随着我国经济发展和国人饮食结构的改变，大肠癌的发病率逐年增长[1]，大部分患者在就诊时已属中晚期，5年生存率较低。EGFR抑制剂西妥昔单抗的问世，给晚期结直肠癌患者带来了福音。研究表明[2]，EGFR信号通路的下游基因RAS状态影响了西妥昔单抗在大肠癌中的疗效，只有野生型患者才能从中受益。但并不是所有RAS基因野生型患者都能从EGFR抑制剂的治疗中获益，表明该信号通路的其他下游基因如BRAF也可能影响了EGFR抑制剂的疗效。本文旨在探讨对于KRAS、NRAS均野生型的晚期大肠癌患者，BRAF基因是否影响西妥昔单抗联合化疗治疗大肠癌的疗效，为精准医学指导下的晚期结直肠癌个体化治疗提供新的临床参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料:研究对象为2014年3月至2015年8月宜兴人民医院肿瘤内科收治的120例晚期结直肠癌患者，所有患者均经病理组织学确诊。A组患者KRAS、NRAS、BRAF基因检测均提示野生型，男36例，女25例，中位年龄59岁(48.5～68.0岁)，直肠癌27例，结肠癌34例，中分化腺癌19例，低分化腺癌42例；B组患者KRAS、NRAS基因为野生型，BRAF基因检测为突变型，男34例，女25例，中位年龄57岁(47.0～66.0岁)，直肠癌26例，结肠癌33例，中分化腺癌18例，低分化腺癌41例，两组患者均有≥1处的转移性病灶，具体见表1。

 

表1 两组晚期结直肠癌患者的基线临床特征n(%)

  

CharacteristicsGroupAGroupBPAge(years)0.443<=603336>602823Gender0.877Male3634Female2525Histologicaltype0.940Poorly-differentiatedadenocarcinoma4241Moderately-differentiatedadenocarcinoma1918Tumorlocation0.983Rectalcarcinoma2726Coloniccarcinoma3433MetastasissitesLiver3836Lung1312Bone76Retroperitoneallymphnode2828

1.2 入组标准:所选病例按照美国肿瘤联合会AJCC(第七版)分期系统均为IV期；具有客观可测量病灶；ECOG评分0～2分；预计生存期≥12周；无第二原发肿瘤；既往未行化疗或一线化疗结束已超6个月；心电图无明显异常；血常规：中性粒细胞计数≥1.5×109L-1，血红蛋白≥100g/L，血小板计数≥100×109L-1；肝功能：转氨酶<2ULN(肝转移患者<5ULN)，血清胆红素≤1.5ULN；肾功能：血清肌酐≤1.5ULN；同意本治疗方案，签署抗癌药物治疗知情同意书。

1.3 排除标准:有心、肝、肾等重要脏器功能障碍；无客观可测量病灶；妊娠或哺乳期妇女；既往对伊立替康过敏患者。

1.4 治疗方法:A组患者BRAF基因野生型，B组患者BRAF基因突变型。两组患者均采用西妥昔单抗联合FOLFIRI方案：西妥昔单抗首剂400mg/m2，静脉滴注120min，以后每周250mg/m2，静脉滴注60min，使用前给予H1受体拮抗剂异丙嗪25mg肌肉注射、地塞米松5mg静脉推注，同时给予心电监护。西妥昔单抗治疗结束后60min行FOLFIRI方案化疗：伊立替康180mg/m2静脉滴注30～90min，d1；亚叶酸钙200mg/m2静脉滴注2h，d1；5-FU 400mg/m2静脉滴注d1；5-FU 2400mg/m2持续静脉泵入46h，14d为一周期。直至疾病进展或出现不可耐受的副反应。

1.5.1 疗效评价及随访:采用实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)总例数×100%。肿瘤进展时间(TTP)定义为从开始治疗至肿瘤进展的时间，总生存时间(OS)定义为从开始治疗至患者死亡或末次随访的时间。所有患者从治疗开始进行随访，采用电话和门诊相结合的方式，截止随访时间为2017年2月30日。

1.5 评价标准

为提高青年教师信息技术能力，省市、学校应科学、规范开展各式各样针对性强的培训和比赛，将信息技术应用能力作为对教师教学能力评估的一部分[4]。学校可以组织优秀课件、教学视频、Flash动画等评选大赛，或对青年教师进行信息技术培训，把这些能力纳入考核教师的标准。开展培训和比赛的目的是让青年教师的信息技术应用能力得到提高，让他们真正体会到信息技术的优势。

