药物传递系统(drug delivery system，DDS)是指人们在预防、诊断、治疗疾病的过程中所采用的不同给药形式。按照给药形式[1]，DDS可以分为植入型药物传递系统(implantable drug delivery system)和可注射型药物传递系统(injectable drug delivery system)两大类。植入型药物传递系统如柱状、球状、盘状及厚度大于0.1 mm的薄膜类等，一般通过将聚合物-药物混合物压缩成型制备得到，此类药物传递系统具有延长药物释放时间、易于加工等优点，但是植入手术伴有感染的风险。可注射型药物传递系统如微球、纳米粒、胶束、水凝胶、囊泡等，由于能够规避手术切口而得到了大量的研究。在各种可注射型药物传递系统中，聚合物胶束，一种嵌段共聚物自组装形成的核壳类型的纳米颗粒，受到广泛关注。嵌段共聚物是由两种或两种以上化学结构和性能不同的嵌段通过化学键构成的聚合物，当浓度非常低时，其在水溶液中呈自由分散状态，随着浓度的增大，体系的自由能随疏水嵌段与水分子之间排斥作用的增强而上升。在特定的浓度即临界胶束浓度(critical micelle concentration，CMC)下，两亲性嵌段共聚物在水溶液中通过疏水相互作用自组装形成胶束(图1)，疏水性药物被包埋在疏水核心，亲水嵌段组成的外壳形成水化层屏障来提供胶束稳定性[2]。

  

图1 水溶液中两亲性嵌段共聚物自组装成聚合物胶束Fig.1 Polymeric micelles self-assemblied from amphiphilic block copolymers in aqueous solution

1 聚合物胶束的特点

聚合物胶束,被广泛认为是最有潜力的药物载体系统之一[3-6]。疏水相互作用、氢键、静电相互作用等都是聚合物胶束形成的驱动力[4]。与表面活性剂相比[7]，聚合物的CMC值(10-6 ～10-7 μmol·L-1)很低，因此聚合物胶束具有很高的热力学稳定性。同时，聚合物分子内多点间的疏水相互作用使其拥有高的动力学稳定性。相比盐酸多柔比星脂质体注射剂(粒径约为100 nm)等临床批准的纳米载体制剂[8]，聚合物胶束粒径在10～100 nm之间，粒径可调控且分布很窄。重要的是，有些影响药物载体性能的特性可以通过调整嵌段共聚物的结构和组成来优化。此外，智能型聚合物胶束的形成可以通过将一些功能分子如靶向配体连接到嵌段共聚物上来实现[9-10]。

2 聚合物胶束的组成

最常用于聚合物胶束的亲水嵌段是聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)，PEG已被美国FDA(Food and Drug Administration,食品药品监督管理局)批准用于肠胃外给药，并广泛应用于各种生物医学和制药领域[11]。PEG作为嵌段共聚物胶束外壳链段的主要优点是生物相容性好、毒性低，分子量低于30 000的PEG可以通过肾透析排出体外[12]。例如，10%的PEG(Mw=4 000 g·mol-1)溶液已经被安全地注射于大鼠、豚鼠、兔和猴子体内[13]。除了亲水性，PEG还具有独特的溶液性质，包括与水之间最小的界面自由能、高水溶性、高流动性等，所以胶束表面的PEG链段对于抑制蛋白质吸收特别有效[14]。PEG的吸附经常用来改善异体材料的生物相容性。一些其它的亲水性聚合物也可以作为亲水嵌段替代PEG用于聚合物胶束系统。例如，Li等[15]和Cheng等[16]分别采用热敏性N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)和聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-二甲基丙烯酰胺)[P(NIPAAm-co-DMAAm)]作为嵌段共聚物胶束的亲水嵌段，制备了聚乳酸-PNIPAAm-聚乳酸(PLA-PNIPAAm-PLA)嵌段共聚物以及右旋糖酐-P(NIPAAm-co-DMAAm)嵌段共聚物胶束体系。这些热敏性共聚物具有低临界溶解温度(lower critical solution temperature，LCST)，温度高于LCST会聚集沉淀。通过分子设计可以得到LCST略高于体温的胶束体系，有利于对肿瘤细胞的靶向释药，因为肿瘤组织的温度略高于体温。

与PEG普遍作为亲水嵌段不同，多种疏水嵌段已被研究应用于制药领域。聚合物胶束疏水嵌段应具有较高的载药能力，疏水性内核对于所载药物具有良好的相容性。可降解聚酯如PLA、聚乙交酯(PGA)和聚己内酯(PCL)等疏水材料已通过美国FDA批准应用于临床[17]。

