子宫腺肌病（adenomyosis）是指子宫内膜腺体及间质侵入子宫肌层，为具有生长功能的异位子宫内膜所致的疾病。子宫腺肌病虽为良性疾病，但具有复发、侵袭和转移等恶性肿瘤的生物学行为，有一定的恶变潜能。自1897年Rolly首次报道子宫腺肌病恶变以来，逐渐受到医学界关注。此病罕见，病例数少，多为个案报道，迄今为止，国外文献报道病例数不足70例，研究具有局限性。现对国内外文献有关子宫腺肌病恶变的研究进展进行综述。

单一材料熔模铸件无法满足实际生产中多方面的要求。譬如要求材料既有良好的韧性，用来抵抗物料在工作中受到的冲击而发生断裂，同时又要求铸件具有高的强度及良好的耐磨性能，提高部件的寿命。这往往是单一铸件难以达到的。而利用复合技术可以使得物理、化学、力学性能不同的金属实现冶金结合，其中各自金属保持原有的特性，但其综合性能比单一的金属要优越。

[41]Dustin Roasa,“China’s Soft Power Surge”, https://foreignpolicy.com/2012/11/19/chinas-soft-power-surge/, 2012年11月19日。

1 流行病学及病理组织学类型

子宫腺肌病恶变的高发年龄目前尚无明确定论。临床资料显示，其年龄跨度大，可发生于39～74岁之间，多见于绝经后妇女。子宫腺肌病恶变罕见，有限的文献报道其发病率约为0.74%[1]。由于目前缺乏子宫腺肌病恶变的大样本流行病学调查，存在尚未统计的保守治疗患者；子宫腺肌病恶变早期诊断困难，肿瘤组织生长迅速，导致其恶变到晚期时，恶变组织侵犯正常子宫内膜，甚至将其完全替代，难以判断恶变组织的真正来源；另外病理科医师的认识不足造成漏诊，以上均增加了子宫腺肌瘤恶变发病率的统计难度，导致发病率较低。

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根据国内外的报道，子宫腺肌病恶变组织病理学亚型主要为子宫内膜样腺癌、透明细胞癌和浆液性癌等[2]，其中最常见的亚型为子宫内膜样腺癌，约占76.1%[3]。

2 发病机制

子宫内膜异位性疾病是多因素、多环节交叉影响共同作用的结果，子宫腺肌病恶变的机制和过程更是一个复杂的模糊领域，目前认为可能与以下几方面相关。

2) 渣锁斗进出口管线垂直于地面敷设，因而阀门只能安装于垂直管线上，使阀杆处于水平位置。由于气缸质量大，阀杆在杠杆原理的作用下向下弯曲，导致阀门填料上下受力不均匀，阀杆转动时对填料造成偏磨，影响了阀门的寿命。

2.1 平滑肌细胞异常 研究显示，子宫腺肌病与正常子宫相比，两者的平滑肌细胞在超微结构（如细胞器、细胞核及细胞连接）上不同，其中增生的粗面内质网与高尔基体表明蛋白质合成活跃，认为子宫腺肌病的平滑肌细胞活动异常是一个相关致病因素[4]。亦有研究认为子宫肌层自身的内在因素是子宫腺肌病恶变的关键。恶变的先兆可能是深肌层平滑肌细胞的破坏，间质结缔组织侵入子宫肌层，随后腺体侵袭性生长。子宫内膜异位症相关的平滑肌细胞对其环境的改变做出一系列反应，相关细胞因子调节平滑肌的功能，平滑肌纤维失去弹性，肌动蛋白骨架重建，平滑肌细胞聚集、肥大及增生，发生不同分化程度的平滑肌细胞化生，最终导致癌变[5]。

2.4.3 P450arom、COX-2及E2的相互作用 COX-2的过表达导致PGE2的活性增加，P450arom被PGE2激活后局部E2合成增加，E2水平升高可上调COX-2，COX-2又可促进PGE2形成。P450arom及E2的正反馈作用可使子宫腺肌病在位内膜及异位病灶PGE2、E2和COX-2异常升高，刺激内膜血管生成因子合成，加强内膜的侵袭和再生能力，促进子宫腺肌病的发展[14]。

2.4.1 芳香化酶（P450arom） P450arom是细胞色素P450酶系的一种，是局部雌激素合成的最终限速酶。由位于15号染色体上的cYP19基因编码。cYP19基因全长75 kb，其中编码P450arom的DNA约有35 kb。其通过催化睾酮、雄烯二酮等合成雌二醇（E2）。P450arom在雌激素依赖性疾病如子宫腺肌病、子宫内膜异位症和子宫肌瘤中均有表达，而在正常内膜中却无表达。P450arom的异常表达直接影响E2的表达水平。E2与P450arom之间存在正反馈。有研究显示，子宫腺肌病组织中P450arom过表达，下调P450arom水平可抑制子宫腺肌病发展[11]。

