四丁基氟化铵(TBAF)是一种亲脂性季铵氟化物，在有机合成中有广泛的应用：一方面，TBAF是一种强亲核氟化剂，可作为氟离子来源参与氟代反应[1]；另一方面，TBAF释放的氟离子可与硅原子形成稳定的Si—F键，在氟离子促进的有机硅化物反应中常被用作硅醚保护基团的脱保护试剂[2]。此外，TBAF还可用作有机碱催化剂，表现出较高的催化活性[3]。

本文综述了近年来TBAF的合成方法及其在氟化反应、硅醚脱保护、分子内环化及分子间环化等反应中的应用。并对底物适用范围、反应机理、反应条件等进行了探讨。

TBAF中氟原子是强有力的氢键受体，因此极易与水结合。市售TBAF多以结合水或四氢呋喃溶液的形式销售。TBAF的合成方法较多，常用方法是通过四丁基溴化铵的氟代反应，或直接用氟化氢的水溶液与正四丁基氢氧化铵的水溶液反应合成TBAF[4]，然后在真空状态下除水。这种方法会造成TBAF的损耗和水分残留。故合成的TBAF只适用于对水不敏感的反应。

2005年，Sun等[5]报道了一种合成无水TBAF的方法。室温下，在极性非质子溶剂(THF, DMSO等)中，用四丁基氰化铵处理六氟苯，合成的无水TBAF收率超过95%。该方法对无水TBAF的合成有较大的促进作用。

为了更好的保证花生播种之后的出苗率和出苗情况，使得花生出苗整齐，播种前需要对种子进行相应的包衣或者拌种处理。针对常发病虫害的不同，可以采用不同的拌种药剂来进行应对。例如，对于蛴螬、金针虫等地下害虫较多的地区，可以采用辛硫磷或毒死蜱等药剂进行拌种，而花生茎腐病、根腐病或者白绢病等病害高发区则可以通过多菌灵、甲基硫菌灵或者2.5%咯菌腈悬浊种衣剂来进行包衣或者拌种。通过这样的方式，可以有效的降低病虫害发生的几率，更好的保障花生的产量和品质。

与以往的方法相比，用四丁基作催化剂具有经济可行性等优点，同时缩短反应时间，在较短时间内可以得到较高收率的杂环产物。可应用于各种芳香醛合成杂环化合物的反应。

2 TBAF在有机合成中的应用

2.1 氟化反应

为贯彻落实习近平总书记对广东提出“四个走在全国前列”要求，加快建立现代财政制度，建立全面规范透明、标准科学、约束有力的预算制度，全面实施绩效管理，打造“大财政、大预算”格局，提升财政资源配置效率，提升经济社会高质量发展保障能力，2018年5月，广东省印发实施了《关于深化省级预算编制执行监督管理改革的意见》，提出十二条改革措施，推动预算编制执行监督管理改革“两转变、两精简、两提高”，即通过转变财政财政管理重心，转变部门权责配置；精简财政资金项目审批事项，精简预算执行流程；提高部门、市县推动改革发展的积极性，提高资金使用效益，为广东实现“四个走在全国前列”目标提供坚实的财政保障。

  

Scheme 1

  

Scheme 2

  

Scheme 3

2011年，胡玉锋等[8]报道了以对二硝基苯(PDNB)为原料，无水TBAF为氟化剂， 经氟代脱硝法一步合成对硝基氟苯(PNFB)的方法。结果表明，PDNB 30 mmol和无水TBAF 25 mmol在室温下反应1.5 h, PNFB收率达98.5%(Scheme 2)。在该反应中，笔者将TBAF与其他氟化剂(SD-KF、 CsF和TMAF等)的反应活性作了对比，发现TBAF活性最强。此外，选用TBAF为氟化剂时，即使加入邻苯二甲酰氯来捕获也很难引发其他副反应，PNFB收率和选择性显著提高。

2.2 硅醚保护基的脱保护

平泉市绿化管理部门非常重视城市建设用地内附属绿地的建设，近年来紧抓省市级园林式居住区及园林式单位庭院的建设，总体水平有了大幅度提高。

2016年，Ishibashi等[21]改进了TBAF的使用方法(在反应结束后加入离子交换树脂和碳酸钙除掉残留的铵盐)，使TBAF产生的铵盐只需要通过简单的过滤就可除去。

1974年，Pless等[22]发现TBAF可以催化苄氧羰基苯基丙酰胺分子内环化形成乙内酰脲。之前，该类型反应都是在强碱作用下进行,副反应较多，环化产物的收率很低(20%～40%)。Pless等报道的反应可以在中性条件下进行。他们推测TBAF提供的“裸露的”F-是完成分子内环化反应的关键。