1.5.2 不良反应:按照美国国立癌症研究所常见毒性分级标准(NCI-CTC V3.0)分为0～Ⅳ级。如果出现Ⅲ级皮肤反应，应停止西妥昔单抗治疗，待恢复到Ⅱ级时才能重新开始治疗。

1.6 统计分析:采用SPSS13.0统计学软件进行分析，TTP采用Kaplan-Meier法分析绘制生存曲线，Log-Rank检验差异性，其余数据用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

近年来，相关工程实例针对客专桥梁结构变形控制要求高，工程实例中大多推荐区间左右线隧道分开下穿相邻桥跨，以增加隧道与桩基之间的净距，对于不同的平面交叉关系、地层、区间左右线间距等采用了相对安全的土体加固、隔离措施，均达到了较为理想的效果。

 

表2 两组患者近期疗效比较n(%)

  

GroupsGroupA(n=61)GroupB(n=59)χ2PORR28(45.9)25(42.4)0.1510.697DCR51(83.6)46(78.0)0.6160.433

[1] 曾进龙,王志超,张海良,等.FOLFIRI化疗方案及其与西妥昔单抗联用治疗晚期结肠癌分析[J].临床医学工程,2012,19(11):1929～1930.

 

图1 120例晚期大肠癌患者疾病进展曲线

 

图2 120例晚期大肠癌患者总生存时间曲线

2.3 不良反应:两组患者的不良反应主要为痤疮样皮疹、消化道及血液学毒性，以Ⅰ～Ⅱ级为主，Ⅲ～Ⅳ级少见，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。两组均有1例3级皮肤反应及3级白细胞下降，经积极治疗后好转，未影响后续治疗计划。

 

表3 两组患者不良反应比较n(%)

  

AdversereactionsⅠ～ⅡGroupA(n=26) GroupB(n=24)PⅢ～ⅣGroupA(n=26) GroupB(n=24)PAcneformeruptions20(76.9)17(70.8)0.6241(3.8)1(4.2)0.954EruptionsNauseaandvomiting8(30.8)6(25.0)0.6500(0)0(0)Diarrhea11(42.3)10(41.7)0.9630(0)0(0)Neutropenia9(34.6)8(33.3)0.9241(3.8)1(4.2)0.954Thrombocytopenia7(26.9)6(25.0)0.8770(0)0(0)Anemia6(23.1)5(20.1)0.8480(0)0(0)

3 讨 论

结直肠癌(CRC)的发生发展是一个多基因参与的复杂过程,选择合适的分子标志物对结直肠癌的诊断、治疗及预后有着积极和深远的影响。在晚期结直肠癌(mCRC)中,KRAS野生型患者可以从抗表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体(如西妥昔单抗)治疗中获益[3]。EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体,属于HER/erbB家族四个成员之一,也被称为ErbB-1或HER-1。EGFR在许多实体瘤如非小细胞肺癌、结直肠癌、肾细胞癌中过表达,在结直肠癌中高居第2位。其通过与相应配体结合发生磷酸化,形成二聚体激活下游的RAS/RAF/MAPK/和PI3K/AKT/mTOR两条信号传导通路,参与肿瘤的发生发展如细胞增殖、分化及凋亡、转移、侵袭和血管生成等。西妥昔单抗是一个重组的人鼠嵌合单克隆抗体,由鼠的抗EGFR抗体可变区和人的IgG1重链和k轻链的恒定区组成,分子量大约152kD。它可以阻断EGF(表皮生长因子)和TGFα(肿瘤坏死因子α)与EGFR的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。同时通过阻断DNA修复、逆转肿瘤细胞耐药而与放化疗发挥协同抗肿瘤作用。

研究证实,在转移性结直肠癌中,西妥昔单抗的疗效与KRAS基因有关,野生型患者才能从中获益。KRAS基因是EGFR下游通路RAS/RAF/MAPK的关键信号传导分子,其发生突变后处于持续活化状态,导致肿瘤对抗EGFR的单克隆抗体治疗无效[4]。KRAS基因突变主要发生在第2外显子的第12和13位密码子。KRAS基因突变是目前已知具有临床意义的抗EGFR单克隆抗体治疗耐药的独立预测因素[5]。然而在临床实践过程中,仍有40%～60%的KRAS野生型患者对西妥昔单抗治疗无效,表明在EGFR下游的信号传导通路中可能存在其他的基因突变(如NRAS、BRAF)导致患者不能从抗EGFR单克隆抗体中受益。NRAS基因与KRAS一样,同属RAS蛋白家族成员,其突变可导致RAS-GTP结合蛋白持续激活,引起细胞的增殖和转移6],在EGFR信号转导通路中扮演着重要角色。研究显示,对于KRAS野生型患者,NRAS野生型较NRAS突变型的总生存期明显延长,且与治疗方案无关[7]。因此联合检测KRAS和NRAS基因对预测西妥昔单抗在mCRC中疗效具有积极的临床价值。