[2]何家欢：《儿童文学:讲述主体与对象主体--1980-2010年代儿童文学童年叙事研究》，吉林大学博士学位论文，2016年，第1页。

2.3 ER与孕激素受体（PR） 雌、孕激素要发挥生理作用需与相应受体结合，ER和PR含量的增加或减少可影响激素的效应。几乎所有子宫腺肌病恶变的临床病例均有ER及PR的检测，但报道结果不一，有阳性也有阴性。一般认为子宫腺肌病恶变均可检测到ER、PR的阳性表达。Takeuchi等[9]认为子宫腺肌病恶变ER、PR有阳性表达与阴性表达，阳性的表达与低级别的早期肿瘤相关，阴性表达与高级别的晚期肿瘤有关。亦有报道证实了这一观点，认为子宫腺肌病恶变ER、PR阴性，提示其在生物学上更具侵袭性[10]。性激素受体表达的不同，在子宫腺肌病恶变的过程中，究竟是早期事件还是晚期事件，受何种机制调节，都有待进一步研究。

2.4.2 COX-2 COX是一种膜结构蛋白，能将花生四烯酸转代谢成各种前列腺素（PG）产物，是PG合成过程中的关键限速酶，有COX-1和COX-2两种亚型。COX-2被认为是“快速反应基因”，静息状态不表达，在细胞受到刺激时迅速合成，大量炎性细胞因子、生长因子、癌基因、低氧、过氧化物酶增殖体激活受体、脂多糖和肿瘤启动因子均能诱导其表达。COX-2的表达上调能够减少细胞分化、抑制细胞凋亡、增加肿瘤细胞增殖及诱导血管生成[12]。COX-2在异位内膜的植入和浸润过程中至关重要[13]。

2.2 高雌激素状态 子宫腺肌病恶变的发病机制尚不清楚。早先的报道认为子宫腺肌病可以发生恶变，推测子宫腺肌病病灶中腺体的改变可能是子宫内膜癌的癌前病变。然而，目前尚无足够的基因及表观遗传学证据证实这一观点。子宫腺肌病与其他雌激素依赖性子宫疾病联系紧密，包括子宫肌瘤、子宫内膜增生和子宫内膜癌。提示高雌激素状态可能是这些妇科疾病及子宫内膜癌的常见发病机制[6]。Kucera等[7]发现在子宫内膜癌的大体标本中常伴随子宫腺肌病（88/219），其中6.8%发生了子宫腺肌病恶变，提出子宫腺肌病与雌激素依赖的子宫内膜癌Ⅰ型有相似的恶变途径。在多数个案报道中，患者有激素治疗史，如激素替代治疗和三苯氧胺的应用。认为内源性和外源性雌激素的刺激可能与子宫内膜异位症的增生或恶性转化有关。Puppa等[8]报道了1例子宫腺肌病恶变病例，其无内源性或外源性雌激素过多的证据，恶变病灶局限，毗邻子宫肌瘤，伴雌激素受体（ER）及类固醇生成酶的过度表达，呈现出高雌激素的微环境，故认为局部的高雌激素状态使肿瘤有足够的激素受体，促进肿瘤生长。

2.4 代谢酶的异常

2.6 表观遗传学 表观遗传是指DNA序列不发生变化，但是基因表达发生了可遗传的改变。DNA甲基化是最重要的表观遗传修饰形式。一般而言，DNA甲基化会抑制基因的表达。hMLH1基因所编码的蛋白是细胞内错配修复系统的组成部分，可修复DNA碱基错配，保证遗传物质的稳定性。该基因的异常甲基化致基因表达沉默，在多种恶性肿瘤的发生过程中起重要作用。据报道，子宫腺肌病恶变为子宫内膜腺癌，与hMLH1基因异常甲基化密切相关[19]。

2.5.1 PTEN基因 PTEN基因定位于人染色体10q23.3，是具有磷酸酶活性的抑癌基因，可抑制肿瘤细胞的黏附、移行和侵袭，同时抑制肿瘤细胞的生长，诱导凋亡。在子宫腺肌病患者异位内膜中，PTEN基因的表达呈下调状态[15]。PTEN基因的失活可能是子宫内膜异位症恶变过程的早期事件[6]。

2.5.2 p53基因 抑癌基因p53定位于人染色体17p13-p3，分为野生型和突变型。正常编码的p53蛋白（即野生型）在组织中几乎检测不到，通过抑制细胞增强、诱导细胞凋亡发挥抑癌作用[16]。临床能检测到的即为突变型p53，失去了对细胞的监视作用，细胞发生突变及染色体疾病，最终导致癌变。研究发现突变型p53可能导致子宫内膜不经过增生迅速发展为癌[17]。p53基因在子宫腺肌病恶变为浆液性癌中呈高表达，提示其与子宫腺肌病恶变密切相关[18]。