2.3 分子内环化

TBAF虽然是一种性能良好的硅醚脱保护试剂，但也存在一些缺点。首先，它不适用于对碱性条件敏感的化合物和容易与亲核试剂发生反应的化合物；其次，对于空间位阻比较大的化合物脱保护效果较差，需要提高反应温度或延长反应时间。

2011年，Xiao等[23]以TBAF催化6-羟基-2-己酸乙酯和7-羟基-2-庚酸乙酯发生分子内环化反应，分别生成了2,5-取代四氢呋喃环和2,6-取代四氢吡喃环(Scheme 4)。该反应在15 min内即可完成，E-产物立体选择性高且收率良好。反应得到的产物是Z-和E-烯醇醚的混合物，其中Z式产物为主产物。换用11或12为底物进行实验，反应无法进行(Scheme 5)。

 

Scheme 4

  

Scheme 5

  

Scheme 6

  

Scheme 7

  

Scheme 8

根据实验结果，Xiao等提出了一种反应机理(Scheme 6)： 11或12的不活泼性可能源于羟基附近引入了另一个含氧基，形成了分子内氢键，阻碍了F-对羟基氢的作用。

2014年，Huguenot等[24]报道了用TBAF催化炔丙基脲分子内环化合成咪唑啉酮或亚甲基咪唑烷酮的方法(Scheme 7)。虽然早在1995年，Jacobi等[25-26]就已报道了TBAF催化炔基酰胺的5-exo-dig分子内环化反应，但TBAF促进的尿素(14)环化反应尚未见报道[27-28]。Huguenot等以14为底物，最终得到相应的芳香咪唑2-酮(17),收率66%～67%。该反应不需要回流,还保留了甲酯基团。F-是反应顺利进行的关键，四丁基铵阳离子对三键进行活化，F-使氮的亲核性增加。随后，他们还对16和18的环化反应进行了研究。发现16可通过5-exo-tet环化的方法合成咪唑-2-酮(17)。 18通过5-exo-trig环化，可以得到唯一的环化产物乙内酰脲(19, Scheme 8)。这个符合Baldwin规则的环化反应并没有其他竞争反应发生，Huguenot等认为这种特异性可以在今后用于三键环化合成药效基团(咪唑啉酮，乙内酰脲)的研究。

2017年，Nagy等[29]报道了用TBAF催化炔基环化反应，合成异恶唑啉和吡唑啉的方法。这种含有两个杂原子的环化产物可以在温和的条件下生成。为解释反应机理，Nagy等提出了乙烯基阴离子介导的5-endo-dig作用机制(Scheme 9)。

我们又来到父亲看护林子居住的小屋，我把绳上晒着的衣物放进箱子。打开箱盖，箱子里有一个塑料皮本。我好奇地打开看，只见里面是父亲记录的树木养护笔记，比如何时给树木浇水、施肥、锄草等等。本子后半部分是父亲的生活笔记，打开来看，我一时愣在那里。

在此之前，Nagy等[30]曾报道过TBAF催化炔丙基位有烷基和酯单元的肼基底物在室温下反应5 min合成吡唑啉产物的方法。为了探讨烷基炔丙基取代基对环化速率的作用，他们合成了一系列没有酯单元的肼和氧胺衍生物。随后，他们发现这些化合物在TBAF作用下同样可以转化为吡唑啉和异恶唑啉。然而，文献很少提及无过渡金属催化，在非共轭碳碳三键上发生成环反应的方法。

 

Scheme 9

  

Scheme 10

  

Scheme 11

2016年，Kefayati等[32]以TBAF为催化剂，合成了吡唑并[1,2-b]酞嗪和二氢螺二氢吲哚-3,1′吡唑并[1,2-b]酞嗪(Scheme 10)。实验需在超声协助下进行，环合产物收率较高。Kefayati等研究了催化剂(NaOH, KOH, Na2CO3和TBAF等)对反应的影响。结果发现用TBAF作催化剂效果最好，反应时间较短(20～45 min)，收率较高。该反应的可能机理如Scheme 11所示：芳香醛(33)与丙二腈(34)在TBAF的催化作用下发生Knoevenagel缩合反应，生成亚苄基丙二腈(35); 35在TBAF作用下先与邻苯二甲酰肼(36)发生Michael加成反应，随后依次经环化反应和互变异构转化成相应的吡唑并[1,2-b]酞嗪-5,10-二酮(37, Scheme 11)。

