作为一种具有极高空间分辨率和对比度的成像技术，核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)自21世纪80年代进入临床医学以来， 已在医疗诊断领域受到广泛关注[1]。在临床中，MRI存在灵敏度低、辨识度不高的问题。前者可以通过将核磁共振成像和其他灵敏性高的成像方式结合起来实现双模式成像加以解决[2]；后者通常采用造影剂以提高其图像中不同组织的对比程度加以改善。造影剂的作用是提高组织局部氢核的弛豫运动，即促使被磁化的原子核更快地恢复原始状态，缩短弛豫时间，进一步与周围组织形成对比，增强差异化。目前金属钆与有机配体形成的配合物作为一种非常有效的造影剂已在临床上得到广泛应用。在设计核磁共振成像造影剂分子结构时，主要有两大研究方向：一是通过将核磁共振成像和光学成像结合起来实现双模式成像以提升MRI的灵敏度；二是通过3条途径来提高造影剂的弛豫率，即：延长钆配合物的旋转相关时间τR、缩短与钆离子配位的水分子的停留时间τm和提高造影剂的水合常数q。Laurent等[3]将亚甲基、正丁基、异丁基引入二乙烯三胺五乙酸(DTPA)的骨架，利用空间结构的挤压实现削弱Gd—Ow键的目的，使得τm值减少到原来的25%～50%，实现弛豫率的提高。聚酰胺-胺(PAMAM)树枝状大分子是一类由中心向外对称发散而高度分枝的纳米大分子化合物，Swanson等[4]将叶酸以及多个Gd与1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四羧酸(DOTA)形成的配合物分子通过官能基团连接到PAMAM上，所形成的造影剂分子的弛豫率可达到26 mM-1·s-1(2 T, 20 ℃)，是商用造影剂Gd-DOTA的6倍；Kathryn等[5]合成的介孔硅纳米粒子不但可负载大量的造影剂分子，而且允许水分子自由地与配位中心的Gd结合，同时减慢分子的旋转相关速率，弛豫率高达 28.8 mM-1·s-1。

对于小分子钆类配合物来说，提高水合常数是一种常用的增强弛豫效果的途径。Gd(Ⅲ) 离子有8～9个配位点，目前获准临床应用的造影剂大多采用基于多胺多羧酸骨架的配体来进行八齿配位，因而只留下一个配位点与水分子结合，水合常数均为1。理论上如果将水合常数从1提高到2甚至3，那么弛豫率也将呈现2～3倍的增长，采用六齿或七齿配体与Gd(Ⅲ)进行配位是一种最直接的提升弛豫率的方法。Aime等[6]合成了新型的含吡啶环、羧基、亚甲基磷基侧臂的大环化合物配体PCP2A，内配位层有两个水分子参与配位；Merbach等[7]对1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)和Gd的配位模式进行研究，发现体系中存在着两种配位数不同的配合物 Gd(DO3A)(H2O) 和Gd(DO3A)(H2O)2的平衡；Raymond等[8-10]合成了一系列基于羟基吡啶酮(HOPO)的钆配合物，降低了配体-金属结合位点数，达到提高水合常数的目的。研究表明，这类配合物的水合常数为2～3，弛豫率高达8～15 mM-1·s-1，是商用造影剂Gd-DTPA相应值的2～2.5倍。

谈及史诗产生的时代，有一点须明确，即史诗作为民间文学中一种特殊门类，它在较长的历史时期内只是在口头流传，创制文字之后，才以各种手抄本辗转传播，流行于世，因此判断它们产生的具体时代，当是一项比较复杂的工作。对某部史诗冠以“早期”、“晚期”这类界定语，务应采取极为审慎的态度。

虽然配位水分子数的增加能够显著提高弛豫率，但是同时Gd(Ⅲ) 离子与配体结合的位点数也随之减少，有可能导致稳定性的降低，引发配合物解离。钆离子与钙离子极易发生转金属反应，人体内发挥重要作用的多种多肽和酶中的钙离子一旦被置换出来，将会抑制其正常的生理作用[11]；另外解离的钆离子会置换出肌肉、骨骺和神经组织细胞中存在的钙、铁、锌、镁等离子[12-13]，永久在人体蓄积并引起组织纤维化，导致肾源性系统纤维化(NSF)[14]。Raymond等合成的基于HOPO的钆配合物的配位模式不同于常见的商用造影剂是通过改变钆离子与传统氮原子的键合，而是采用6个氧原子和钆离子进行配位。根据软硬酸碱理论(Hard-Soft-Acid-Base，HSAB)[15-16]，钆离子具有很强的亲氧性，和氧原子的结合更加牢固。这种配合物不仅具有高水合常数，而且稳定性可与商用造影剂 Gd-DTPA 相媲美，为后续进行配体分子设计带来了巨大启发。

