多官能团氧化吲哚广泛存在于天然产物和合成药物分子中，其中3-胺基四取代氧化吲哚因为具有良好的生物活性而受到化学和医药工作者的密切关注[1-7]。例如,从植物psychotria rostrata中分离得到的天然产物分子psychotrimine，具有显著的抗菌和抗肿瘤活性[8]。除天然产物外，通过方法学合成的含天然活性骨架的3-胺基四取代氧化吲哚类化合物[9-10]，同样具有较好的生物活性。采用人工合成法合成更多类型的3-胺基四取代氧化吲哚，可以为吲哚类化合物的新药开发和成药性评价奠定基础。2016年，Wang等[10]报道了3-卤氧化吲哚与苯胺的亲电取代反应，该反应需要使用无机碱中和反应中生成的卤化氢，从而促使反应完全。以3-卤氧化吲哚为起始原料,在催化量的碱作用下直接与苄胺发生胺基化反应合成3-胺基四取代氧化吲哚的方法尚未见报道。

本文以3-卤氧化吲哚(1a～1g)为起始原料，4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，在甲苯中于60 ℃和苄胺(2)发生3-胺基化取代反应后，用Boc基团对氮原子进行保护，合成了7个新型的N-Boc-3-胺基四取代氧化吲哚(3a～3g)，收率85%～93%，其结构经1H NMR, 13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。

本期主题“寻觅红色”是可以自由阐释的，任意题材都可以。红色是非常适合摄影的一种颜色，它可以代表许多不同的情感，从爱情和激情，到愤怒和敌意。

 

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker-400 MHz型核磁共振仪(CD3Cl或DMSO-d6为溶剂，TMS为内标);Bruker BIO TOF III Q型质谱仪。

所用试剂均为分析纯；溶剂使用前按标准程序进行脱水处理。

1.2 3a～3g的合成(以3a为例)

假定其他条件不变，改为系统温度降至45℃回水循环泵开始工作，则45℃水ρf=0.9902kg/m3，计算的V e=0.69m3。即选用的压力膨胀罐总容积不小于0.69m3。市面有750L总容积罐体其产品直径φ=800mm，高H=1930mm。

将3-苄基氯取代氧化吲哚(1a)128.5 mg(0.5 mmol)溶于甲苯(5 mL)中，加入2 80.3 mg(0.75 mmol, 1.5 eq.)和10 mol%DMAP，搅拌下于60 ℃反应24 h(TLC检测)。冷却至室温，加入(Boc)2O 0.75 mmol(1.5 eq.)，搅拌下于室温反应0.5 h。经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/10]纯化得淡黄色油状液体3a 192.7 mg,收率90%。

3f: 232.8 mg，总收率92%; 1H NMR δ: 1.66(s, 9H), 2.42(br s, 1H), 3.25(d, J=13.6 Hz, 2H), 3.40～3.47(m, 2H), 7.03～7.07(m, 1H), 7.10～7.19(m, 4H), 7.23～7.34(m, 6H), 7.42(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.4 Hz, 1H); 13C NMR δ: 28.1, 44.4, 48.4, 67.8, 84.3, 114.8, 124.3, 125.3, 126.4, 126.7, 126.8, 127.1, 128.1, 128.3, 128.7, 129.3, 132.2, 132.7, 134.0, 139.6, 139.7, 148.7, 178.4; HR-MS(ESI-TOF) m/z: Calcd for C27H27N2O3BrNa{[M+Na]+}529.110 3, found 529.110 1。

3a: 192.7 mg，总收率90%; 1H NMR δ: 1.56(s, 9H), 3.06(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.15(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.27(d, J=9.6 Hz, 1H), 3.48(d, J=9.6 Hz, 1H), 6.79(d, J=5.6 Hz, 2H), 7.03～7.11(m, 3H), 7.19～7.30(m, 7H), 7.40(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.58(d, J=6.4 Hz, 1H); 13C NMR δ: 28.0, 46.8, 48.6, 68.8, 83.9, 114.8, 124.3, 124.4, 126.8, 127.1, 127.6, 128.2, 128.3, 129.1, 130.0, 148.4, 178.4; HR-MS(ESI-TOF) m/z: Calcd for C27H28N2O3Na{[M+Na]+}451.199 8, found 451.199 8。

3d: 189.6 mg，总收率85%; 1H NMR δ: 1.57(s, 9H), 2.32(br s, 1H), 3.04(d, J=10.4 Hz, 1H), 3.13(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.28(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.47(d, J=9.6 Hz, 1H), 6.52～6.56(m, 2H), 6.77～6.81(m, 1H), 6.97～7.02(m, 1H), 7.20～7.30(m, 7H), 7.39～7.41(m, 1H), 7.62(d, J=6.4 Hz, 1H); 13C NMR δ: 28.0, 46.4, 48.6, 68.7, 84.2, 113.8(d, JCF=21.3 Hz), 115.0(d, JCF=22.5 Hz), 116.9, 124.2, 124.7, 125.8, 125.9,127.2, 128.3, 128.4, 129.0, 129.1, 129.5, 136.2, 139.6, 140.0, 148.5, 162.2(d, JCF=243.8 Hz), 178.2; HR-MS(ESI-TOF) m/z: Calcd for C27H27N2O3FNa{[M+Na]+}469.190 3, found 469.190 5。