要高度重视猪舍的通风工作，同时猪舍的杂物以及垃圾要定期并及时清理，特别是猪粪便的及时清理，避免滋生以及传播细菌。

3 载药胶束的制备方法

可生物降解的纳米胶束具有稳定、无毒、无抗原性等优点，可用于基因输送治疗。Deng等[28]选用混合多肽共聚物聚乙二醇-聚(L-赖氨酸)-聚(L-亮氨酸)(PEG-PLL-PLLeu)制备了可生物降解胶束用于基因传递。PEG-PLL-PLLeu 胶束带正电荷，粒径大小(40～90 nm)依赖于PLL和PLLeu嵌段的长度且可调控。与PEG-PLL共聚物相比，该胶束表现出更高的转染效率和更小的细胞毒性。同时，胶束的转染效率和生物相容性可以通过调节PLL和PLLeu嵌段的长度来改善。同溶酶体逃逸类似，该胶束可以促进DNA缩合和细胞内化，因此其在体内的转染效率是PEI25k的2～3倍。

口服给药由于吸收较少，药物的生物利用度通常都比较低[19]。胶束内部疏水性药物的增溶作用可以克服这个问题。聚合物胶束对疏水性药物的增溶过程已得到了详细研究[20]。增溶过程的数学模拟表明，最初的增溶是通过替换胶束内核溶剂(水)分子来进行的，随后溶解的药物开始在胶束核心积累，致使疏水嵌段远离胶束核心区域。由于胶束核心水溶性药物的扩增，广泛的增溶作用可能会导致胶束尺寸有所增大。影响载药胶束疗效的主要因素是成核和成壳嵌段的相对长度，或者说疏水/亲水比[21]。一般认为，疏水嵌段越大，核心尺寸越大，包埋疏水性药物的能力越强。

4 聚合物胶束在药剂学中的应用情况

4.1 作为难溶性药物载体

席建祥 男，1982年出生，甘肃白银人，火箭军工程大学副教授，博导，主要研究方向为复杂系统控制、切换系统和群系统.

由图3可见，处于峰后状态的破裂岩石，蠕变变形速率明显大于峰前岩石，蠕变失稳时间大大缩短。由表1知，岩样HS4-1进行恒载蠕变，失稳时间为4.42h。岩样HS3-2、HS3-1进行分级加载蠕变，结果显示随着荷载比的加大，损伤减小后蠕变失稳时间并没有严格递增，这是由于分级加载所造成的试验误差。在分级加载蠕变试验中，前一级的加载会对试样造成一定程度的损伤，且随着加载级数的增加，试样的损伤会逐级累加，导致蠕变失稳时间并不完全准确。对此，采用线性回归的方法对HS3-1与HS3-2等速蠕变阶段进行处理，模拟恒载蠕变条件下蠕变失稳时间[1]。

4.2 作为靶向给药载体

4.2.1 主动靶向

纳米胶束可以通过被配体修饰来实现主动靶向，能够在减少全身毒性和不良副作用的同时增加对肿瘤细胞的选择性和增强细胞内的药物传递。Xu等[25]用叶酸-聚乙烯亚胺-普朗尼克和Pluronic L121共聚物制备得到了载有紫杉醇的混合胶束。MTT比色法实验表明，混合胶束具有比较大的抗癌活性。与Pluronic P123胶束相比，聚乙烯亚胺-普朗尼克胶束和叶酸-聚乙烯亚胺-普朗尼克胶束细胞聚集明显增加。小鼠静脉注射实验发现，叶酸-聚乙烯亚胺-普朗尼克胶束延长了药物在肺部的滞留时间。

小干扰RNA(small interfering RNA，siRNA)是由一个长20～25个核苷酸的抑制基因表达的双链RNA，可用于治疗癌症等疾病。但细胞摄取少，脱靶效应以及在生理环境中的不稳定性限制了siRNA的临床应用。Kim等[29]应用阳离子嵌段共聚物聚乙二醇-聚天冬酰胺衍生物制备了装载siRNA的聚离子复合物(PIC)胶束，胶束的核壳结构可以将siRNA包埋其中，从而改善siRNA在肿瘤靶向治疗中的生物活性。此外，荧光相关光谱和荧光素酶检测实验证实了该胶束在血清中的稳定性，为进一步的药物应用提供了生物标准。

近年来，聚合物胶束作为一种有效的药物传递载体得到了广泛研究，有些已经进入了临床试验和应用阶段。但依然存在很多问题，例如：载体材料的体内降解，聚合物胶束的输送、药代动力学过程以及在体内的稳定性等，需要进一步研究与探索。