要想开展这个实验，天文学家需要知道这颗恒星的精确轨道，这就要求他们用地球上最强大的望远镜一连对其观测上20年。“20年的观测数据，只为得到这张讨论桌旁的一个座位。”1995年加入此项研究的吉兹博士如是说。

对比不同计划靶区的剂量分布情况，PTV适形度的指数(CI)，脊髓0%体积的平均及最大剂量情况，其中CI=VT,ref/VT×VT,ref/Vref，Vref是参考的等剂量线所覆盖总体积，VT是靶体积，VT,ref是参考的等剂量线索覆盖靶体积；CI取值为0至1，0表示靶区和等剂量线包绕区都没有重叠，1表示靶区和等剂量线索包绕区完全一样，计算PTV 50 Gy时的CIPTV。

氮氧化合物是一种兼具两亲性和强极性的化合物，可以用过氧化氢或者过氧酸对一些含氮芳杂环或叔胺化合物中的氮原子进行氧化来制备，所形成的氧原子具有很强的亲核性，可以为金属提供非常合适的配位环境，因此在配位化学领域发挥了巨大的作用。Bayot等[17]对乙二胺四乙酸(EDTA)和丙二胺四乙酸(PDTA)分子中的氮原子进行氧化后与钽进行配位，从单晶结构谱图可以看出氮氧化新生成的两个氧原子确实参与了配位； Martins等[18]通过在大环多胺的氮原子上分别修饰上两个羧基和两个氮氧化2-甲基吡啶侧链实现了钆配合物稳定性的增强，在pH 2.41～12.20 的范围内配合物不会发生解离；Feng等[19-23]以手性氨基酸和胺为原料，将两个氮氧化单元通过直链烷基或芳基链连接起来合成了C2-对称双氮氧化物，氮氧键以及羰基上的4个氧原子均可以与配位中心金属离子进行紧密结合，进而形成稳定的配合物。Hao等[24]设计合成了一类含有4个羧基基团和2个氮氧化基团的小分子配体，与钆进行配位后水合常数达到了3左右，弛豫率也为商用造影剂Gd-DTPA弛豫率的3倍左右。

本文在分子设计中以DTPA二异丙胺双酰胺为模板，通过引入氮氧基团，改变传统多胺多羧酸钆配合物中钆离子与氮原子进行配位的模式，利用钆的亲氧性在氮氧基团的氧原子和钆离子之间形成更加稳定的Gd—Ow键，从而在提高配合物稳定性的同时留出3个配位点来与水分子结合，将水合常数从1提升到3，达到弛豫增强的目的。

1 实验部分

1.1 主要试剂和仪器

过氧化氢(质量分数为30%的水溶液)、氢氧化钠、乙酸酐、吡啶、重水：国药集团化学试剂有限公司；甲醇、乙醇：苏州晶协新电子材料有限公司；无水乙醚、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、冰醋酸：上海凌峰化学试剂有限公司；六水合氯化钆、六水合氯化铕：萨恩化学技术(上海)有限公司；二异丙胺：安耐吉化学有限公司。试剂中除DMF外均无需前处理。DMF的前处理方法：将适量CaH2加入DMF中，搅拌过夜，然后进行减压蒸馏，将馏分保存在预先洗净烘干的瓶中，加入新活化的分子筛保存。

核磁共振氢谱和碳谱：采用Ultra Shield 400 spectrometer 核磁共振仪，溶剂为D2O；质谱：采用Micromass LCTTM液相色谱/飞行时间质谱联用仪，电喷雾电离(ESI)的离子化方式；钆含量的测定：采用等离子体发射光谱ICP-AES，Agilent 725ES；纵向弛豫时间的测定：采用 1.5 T核磁共振成像仪 GE SIGNA EXCITE，于25 ℃下测定；水合常数的测定：采用多功能酶标仪BioTek SynergyTM基于荧光寿命法进行测定；稳定性测试：电位滴定采用带有标准复合玻璃电极(FE28)的pH计(Five Easy Plus，Mettler Toledo)在25 ℃恒温的三口烧瓶中进行；小鼠成像实验采用钮迈小动物成像仪，对荷瘤(人类皮下乳腺肿瘤)小鼠尾静脉注射造影剂溶液后分时段进行MRI成像。

