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α-重氮膦酸酯作为亲核试剂参与不对称反应的研究进展

更新时间:2009-03-28

重氮化合物作为一类重要的合成子,在合成化学、药物化学、材料化学以及化学生物学等领域都有广泛应用。其中,α-重氮羰基化合物及其衍生物(尤其是α-重氮羧酸酯),在有机合成中扮演了重要的角色[1-3]。近年来,涉及α-重氮羧酸酯的不对称反应持续受到科学家们的密切关注,诸多研究成果相继被报道[4-6]α-重氮膦酸酯作为α-重氮羧酸酯的电子等排物,由于其结构和性质的特点,受到的关注相对较少。然而,磷酸(酯)结构是诸多药物分子、功能分子和天然产物的重要功能砌块[7-9]。此外,当药物、农药等中具有生理活性的羧酸(酯)基团被磷酸(酯)基取代后,化学生物学特性更为突出。如显著增强的稳定性、生物活性以及广谱的抗病毒、抗菌活性等[10]。与α-重氮羧酸酯相比,α-重氮膦酸酯由于膦酸酯基的四面体结构而具有更大的空间位阻,磷原子具有空的d轨道,α-碳负离子的电子反馈到其d轨道上,可以增强α-重氮膦酸酯的稳定性,减弱亲核性。在空间位阻和电子效应的共同作用下,α-重氮膦酸酯亲核进攻的活性降低。因此,利用α-重氮膦酸酯的亲核性参与不对称反应研究充满了挑战,同时也具有重要的应用价值和实际意义。

α-重氮膦酸酯在合成化学中的应用,根据反应机理和类型大致可以分为两大类[11-12]:重氮基团经过渡金属催化分解为活性金属卡宾中间体以及利用α-重氮膦酸酯的两亲特性(亲核性和亲电性,尤其是亲核性)的反应。第一类反应包括:经金属卡宾中间体进行的C—H、 N—H、 O—H、 S—H插入反应,N-杂环丙烷化反应,环丙烷(烯)化反应以及多组分插入反应等[13-15]。第二类反应包括:Seyferth-Gilbert增碳反应[16]、Bestmann改进的端炔合成反应[17]、加成-消除串联反应[18-19]、重排反应[20-21]、[3+2]反应[22-23]、插入反应[24-25]、Mannich反应[26]等。

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本文主要综述了α-重氮膦酸酯作为亲核试剂参与不对称反应(Mannich反应,Morita-Baylis-Hillman反应,类Aldol反应以及[3+2]反应)的研究进展,并对其未来发展进行了展望。

王剑波课题组[26]于2003年报道了1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)催化的α-重氮膦酸甲酯与芳香醛衍生的Ts亚胺的Mannich反应,以中等至良好的收率合成了一系列消旋β-氨基-α-重氮膦酸酯类化合物(Scheme 1)。

  

Scheme 1

2015年,彭云贵课题组[33]报道了金鸡纳碱衍生的催化剂(7)催化的靛红衍生的α,β-不饱和丙二腈与α-重氮膦酸甲酯的不对称[3+2]反应。该反应可以高效并且立体专一的合成手性含磷酸酯基的吡唑啉螺氧化吲哚类化合物。该方法还可以从靛红、丙二腈和α-重氮膦酸酯为原料出发,先经Knoevenagel缩合反应再进行环加成,一锅法合成具有光学活性的目标化合物(Scheme 7)。

在电力行业科学技术水平提高的促进下,我国的智能电网调度监控技术水平有了显著的提高。当前的电力调度监控系统应用计算机及网络技术对各管理环节进行监视和控制。以此为基础,调度员能够便捷清楚的掌握目前电网运行状况以及需要,从整体出发做出准确合理的调度操作。

2017年,彭云贵课题组[32]报道了金鸡纳碱衍生的硫脲类催化剂(6)催化的α-羰基羧酸叔丁酯与α-重氮膦酸酯的不对称类Aldol反应,以高达99%的收率和98%的ee值合成手性的α-重氮-β-羟基膦酸酯类化合物(Scheme 6)。该类化合物通过卤代试剂的简单处理可以快速转化为手性具有α-卤代基和磷酸酯基的四取代环氧丙烷类化合物。