BRAF基因是RAF家族中的一员,位于RAS/RAF/MAPK通路中,处于RAS基因的下游,编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。该激酶通过介导RAS与MAPK蛋白相结合,参与调控细胞的生长、分化、增殖和侵袭等多种生物学事件[8]。BRAF基因突变主要位于第15外显子的第1799位核苷酸上(T突变为A),其编码的谷氨酸被缬氨酸取代(V600E),导致MAPK信号通路的持续激活[9]。Kadowaki等[10]研究显示BRAF基因突变率为5%,在分化程度差、粘液癌和近端结直肠癌中突变率高。其他研究表明,BRAF基因在CRC患者中的突变率为4%～10%[11]。Yuan等[12]的研究表明,BRAF基因野生型患者可以从抗EGFR单克隆抗体治疗中获益,无进展生存期和总生存期明显优于突变型,尤其在KRAS野生型中。Ahn等[13]报道,BRAF基因突变与CRC患者的临床病理特征无关,但突变型患者5年生存率明显降低,表明BRAF基因突变可能是预后不良的重要因素之一。总而言之,BRAF基因突变是结直肠癌的预后不良因素已达成共识,但其能否预测抗EGFR单克隆抗体的疗效仍然存在争议。

[8] 刘影,郑细闰,朱亚珍,等.252例结直肠癌组织中KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA的基因突变分析[J].临床与实验病理学杂志,2016,32(8):851～855.

8．宋高似孙《夜宿金庭洞》：“夙闻桐柏山，下有金庭洞；五云所出没，千翠相迎送；川明芝自烨，夏冷雪犹冻；沙泉泾阳水，苍碧孕阴峒；天光抱琼台，神力扶兰栋；其左闻苍蚪，其西翔紫凤……”[14]

【参考文献】

2.1 近期疗效:120例患者均可评价疗效。A组CR、PR、SD、PD分别为2例、26例、23例、10例，B组CR、PR、SD、PD分别为2例、23例、21例、13例。A组、B组的ORR分别为45.9%、42.4%(P=0.697)，A组、B组的DCR分别为83.6%、78.0%(P=0.433)，A组近期疗效均略高于B组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2 远期疗效:截止随访时间为2017年2月30日，其中A组失访3例，存活24例，死亡34例；B组失访2例，存活21例，死亡36例。A组中位TTP为10.5个月，平均为9.9个月，95%CI： 8.4～12.6个月；B组中位TTP为9.1个月，平均为9.6个月，95%CI：7.0～11.2个月。A组中位TTP高于B组，但差异无统计学意义(P=0.516)，见图1。A组中位OS为18.8个月，平均为20.7个月，95%CT：18.4～23.1个月；B组中位OS为18.5个月，平均为20.0个月，95%CT：17.6～22.4个月。A组中位OS高于B组，但差异无统计学意义(P= 0.391)，见图2。

[2] LI W,Qtu T,LING Y,et al.Molecular pathological epidemiologyof colorectal cancer in Chinese patients with KRAS and BRAFmutations[J].Oncotarget,2015,6(37)：39607.

[3] Ciardiello F,Normanno N,Maiello E,et al.Clinical activity of FOLFIRI plus cetuximab according to extended genemutation status by next-generation sequencing:findings from the CAPRIGOIM trial [J].Ann Oncol,2014,25(9):1756～1761.

[4] Bokemeyer C,Van cutsem E,Rougier P,et al.Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for KRAS wild-type metastatic colorectal cancer:pooled analysis of the CRYSTAL and OPUS randomised clinical trials [J].Eur Cancer,2012,48(10):1466～1475.

[6] 李艳艳,高静,杨蕊,等.结直肠癌Ras、BRAF和PIK3CA基因突变分析及与临床病理特征的关系[J].临床肿瘤学杂志,2016,21(1):27～33.