1.2 钆(Ⅲ)配合物的合成

1.2.1 合成路线 实验整体思路是首先合成 DTPA 双酸酐，然后通过DTPA双酸酐与二异丙胺的开环酰胺化反应制得DTPA二异丙胺双酰胺，再进行氮氧化反应，得到DTPA二异丙胺双酰胺氮氧化物，最终与Gd(Ⅲ) 进行配位形成配合物。DTPA双酸酐的合成参照文献[25]。氮氧化DTPA二异丙胺双酰胺钆配合物的合成路线如图1所示。

  

图1 氮氧化DTPA二异丙胺双酰胺钆配合物的合成Fig.1 Synthesis of DTPA-NO-bis(diisopropyl)amide-based Gd(Ⅲ) complex

1.2.2 DTPA二异丙胺双酰胺(b)的合成 将 DTPA 双酸酐(1.072 g，3 mmol)加入50 mL Schlenk中密封上端瓶口，侧口连接真空-N2双排管装置，抽真空置换N2 3次，保证瓶中双酸酐处于N2气氛中。用注射器先后注入DMF(20 mL), 二异丙胺(0.93 mL，6.6 mmol), 并将混合物置于50 ℃下搅拌反应24 h，反应结束得到棕红色透明溶液。首先通过反复加水溶解-反复旋转蒸发的方法除掉大部分溶剂，之后将产物溶解于适量去离子水中，滴加NaOH溶液将pH调节为12，将羧酸基团全部转化为羧酸钠盐，破坏掉未参与反应的原料二异丙胺与DTPA羧基之间的氢键作用。旋转蒸发除去多余的二异丙胺和水，再次溶解产物并调节pH为7，使羧酸钠盐还原为羧酸基团。旋转蒸发除去溶剂后，向混合物中加入乙醇，溶液底部出现白色不溶物NaCl。过滤除去NaCl并用乙醇和乙醚对粗产物进行重结晶，干燥后最终得到浅黄色固体粉末1.72 g，产率为81%。1H-NMR (D2O, δ)：4.12 (m, 2H), 3.43 (s, 4H), 3.14 (s, 4H), 3.10 (s, 2H), 2.68～2.60 (m, 10H), 1.28 (d, 12H), 1.16 (d, 12H)。13C-NMR (D2O, δ)：178.4, 173.0, 171.7, 58.6, 58.4, 57.5, 55.9, 52.5, 51.0, 49.1, 46.8, 20.5, 20.4。 质谱(ESI)：m/z calcd. for C26H48N5O8NaK+：620.303 8; found：620.303 5。

1.2.3 氮氧化DTPA二异丙胺双酰胺(c)的合成 将DTPA二异丙胺双酰胺b(0.96 g，1.7 mmol)溶解于甲醇(3 mL)中，加入过量的质量分数为30%的过氧化氢溶液(5 mL)，室温下反应72 h。用钯/碳除去溶液中未反应的过氧化氢，并过滤，除去钯/碳，得到无色澄清透明溶液。通过旋转蒸发除去溶剂，并用水/乙醇体系对粗产物进行重结晶，干燥后得到白色固体粉末 0.97 g，产率为93%。1H-NMR (D2O, δ)：4.71～4.46 (m, 10H), 4.42～4.03 (m, 12H), 1.32 (d, 2H), 1.21 (d, 2H)。13C-NMR (D2O, δ)：171.7, 170.2, 164.0, 84.9, 68.6, 67.3, 61.4, 52.2, 50.7, 47.9, 47.1, 20.2, 19.0。 质谱(ESI)：m/z calcd. for C26H49N5O11Na+：630.332 6; found：630.332 3。

PI3K/Akt信号的过度激活在许多类型的人类癌症中存在，故认为该通路的靶向调节因子具有巨大的潜在价值。而胞质PTEN可调节PI3K/Ak信号通路的活化，抑制肿瘤的发生；同时，核PTEN可保持染色体完整性和着丝点稳定性，维持基因组的完整性。PTEN在细胞周期生命活动中起核心作用，对癌症治疗有重要意义，现对PTEN在癌症中的研究进展进行综述。