1.1.3 气胸或血气胸 由穿刺针误入胸腔刺破肺脏和/或锁骨下动脉所致,为严重并发症。气胸发生率为1.5%。

中职学生普遍存在理论学习能力弱、学习主动性差等特点,部分中职院校把课程教学分为理论、实践教学两个部分,在多媒体教室进行理论教学,实践教学则在实训室完成,这种人为地把教学分割成两部分违背了教学规律,不符合中职学生的认知特点。特别是对于实践性较强、与工程联系紧密的课程,教学设计时应该重点考虑如何让学生动手操作,把有关知识和技能融入任务中,让学生在实践中主动学习。

2016年,彭云贵课题组[31]报道了金鸡纳碱衍生的催化剂(5)催化的MBH碳酸酯与α-重氮膦酸酯的不对称类MBH反应。该反应能以高达96%的收率和93%的ee值合成具有光学活性的烯丙基-α-重氮膦酸酯类化合物(Scheme 5)。产物在催化量醋酸镍的作用下,可以转化为有光学活性的含磷酸酯基的1,4-二氢哒嗪类化合物。

2016年,彭云贵课题组[30]报道了手性磷酸(4)与碳酸银共催化的靛红衍生的亚胺与α-重氮膦酸甲酯的不对称Mannich反应,加成产物的收率和ee值高达95%和99%(Scheme 4)。该方法可通过简单的转化反应即可合成一系列手性含氧化吲哚母核结构的β-氨基膦酸酯类化合物。

2011年,Maruoka课题组[29]进一步报道了手性联萘二羧酸催化剂(3)催化的醛与取代肼原位生成的亚胺与α-重氮膦酸甲酯的不对称Mannich反应,并首次实现了酯肪醛亚胺的该类反应,获得了64%~77%的收率和90%~95%的ee值(Scheme 3)。

  

Scheme 2

  

Scheme 3

  

Scheme 4

  

Scheme 5

  

Scheme 6

你有什么怀疑?苏楠改用了你,这样能更快地拉近嫌疑人家属与律师的关系。以后的日子长着呢,老用您就显外,让对方拘束,总好像隔着层什么。

2007年,Maruoka课题组[27]报道了手性联萘二羧酸催化剂(1)催化的α-重氮膦酸甲酯与芳香醛衍生的Boc亚胺的立体选择性反应,以40%~89%的收率和92%~96%的ee值合成了具有光学活性的α-重氮-β-氨基膦酸酯类化合物(Scheme 2)。

2012年,彭云贵课题组[28]报道了手性磷酸催化剂(2)催化的芳香醛亚胺与α-重氮膦酸叔丁酯的不对称Mannich反应合成具有相反立体构型的α-重氮-β-氨基膦酸酯类化合物(Scheme 2),该方法中催化剂的用量可降低至0.1 mol%,收率和ee值仍高达97%和99%。

2017年,彭云贵课题组[34]通过进一步研究,报道了一例金鸡纳碱衍生的手性硫脲类催化剂(8)和1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)共催化的靛红衍生的α,β-不饱和化合物与α-重氮膦酸甲酯的不对称[3+2]反应(Scheme 7)。该方法合成的不同位点加成的手性含磷酸酯基的吡唑啉螺氧化吲哚类化合物的收率,d/r值和ee值分别为99%, 20 ∶1和95%。通过N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或N-氯代丁二酰亚胺(NCS)的处理,可将产物转化成具有光学活性的含磷酸酯基取代的氧化吲哚螺环丙烷类化合物。

 

Scheme 7

重氮化合物参与的化学反应研究已有近百年的历史。有机磷化学在生命科学中占有非常重要的地位,通过α-重氮膦酸酯可以方便、高效的合成一些结构新颖、性质独特的磷酸酯类化合物,为丰富和发展含磷药物活性中间体、生物活性成分等提供更加便捷的方法。

目前,α-重氮膦酸酯作为亲核试剂参与的不对称合成反应已逐渐受到科学家们的关注,取得了一些成果,但仍然面临以下几点挑战:(1)进一步丰富和发展α-重氮膦酸酯作为亲核试剂参与的不对称合成反应;(2)发展新型的手性催化剂,同时拓展已有催化剂催化反应种类的范围;(3)提高底物的普适性,不局限于活性α-羰基化合物、活性亚胺物种、结构特殊的α,β-不饱和羰基化合物和活性烯丙基化合物等,使其成为一种更加普适的制备手性磷酸酯化合物的方法;(4)将该类反应运用到含磷的天然产物、生物活性分子、药物活性成分等的合成中,提高其实际应用价值。

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杜太平
《合成化学》 2018年第04期
《合成化学》2018年第04期文献

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