4.3 作为基因药物或蛋白质类药物的载体

制备载药胶束主要通过化学和物理方法实现[18]。化学方法主要是在一定条件下使药物与聚合物的疏水链官能团发生反应。使用化学方法需要考虑的一个重要因素是聚合物的反应基团数量少或疏水性强，以免干扰单分散胶束的形成。尽管化学交联可以显著改善胶束的循环动力学、生物分布和在靶点的积累，但所涉及的一系列化学反应比较复杂或具有挑战性。因此，人们更倾向于用物理方法来制备载药胶束，物理方法包括以下几种：(1)直接溶解法，将聚合物和药物直接溶于水中得到载药胶束；(2)透析法，将共聚物和药物溶解在水混溶性有机溶剂[如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜(DMSO)]中，置于透析袋中，与水溶液透析得到载药胶束。如果药物的量超过胶束的增溶能力，过量的药物以结晶形式析出，过滤除去；(3)溶剂挥发法，将共聚物与药物分别溶于有机溶剂中，然后在共聚物溶液中加入水后剧烈搅拌得到胶束溶液，再将药物溶液加入胶束溶液中并强烈搅拌，得到载药胶束；(4)共溶剂挥发法，将共聚物与药物共同溶于有机溶剂中，加入水后剧烈搅拌得到载药胶束；(5)冻干法，将聚合物和药物溶于有机溶剂中，再与水混合，冻干后聚合物胶束分散于等渗的水性介质中；(6)水包油乳液法，将药物溶解在水混溶性有机溶剂中，然后在剧烈搅拌下向水相中加入含有该药物的有机溶剂。

药物如姜黄素(curcumin，CM)等可以被不同的嵌段共聚物胶束有效地增溶，例如聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物普朗尼克(Pluronic)。Tima等[22]采用普朗尼克制备了包载CM的聚合物胶束制剂。实验发现，CM的溶解性和稳定性在该胶束制剂中显著改善，并且在药物与聚合物的质量比为1∶30时制得了最佳胶束制剂CM-P407。CM-P407粒径最小，为(30.3±1.3) nm；包封效率最高，为(88.4±4.1)%。与CM-DMSO溶液相比，两种制剂中的CM动力学降解都是伪一级反应，但CM-P407中CM的半衰期大约是CM-DMSO中的200倍。此外，CM-P407有更大的细胞毒性，同时摄取白细胞数量是CM-DMSO的2～3倍。 mPEG-PLA[23]、mPEG-PCL[24]共聚物胶束也已被成功用来输送CM以提高其溶解性和生物利用度。

4.2.2 被动靶向

5 结语

研究表明，具有核壳结构的纳米胶束粒径在10～100 nm之间，同时具有亲水性的表面，这两个重要特征可以使纳米胶束避开网状内皮系统(reticuloendothelial system，RES)的摄取而在血液中长循环，从而实现被动靶向。Shuai等[26]运用PCL-PEG共聚物制备阿霉素的纳米胶束，与游离的阿霉素相比，聚集到细胞质中的阿霉素增加，细胞毒性降低。为了增强刺芒柄花素(formononetin，FN)的抗肿瘤作用，Cheng等[27]制备了一种包含FN的被动靶向制剂D-α-生育酚-聚乙二醇1000-琥珀酸酯(D-α-tocopheryl-PEG1000-succinate，TPGS)/磷脂胶束。MTT比色法实验表明，FN胶束的细胞毒性比游离的FN大。该胶束粒径为(111.91±5.82) nm，具有良好的稳定性，且在小鼠体内显示出良好的抗肿瘤作用。

5)GB/T 20258.4—2007《基础地理信息要素数据字典 第4部分：1∶250 000 1∶500 000 1∶1 000 000基础地理信息要素数据字典》。

总的来说，聚合物胶束由于其纳米核壳结构的特点，能够很好地溶解疏水性药物，从而提高药物的生物利用度。此外，胶束由于其小尺寸，可以通过渗透和保留效应在血管渗漏的病变区域得到有效的自发积累。不同的共聚物组成、共聚物亲水和疏水嵌段的长度决定胶束的物理化学性质，如尺寸、承载能力、在血液的停留时间等。

医药科学、材料科学和纳米技术的飞速发展，为聚合物胶束载药体系的研发提供了坚实的基础。在可预见的将来，智能胶束可望得到深入研究，特别是热敏性胶束和pH响应胶束。聚合物胶束易于制备、易于载药、易于载到病灶部位，再加上智能化，聚合物胶束载药体系可望得到更加广泛的临床应用。

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