先天性心脏病相关性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension-congenital heart disease，PAH-CHD)是指由于体—肺分流型先心病引起的一种毛细血管前性肺动脉高压[1]。先天性心脏病是引起肺动脉高压最常见的原因之一，根据体-肺分流程度，PAH-CHD可分为动力型和阻力型肺动脉高压，以肺/体循环血流量比值(Qp/Qs)>1.5作为区分标准， PAH显著升高且Qp/Qs<1.5提示患者进入阻力型PAH期[2]。阻力型PAH-CHD患者肺血管已发生不可逆改变，临床表现为持续性的重度肺动脉高压[3]。目前临床常用5-磷酸二酯酶抑制剂治疗PAH-CHD[4-7]，其中首选为西地那非，其通过抑制环磷酸鸟苷(c-GMP)降解，使内源性一氧化氮(NO)增多，而使肺动脉血管舒张，血压降低[8]；贝前列素钠是世界上第一个能够口服的前列环素衍生物制剂，可激活腺苷酸环化酶(AC)、使细胞内cAMP浓度升高而达到抗血小板、扩张血管及抑制炎症反应的作用[13-14]；有文献报道阻力型PAH-CHD患者治疗后预后较好，但治疗尚无统一标准[4]。为了解西地那非联合贝前列素钠治疗阻力型PAH-CHD的临床疗效，本研究对20例阻力型PAH-CHD采用西地那非联合贝前列素钠治疗，以23例单用西地那非治疗的阻力型PAH-CHD患者疗效进行对比，报告如下。

于是，一只白鹫被一条大个儿的土狼扑到了地上，它扑腾着翅膀打算站起来，却被随后扑上来的土狼一口咬断了脖子。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2014-2016年行心脏超声及右心导管检查确诊为阻力型PAH-CHD患者43例，符合ACCF/AHA 2013指南对肺动脉高压的分类和诊断：心脏超声估测三尖瓣反流速度>2.8 m/s、肺动脉收缩压>70 mmHg，Qp/Qs<1.5；排除复杂心脏畸形、右室流出道狭窄及其他类型的肺动脉高压患者。将43例PAH-CHD患者分为观察组(n=20)和对照组(n=23)，观察组患者采用西地那非联合贝前列素钠进行治疗，对照组患者单用西地那非进行治疗；两组患者性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获得医院伦理委员会批准，患者或家属知情同意。

1.2 方法

对照组患者在一般对症治疗的基础上口服枸橼酸西地那非片(辉瑞制药有限公司)，体质量>30 kg患者25 mg/次、3次/d，体质量≤30 kg患者按0.25～1.00 mg/kg加量、3次/d。观察组患者在对照组基础上同时口服贝前列素钠片(安斯泰来制药有限公司，中国，国药准字J20080887)，20～30 μg/次、3次/d。

不过，有文章说1928年，艾考夫又得到德国威廉二世皇帝的“罗塞特骑士勋章”，这可能是误传。威廉二世是挑起“一战”的祸首，当时，德国与法国是死敌，两国几次交兵，双方有上百万军队参战，已打出血海深仇。后来，德国战败。1918年11月，德国柏林的工人、士兵举行总罢工和武装起义，威廉二世逃往荷兰，已是“虚无皇帝”。事隔十年的1928年，威廉二世怎么还能向战胜德国的功臣艾考夫授予“罗塞特骑士勋章”呢？假使有这回事，艾考夫又怎么可能接受给他的国家造成深重灾难的罪魁者的赏赐呢？

1.3 观察指标

分别于服药前及服药后第1、3、6及12月时记录2组患者肺动脉收缩压、6 min步行试验(6MWT)及心功能(NYHA)分级，2组患者均随访12个月，监测患者血压、血常规、及肝肾功能。NYHA分级：Ⅰ级，有心脏病，但日常活动量不受限制，一般体力活动不引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛为；Ⅱ级，有心脏病，休息时无自觉症状，体力活动轻度受限，可引起疲劳、心悸、气喘或心绞痛；Ⅲ级，有心脏病，休息时无症状，体力活动明显受限；Ⅳ级，不能从事任何体力活动，休息状态下也出现心悸、气喘等心衰症状，体力活动后症状。

1.4 统计学方法

两组PAH-CHD患者治疗6月及12时的肺动脉收缩压监测结果显示，肺动脉收缩压均降低，与同组治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，但同组6月与12月肺动脉收缩压比较差异无统计学意义。治疗12月时肺动脉收缩压监测结果显示，观察组肺动脉收缩压降低更明显，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2 结果

2.1 肺动脉收缩压

数据采用SPSS 22.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用 t 检验；计数资料以率(%)表示，数据比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

 

表1 服药前后2组患者肺动脉收缩压比较(mmHg)Tab.1 Comparison of systolic pressure of pulmonary artery between the two groups

  

时间观察组对照组tP服药前 95.00±13.2797.25±11.13-0.5810.565服药后 1个月94.60±9.0892.40±13.020.6200.539 3个月86.60±15.0789.75±21.15-0.5420.591 6个月85.00±7.80(1)86.95±6.10(1)-0.8810.384 12个月80.40±8.17(1)86.90±5.86(1)-2.8910.006

