘤细胞增殖的活跃期,TPA呈高表达,而且可以大量进入患者的血液中,可以有效地体现肿瘤的生物学行为,从而准确地反映肿瘤细胞的增殖和分裂情况。一些研究表明,TPA在肿瘤的早期诊断、预测复发及转移、预后评价等方面有非常重要的作用,尤其是在肺癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等疾病的诊断方面[23]

5 蛋白类标志物

5.1 血管内皮生长因子(VEGF) VEGF 是一种促血管生成因子,主要由肿瘤细胞产生,有两种分泌方式:自分泌或旁分泌。由于肿瘤细胞增殖较为迅速,需要大量的血管为肿瘤细胞提供营养,在肿瘤的发生和发展过程中,VEGF可以促进血管内皮细胞的增生和迁移,所以肿瘤患者体内的VEGF含量均明显升高。杨丽娜等[22]的实验表明,VEGF蛋白的表达在卵巢癌组织中明显高于健康者,其表达与宫颈癌国际妇产科联盟(FIGO)分期、病理分级、淋巴结转移有关,故VEGF在肿瘤细胞的生长发展中有着极其重要的意义,抑制VEGF的生成,可能对肿瘤的侵袭有抑制和减缓作用。

HE4基因位于染色体20q12-13.1上,长度约为12 kb,HE4编码的蛋白质与精子的成熟和机体的天然免疫有关[5]。该基因在人类生殖管道的上皮组织中呈高表达,低表达于肺、肾脏、前列腺、甲状腺等组织中,在正常卵巢组织中不表达或低表达,在卵巢癌组织中呈异常高表达[18]。有学者研究表明,在卵巢癌确诊前一年患者血清HE4 含量就会发生变化,而且认为对于卵巢癌早期筛查HE4的检测十分重要[10]。也有文献报道对于单一的肿瘤标记物,HE4诊断卵巢癌的敏感性和特异性分别高达72.9%和95%[19],对于Ⅰ期的肿瘤患者HE4为最好的单用肿瘤标志物,在诊断卵巢癌上,因HE4有较高的敏感性和特异性,故对于卵巢癌的早期筛查有着重要价值。KALOGERA等[20]的研究也表明,在卵巢癌和妇科其他良性疾病上,HE4也是十分有价值的鉴别指标。HAMED等[21]通过对血清HE4和CA125水平的研究发现,在卵巢癌患者中,两者联合检测的敏感性可达97%。

5.3 蛋白质组学 在吴文娟等[24]的实验中可知,血清中纤维连接蛋白1(FN1),丝氨酸蛋白酶抑制剂(SERPINAL)及类黏蛋白1(ORM1)蛋白的表达水平对卵巢癌铂类耐药有预警作用,ORM1蛋白作为卵巢癌铂类耐药患者的诊断标志物可获得较高的敏感度及特异度。有学者建立了一套逻辑数据库的分析系统,对数据库中162例卵巢癌患者和91例健康妇女的血清蛋白成分进行了对照分析后,发现蛋白质组学监测可以使诊断卵巢癌的敏感性和特异性得到提高[25]

6

临床医学研究已经证实,卵巢癌已经成为威胁女性生命健康最主要的妇科疾病[26]。肿瘤细胞的存在及代谢异常,导致癌症患者在体液及排出物中出现改变的物质即为肿瘤标志物,这些标志物往往在肿瘤细胞中出现一种过表达的状态[27],故可以把这些标志物用于肿瘤的早期发现和高危人群的筛查。可以就激素类、蛋白类肿瘤标志物进行进一步的研究,发现具有高度特异性和敏感性的单一肿瘤标志物,或某两种具有明确诊断意义的肿瘤标志物;也可以就激素类(如孕激素、雌激素等)对于卵巢癌的治疗方面做进一步的研究和实验,从而得出对卵巢癌治疗效果最好的激素种类和效价,提高卵巢癌的生存率和预后,克服卵巢癌发现晚的弊端;加强女性的自我安全意识,育龄女性及绝经女性每年规律体检,力求及时发现早期的卵巢癌,从而对症治疗。而目前由于肿瘤细胞具有多样性及复杂性,同一肿瘤可能表达多种不同的肿瘤标志物,同一肿瘤的不同组织或不同肿瘤的不同组织可能会表达相同的肿瘤标志物[28-29]。因此单一的肿瘤标志物对于诊断肿瘤的准确性比较低,临床中应用的敏感性也较低,故现在多采用多种肿瘤标志物进行联合检测,再结合患者的具体临床症状及表现进行判断。可以广泛采集卵巢癌组患者的血样与健康人的血样进行基因方面的对比,以求将卵巢癌的研究向前推进。

探究1 在其他条件不变的情况下,点(为表达方便,以下讨论中统称该点为D)是否可以换成y轴上的其他点(0,b)呢?

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杨天时,董宇贺,石宇,谢风
《国际检验医学杂志》2018年第10期文献

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