[5] Li Z,Liu XW,Chi ZC,et al.Detection of K-ras mutations in predicting efficacy of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase (EGFR-TK) inhibitor in patients with metastatic colorectal cancer[J].PLoS One,2015,10(5):e0101019.

比较两组患者的复发情况以及治疗依从性和健康宣教知晓情况；依从性问卷调查内容包括：（1）按医嘱服药；（2）滥用药或自行停药情况；（3）合理饮食；（4）戒烟戒酒；（5）定期复查；（6）作息是否规律；（7）情绪状态等基本情况，完成上述七项表示具有完全依从，如果只是做到前五项属于部分依从，否则属于不依从[3] ，依从率=完全依从率+部分依从率。

一般情况下，企业在提出项目建设规划时初步对工程项目给出一个大致的预算范围，在这一阶段投资者需要将基本预算情况与工程造价部门进行协调，并与设计团队共同规划设计方案[3]。企业可以通过BIM技术对建筑工程项目进行三维实体模型的简要建模，造价管理团队通过BIM模型呈现出的数据对工程项目进行基本核算，在短时间内统计工程量和工程造价，估算出全建设流程的造价成本，使其尽量贴近于企业预算。

[7] Maughan TS,Adams RA,Smith CG,et al.Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer:results of therandomized phase 3 MRC COIN trial[J].Lancet,2011,377(9783):2103～2114.

随着人们对船舶排放和能效控制措施的关注，国际海事组织制定能效管理计划以监控船舶能耗并进行管理，最终实现减少船舶碳排放目的。船舶能效监控系统可为其柴油机智能故障诊断提供更多的故障状态参数。[7-8]本文旨在通过燃烧故障案例，阐述基于柴油机故障状态信号特征的故障分析过程,尤其是能效监控系统中的油耗率在故障诊断过程中的作用，有效地简化故障诊断过程并提高排除故障效率，从而为船舶柴油机智能故障诊断系统的建立提供参考建议。

本研究中,两组的不良反应主要为痤疮样皮疹、消化道及血液学毒性,以Ⅰ～Ⅱ级为主,但差异均无统计学意义,提示无论BRAF基因状态如何,西妥昔单抗联合化疗毒副反应较轻,患者总体耐受性良好,对于临床应用安全性较高。BRAF基因野生型组的患者的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR),肿瘤进展时间(TTP)、总生存时间(OS)均略高于BRAF基因突变型组的患者,但差异并无统计学意义,分析原因考虑主要与研究样本量较少、BRAF基因突变率较低、观察周期较短有关,也有可能在治疗过程中虽然抑制了EGFR通路,但也激活了肿瘤细胞信号传导的其他通路；我们知道肿瘤的发生发展是一个多基因调控的复杂过程,仅仅EGFR这条通路就包含了很多基因,每个基因扮演着哪些角色可能我们还不完全清楚,而且除了EGFR通路之外,还有更多未知的信号转导通路影响着药物的疗效及患者的预后,需要我们进一步探索和研究。所以本文仍然不能证明BRAF基因是决定西妥昔单抗在mCRC中疗效的独立因素之一,但检测BRAF基因状态有利于进一步预测西妥昔单抗在大肠癌中的价值,也更进一步支持了BRAF突变提示更差预后的共识。由于本文样本量有限,对于BRAF基因在肠癌治疗中的价值仍需广大临床和科研工作者进一步去研究和探讨。对于BRAF基因突变或者因经济条件等原因无法行基因检测的患者，可以考虑选择贝伐单抗联合化疗的治疗方案，因为贝伐单抗为肿瘤血管生成抑制剂，使用该药物无需基因检测，为晚期大肠癌提供了可选择的治疗机会。

医院设备管理主要是对医院设备的整个生命周期进行管理〔8-9〕，医院设备管理系统的整体架构图和整体信息流的流向图见图1。

[9] 韦青,王晰程,沈琳.Braf突变晚期结直肠癌的治疗进展[J].临床肿瘤学杂志,2016,21(3):282～286.

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说我是“外行”的，是位日本学者.猜度他所要表达的本意应该是“行外”——身居“中医”阵营之外，既不受“行规”的约束，又能接触到一些科学史界的良师益友.这一点的确非常重要，多年来自然科学史研究所的前辈、老师、同仁使我受益良多.这片土地，使我能从中医外看中医，所以也就养育了一个多少有点味道的“另类”.——我就是我，这就是B型血的我.