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2.5 基因突变

3 临床表现与诊断

子宫腺肌病的主要症状是经量过多、经期延长和逐渐加重的进行性痛经，约35%无典型症状。子宫腺肌病恶变的临床表现无特异性，可表现为不规则阴道出血、绝经后阴道出血、下腹痛、下腹肿块、贫血及体质量减轻等，亦可无典型症状。

因本病正常位置的子宫内膜多不受累，常规诊刮和宫腔镜检查往往会漏诊，故早期诊断及术前诊断困难。临床上如遇绝经后阴道出血的患者、子宫肿块短期内迅速增大、CA125水平升高，尤其当子宫腺肌病病史很长的时候，应提高警惕，考虑子宫腺肌病恶变可能。对子宫腺肌病恶变的认识及仔细的超声检查或许能减少误诊[20]。术前定期行盆腔磁共振成像（MRI）检查有助于协助判断肿瘤的部位、性质及子宫腺肌病向恶性的转变[21]。Motohara等[10]报道了1例41岁妇女，诊断为子宫腺肌病，51岁绝经，10年间偶有间断异常阴道出血，每6个月随访1次，盆腔MRI均提示子宫腺肌病，11年后盆腔MRI提示子宫腺肌病病灶被界限不清的病灶替代，子宫内膜细胞学提示癌细胞。因此，通过连续观察子宫腺肌病患者的影像学变化，同时结合细胞学检查对早期诊断子宫腺肌病恶变有重要意义。目前国内因经济原因MRI检查很少，但是对于绝经后反复阴道出血的子宫腺肌病患者，有必要对其定期行MRI检查，以便早期发现子宫腺肌病恶变。肿瘤标志物CA125可协助诊断子宫腺肌病恶变，但缺乏特异性。

子宫腺肌病恶变的确切诊断主要依靠术后的组织病理学诊断[22]。目前采用国际公认的Sampson标准和Scott补充标准[4]，以及Colman等[23]在此基础上提出的子宫腺肌病恶变的病理学诊断标准：①正常位置子宫内膜或盆腔其他部位的内膜中无癌组织；②癌灶源自子宫腺肌病区域的上皮，而非其他来源的肿瘤侵入；③在癌变的腺体周围可见子宫内膜间质包绕，以支持子宫腺肌病的诊断。

4 治疗与预后

子宫腺肌病恶变的治疗可采用手术为主，放、化疗为辅的综合治疗。国外报道手术范围可行全面分期手术，术后辅以铂类为基础的化疗[24]。国内报道手术方式采用扩大全子宫切除术+双附件切除术+盆腔淋巴结切除术，术后化疗主要采用紫杉醇+顺铂的方案[25]。Boes等[20]报道1例64岁绝经后子宫腺肌病持续阴道出血伴下腹痛患者，宫腔镜检查无异常后，予激素治疗9个月症状持续存在，再次行宫腔镜检查并切除子宫内膜息肉样组织，最终诊断子宫腺肌病恶变形成子宫内膜样腺癌ⅠB期，行腹腔镜下全子宫及双附件切除术+盆腔淋巴结切除术+腹膜多点活检术。国内报道9例子宫腺肌病恶变的患者，FIGO分期8例为ⅠA期，1例为ⅠB期。其中1例ⅠA期行全子宫+双侧附件切除术，其余均行全面分期手术。术后4例采用铂类为基础的联合化疗，1例口服孕激素。经长期随访，均未见复发和转移，中位生存期为63个月[26]。

关于子宫腺肌病恶变预后的研究较少。早年的报道认为其预后良好。Musa等[27]认为子宫腺肌病恶变多为浅肌层浸润，无淋巴血管浸润，无淋巴结转移，预后良好。国内报道了2例子宫腺肌病恶变为子宫内膜腺癌的病例，均为ⅠC期，1例随访2年半，1例随访4年，均无复发及转移，预后较好[28]。Matsuo等[29]认为子宫腺肌病恶变侵袭性强，预后差。亦有报道子宫腺肌病恶变病灶微小，却发生髂淋巴结转移，预后不佳。综上所述，子宫腺肌病恶变的预后有待进一步随访观察。

5 结语

子宫腺肌病恶变发生率低，发病机制尚不明确，临床症状无特异性，早期诊断困难，易误诊，诊断主要靠术后病理诊断，治疗以手术为主，预后不详。目前的研究主要是个案报道及小样本的临床病例总结，缺乏大样本、深层次的研究。对于许多问题如发病机制等均有待于进一步研究，其早期诊断及预后是今后研究的方向。

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