(1)与同组服药前比较，P<0.05

2.2 6MWT

观察组服药后第3个月时开始，对照组第6个月开始NYHA分级的Ⅲ级和Ⅳ级患者比例明显减低，Ⅰ级和Ⅱ级患者比例明显升高，与服药前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，同一治疗时点两组Ⅰ级和Ⅱ级患者比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)；见表3。对照组失访2例，死亡1例；观察组失访1例，1例患者因面部潮红不能耐受改服波生坦。

 

表2 服药前后2组患者6MWT步行距离(m)Tab.2 Comparison of distance of 6 min walking test between the two groups

  

时间观察组对照组tP服药前 323.70±91.90358.80±41.96-1.5540.129服药后 1个月439.70±128.36(1)415.65±115.280.6230.537 3个月459.65±83.28(1)420.55±82.50(1)1.4920.144 6个月482.65±94.67(1)423.05±57.96(1)2.4010.022 12个月481.30±41.17(1)437.65±76.13(1)2.2560.032

(1)与同组服药前比较，P<0.05

2.3 NYHA分级

与服药前比较，观察组于服药后第1个月、对照组于服药后第3个月开始，6MWT步行距离显著增加(P<0.05)；第6个月时观察组6MWT步行距离长于对照组(P<0.05)。见表2。

Nicko McBrain表示：“这是我的第三辆捷豹XJ，也是最特别的一辆。它充分展现出了捷豹XJ家族的精髓，凝练了捷豹经典车团队的精湛工艺，通过这辆定制车为XJ系列50周年献礼再合适不过了。”

 

表3 服药前后2组不同NYHA分级患者百分比(n,%)Tab.3 Comparison of cardiac function between the two groups

  

时间观察组Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级对照组Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级χ2P服药前1(5)4(20)13(65)2(10)0(0)3(15)13(65)4(20)-1.1020.270服药后 1个月2(10)5(25)11(55)2(10)1(5)7(35)8(40)4(20)-0.2480.804 3个月2(10)10(50)7(35)1(5)2(10)9(45)6(30)3(15)-0.4820.630 6个月2(10)12(60)5(25)1(5)2(10)11(55)6(30)1(5)-0.2590.796 12个月4(20)15(75)1(5)0(0)3(15)13(65)4(20)0(0)-1.1240.261

3 讨论

目前临床常用的治疗肺动脉高压的药物主要有内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物、5-磷酸二酯酶抑制剂、一氧化氮途径靶向药物以及鸟苷酸环化酶抑制剂等[6-7]。西地那非为选择性5-磷酸二酯酶抑制剂,其作用机制主要为西地那非通过抑制环磷酸鸟苷(c-GMP)降解，增加肺血管中环磷酸鸟苷浓度使 内源性NO增多，NO具有扩张血管的作用，进而达到使肺动脉血管舒张，降低肺动脉压的作用，并改善其重构[8]。美国胸科医师学会在近年也对肺动脉高压治疗中对5-磷酸二酯酶抑制剂进行了大力的推荐[9]。多项研究表明，西地那非治疗CHD-PAH安全有效的药物[10-12]。贝前列素钠是世界上第一个能够口服的前列环素衍生物制剂，其作用机制为通过血小板和血管平滑肌的前列环素受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP浓度升高，抑制Ca2+流入及血栓素A2生成，从而达到抗血小板和扩张血管以及抑制炎症反应的作用[13-14]。目前大多数研究认为贝前列素钠单独治疗PA-CHD尚存争议[6]，研究表明贝前列素钠不参与药物相互作用介导的 P450结构异构体竞争，因此理论上不与西地那非竞争P450的受体，与西地那非合用可以增加治疗效果[15-16]。近年来随着对于肺动脉高压病理生理及发病机制研究的逐渐加深，考虑到肺动脉高压发病涉及多种途径，其药物治疗已从单一的扩张肺血管向扩血管、改善血管内皮功能、预防血栓形成的综合治疗转变，联合服药成为有吸引力的选择[17-18]。在本研究中，观察组患者肺动脉收缩压在服药后第6、12个月较服药前降低，且观察组患者在服药后12个月降低显著低于对照组，说明联合服药在降低PAH-CHD患者的中长期肺动脉收缩压上较单独服药有一定优势。6MWT结果显示，与服药前比较，观察组患者在服药后第1个月步行距离均有增加，对照组在服药后第3才开始增加，组间比较发现服药后第6个月观察组增加量高于对照组，提示联合服药较单独服药在持续改善患者活动耐量的中长期效果上亦存在优势。改善NYHA分级方面，与服药前比较，观察组患者在服药后第3个月开始NYHA分级明显改善，继续观察发现服药后第12个月和第6个月比较心功能有持续改善，组间比较发现服药后12个月观察组NYHA分级明显改善显著优于对照组，提示联合服药与单独服药比较在中长期改善心功能方面也有一定优势。

综上，本研究就西地那非联合北前列素钠治疗阻力型CHD-PAH进行了长达12月的临床观查追踪，得出西地那非联合贝前列素钠是治疗阻力型CHD-PAH患者较为安全、理想的治疗方案。但是随之出现一系列的问题需要解决，比如两者联合服药的最合适剂量、分别服药时间是否肯定以及服药安全性等等问题，需要更多的循证医学证据的来验证，以及服药过程中出现耐药性等问题，如何考虑耐药后增加剂量或者改用其他肺动脉高压靶向药物治疗等问题，都需要进一步的探索验证。

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