2.4 分子间环化

为弥补这一缺陷，研究人员提出了乙烯基阴离子中间体的概念[31]。为证明其存在，研究者采用p-氯-苯甲醛捕获了假定的阴离子。Nagy等开发的方法，也适用于以炔丙基底物为起始原料的二杂原子杂环的非线性合成。

TBAF作为氟离子来源，可亲核取代氯离子或对甲苯磺酰基。与无机氟化试剂相比，TBAF的反应条件更加温和，反应时间明显缩短。1984年，Cox等[6]用TBAF替代无机氟化试剂，与有机卤化物或甲苯磺酸酯反应，以高收率合成了氟化产物。2005年，Kuduk等[7]用无水TBAF作氟化剂，与硝基取代的吡啶经氟化硝基化反应合成了氟吡啶(Scheme 1)。他们发现2-硝基吡啶与4-硝基吡啶更容易反应，3-硝基吡啶需要在吸电子剂存在的情况下才能反应。值得注意的是，2-或4-硝基吡啶可以在室温或70 ℃下快速制得氟代吡啶，在有供电子基存在时，反应时间变长。

TBAF与其他脱保护试剂(氢氟酸、氟化氢胺络合物和氟代无机盐等)相比，安全性更高，脱保护能力更强，是一种性能良好的硅醚脱保护试剂。自1972年，Corey等[9]发现用四正丁基氟化铵可以催化二甲基-叔丁基甲硅烷基醚在温和条件下迅速裂解成醇之后，TBAF作为硅醚保护基的脱保护试剂逐渐进入化学家们的视野。2012年，Bhalla等[10]采用TBAF脱除了对三苯基衍生物中的OTBS基团，首次实现了不使用氧化剂合成三联苯化合物(Scheme 3)。目前报道的大多数氟离子的受体均基于氢键或Lewis酸[11-15]，其应用范围比较有限——只能在高浓度下捕获氟离子，选择性偏低。Bhalla报道的反应表现出高选择性和敏感性[16-20]。

 

Scheme 12

他见到付玉正是黄昏。这天，在金石滩，一个秃顶的老男人，在和一个妖艳的女人拍结婚照，暮霭中，这道风景吸引了不少游人。李叔和挤在人群里，他发现这个半裸着后背的妖艳女人是付玉。老男人搂住她的腰，在众人面前，这样亲她，那样亲她。她穿着洁白的婚纱，脸上涂着厚厚的一层粉，眼睛画得像大熊猫一般。

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2016年，Peng等[33]以TBAF作催化剂,合成了1,5-苯并硫氮酮衍生物，收率较高。作者发现，芳基肉桂酸和脂肪肉桂酸都可以发生此种环化反应，以中等至良好收率制得产物。但如果苯环上含有强给电子基团时，收率会明显降低(25%～38%)。

该反应的机理如Scheme 12所示：2-氨基苯硫酚被氟离子催化，对不饱和酸(39)产生更强的亲核攻击性，经Michael加成反应生成中间体40; 40中的酸基团被n-Bu4N+原位激活，发生分子内酰胺化，从而生成1,5-苯并噻吩酮衍生物(41)。

2.5 其他反应

除上述反应外，TBAF还参与了许多其他类型的反应。2016年，Xiao等[34]报道了TMS保护的炔烃与醛在TBAF作用下生成烯醇的方法。该方法简化了反应步骤，无需使用强碱，底物适用范围广。Imen等[35]通过TES-重氮酮与多种醛在TBAF作用下发生醛醇型加成反应，合成了β-羟基-α-重氮酮。 Pramod等[36]发现，在CuCl2 和TBAF共同作用下，末端炔可以发生氧化偶联反应，生成1,3-二炔。该方法适用于多种杂芳族和脂族炔，无需使用金属催化剂也可顺利反应。Nibin等[37]在合成4-甲基-7-芳基/杂芳香香豆素时发现，使用 TBAF·3H2O可以缩短反应时间，提高反应收率。其原因可能是TBAF·3H2O除具有中等程度的碱性外，还在反应中作为亲核活化剂促进Pd(OAc)2中的Pd2+转化为具有催化活性的Pd+，并且提高了氧化产物的稳定性，从而提高了反应速率。刘学良等[37]在合成6-苄氨基嘌呤的过程中，使用TBAF作为相转移催化剂，有效解决了传统固-液相催化反应中络合剂价格高昂、合成困难等问题。

TBAF在有机合成中具有广泛的应用，但有关无水TBAF合成的报道相对较少，寻找一种绿色环保的合成无水TBAF的方法对提升其应用效果具有重要的现实意义。TBAF作为氟化剂适用的范围多为含硝基的底物，这在一定程度上限制了TBAF的应用。继续拓展TBAF的适用范围是下一步研究的重点。

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