3c: 205.3 mg，总收率92%; 1H NMR δ: 1.56(s, 9H), 3.01(d, J=10.4 Hz, 1H), 3.10(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.27(d, J=9.6 Hz, 1H), 3.46(d, J=10.0 Hz, 1H), 6.73(d, J=6.0 Hz, 4H), 7.20～7.27(m, 7H), 7.38～7.40(m, 1H), 7.60(d, J=6.4 Hz, 1H); 13C NMR δ: 27.8, 45.8, 48.5, 68.6, 84.0, 114.2(d, JCF=22.3 Hz), 114.8, 124.1, 128.1, 131.4, 139.4, 139.8, 148.2, 161.7(d, JCF=243.8 Hz), 178.2; HR-MS(ESI-TOF) m/z: Calcd for C27H27N2O3FNa{[M+Na]+}469.190 3, found 469.190 6。

根据任务要求，首先进行航线设计，设计完成后将航线信息以及拍照点坐标信息导入无人机导航和控制系统。其次在测区内架设一台GPS基准站，设置1s的数据更新间隔对GPS星座进行观测，航飞摄影时，无人机机载GPS接收机在摄像机拍照瞬间进行GPS定位。最后通过配套后处理软件进行解算，得到无人机拍照瞬间机载GPS的高精度坐标信息。

3b: 201.2 mg，总收率91%; 1H NMR δ: 1.47(s, 9H), 2.06(s, 3H), 3.19～3.22(m, 2H), 3.52～3.56(m, 2H), 6.44～6.46(m, 1H), 6.50(s, 1H), 6.89～6.90(m, 2H), 7.24～7.33(m, 7H), 7.46～7.48(m, 1H), 7.56～7.58(m, 1H); 13C NMR δ: 20.9, 27.4, 39.9, 47.6, 68.3, 83.6, 114.4, 121.6, 124.7, 125.1, 126.9, 127.5, 128.3, 129.3, 130.3, 134.9, 136.6, 139.3, 139.6, 147.4, 178.1; HR-MS(ESI-TOF) m/z: Calcd for C28H30N2O3Na{[M+Na]+}465.215 4, found 465.215 7。

 

Scheme 2

合成3a时，第一步胺基化反应的温度需要≥60 ℃，否则会影响收率。因为产物为二级胺，故不需要加入过量碱中和卤化氢。第二步反应前不需要后处理，可直接在第一步的反应液中加入(Boc)2O即可反应。在残留DMAP的催化下，收率较高。将1a换成3-溴取代氧化吲哚(1a′),在相同的反应条件下也能得到3a,收率85%。

用类似的方法合成淡黄色油状液体3b～3g。

3g: 214.9 mg，总收率93%; 1H NMR δ: 1.62(s, 9H), 2.38(br s, 1H), 3.17～3.26(m, 2H), 3.39～3.45(m, 2H), 7.04～7.12(m, 4H), 7.18～7.30(m, 8H), 7.72(d, J=8.4 Hz, 1H); 13C NMR δ: 28.0, 42.0, 48.3, 67.8, 84.1, 114.7, 124.1, 125.9, 126.9, 128.0, 128.2, 128.3, 129.2, 129.3, 132.0, 148.7, 178.2; HR-MS(ESI-TOF) m/z: Calcd for C27H27N2O3ClNa{[M+Na]+}485.160 8, found 485.160 9。

2 结果与讨论

2.1 合成

3e: 220.2 mg，总收率87%; 1H NMR δ: 1.59(s, 9H), 2.32(br s, 1H), 3.00(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.10(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.29(d, J=9.6 Hz, 1H), 3.47(d, J=9.6 Hz, 1H), 6.68(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.88～6.92(m, 1H), 6.96(s, 1H), 7.21～7.31(m, 8H), 7.38(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.63(d, J=6.4 Hz, 1H); 13C NMR δ: 27.9, 46.2, 48.5, 68.5, 84.2, 114.9, 124.2, 127.1, 128.2, 128.3, 128.6, 129.0, 129.4, 129.9, 132.9, 148.3, 178.0; HR-MS(ESI-TOF) m/z: Calcd for C27H27N2O3BrNa{[M+Na]+}529.110 3, found 529.110 6。

此外，即使是一个班级，学生的个体差异也较大，教师不仅要关注学习能力强的学生，更要特别留意学习能力较弱的学生，要引导和督促他们积极参与到英语活动中去。笔者用“以优辅弱”的方式划分英语兴趣小组，学习能力较强的学生带动学习能力较弱的学生，增强其自信心。教师还应该有意识地开展英语兴趣活动，如演讲比赛，英语读书分享会，英语话剧比赛等。我每节课会预留三分钟的时间给学生做presentation，刚开始时由我给定主题，逐渐发展成为由学生根据自己的兴趣爱好畅所欲言，结束后我对学生的表现做出反馈。

2.2 反应机理

推测3a～3g的合成反应机理如Scheme 2所示:1在DMAP催化下，脱去卤化氢生成中间体A; A在苄胺亲核进攻下发生3-胺基化取代反应得到产物3′; 3′的氮原子接上Boc保护基，最终生成3a～3g。

以3-卤氧化吲哚为起始原料，合成了一系列N-Boc-3-胺基四取代氧化吲哚，并推测了氧化吲哚的3-胺基化反应机理。该研究对拓展多官能团氧化吲哚化合物有一定的借鉴意义。

参考文献

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目前国内外对于难治性哮喘还没有统一的定义。2010年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组将其定义为采用包括吸入性激素和长效β2受体激动剂(LABA)两种或更多种的控制药物规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘[1]；2014年ERS/ATS工作组将其定义为在过去1年内超过50%的时间应用全球哮喘防治创议(GINA)4～5级治疗方案或全身激素以控制病情发展，或在上述治疗下仍表现为未控制的哮喘[2]。在此背景下，多种治疗难治性哮喘的新药物和方法应运而生，其中BT作为首选非药物方法被引入。