1.2.4 氮氧化DTPA二异丙胺双酰胺钆配合物(d)的合成 将氮氧化DTPA二异丙胺双酰胺c(243.1 mg，0.4 mmol)溶解于甲醇(10 mL)中置于55 ℃加热搅拌并进行冷凝回流；将六水合氯化钆(156.1 mg，0.42 mmol)溶于甲醇(2 mL)中，加入氮氧化DTPA二异丙胺双酰胺-甲醇溶液；之后向体系中加入吡啶(0.32 mL，4 mmol)，反应24 h。通过旋转蒸发除去溶剂之后，将产物溶于超纯水，用NaOH调节pH为10，过滤除去沉淀Gd(OH)3，再次旋转蒸发掉体系中的水，最终得到白色固体粉末 0.21 g，产率为70%。

2 结果与讨论

2.1 氮氧化DTPA二异丙胺双酰胺钆配合物的合成

通过DTPA双酸酐和二异丙胺进行开环酰胺化反应生成b。在反应的后处理过程中，通过调节pH破坏过量的原料胺与产物中羧基之间的氢键作用，将未反应的原料与反应体系分离；高沸点溶剂DMF的分离采取反复加水溶解，反复旋转蒸发的方式；之后通过乙醇乙醚体系重结晶对产物进行纯化。

[6] AIME S, BOTTA M, FRULLANO L, et al. [GdPCP2A(H2O)2]-: A paramagnetic contrast agent designed for improved applications in magnetic resonance imaging[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43(21): 4017-4024.

  

图2 化合物b、c的核磁共振氢谱(溶剂为重水，★标示残余乙醇的峰)Fig.2 1H-NMR spectra of compound b and c in D2O (★ indicates residual ethanol)

2.2 氮氧化DTPA二异丙胺双酰胺钆配合物的水合常数

通常配合物的水合常数可以通过荧光寿命法测得[26-28]。将合成的氮氧化DTPA二异丙胺双酰胺小分子按照与钆类似的配位方式和铕进行配位，形成相应的铕配合物，溶于不同质量比例的水和氘水的混合溶剂中进行配样。基于O—H 键和O—D键具有不同的淬灭效率，通过测定荧光强度的衰减绘制出相应的荧光强度随着时间的衰减曲线，拟合后得到荧光寿命的数值。以混合溶剂中水所占的质量比例为横坐标，荧光寿命的倒数为纵坐标作图，通过外推法得出纯氘水中配合物的荧光寿命的倒数。根据最早由Parker提出[27]、经Horrocks和Sudnick[29]进行修订过的经验方程，代入相应的数值求得水合常数q值。

q=1.05(1/τH2O-1/τD2O)

通过计算求得氮氧化DTPA二异丙胺双酰胺和铕形成配合物的水合常数为 3.37，符合实验设计预期。

2.3 氮氧化DTPA二异丙胺双酰胺钆配合物的弛豫率

将样品配成一定浓度的溶液置于 1.5 mL 离心管内，采用 1.5 T 核磁共振成像仪 GE SIGNA EXCITE于25 ℃下测得其纵向弛豫时间t1。t1的倒数与钆离子浓度所成的直线斜率即为所测弛豫率值(图3)。根据经验，常用的商用造影剂水合常数均为1，弛豫率一般在3～5 mM-1·s-1。经过拟合可得，氮氧化DTPA二异丙胺双酰胺钆配合物的弛豫率达到了 16.39 mM-1·s-1，远远高于商用造影剂Gd-DTPA-BMA的弛豫率(4.6 mM-1·s-1)。这可能是因为氮氧化DTPA二异丙胺双酰胺钆配合物侧链较长的酰胺链段增大了配合物的相对分子质量，所以和DTPA-BMA相比，其旋转相关时间更长。结合上述对水合常数的分析，我们不难得出结论，氮氧化二异丙胺双酰胺钆配合物弛豫效果的显著增强主要源自于水合常数的提高和分子旋转相关时间的延长。

  

图3 氮氧化DTPA二异丙胺双酰胺钆配合物的弛豫率曲线Fig.3 Relaxivity curve of NO-DTPA-NO-B(BiprA) based Gd(Ⅲ) complex

2.4 氮氧化DTPA二异丙胺双酰胺钆配合物的稳定性

采用电位滴定测定溶液的pH随着滴加的标准溶液体积的变化情况，通过Hyperquad软件对数据进行拟合得到配体c的解离常数以及配合物d的稳定性常数。当进行滴定时，首先滴加一定体积的HCl溶液，将待测溶液的pH调节到3以下，然后使用微量注射器逐次向其中定量滴加50 μL 的NaOH溶液，并记录每次滴加后的pH。当pH>11并且相邻两次滴定得到的数值差值小于 0.2 时，滴定结束。每个样品的滴定都至少进行2次，即从待测溶液呈酸性滴定至待测溶液呈碱性，再从待测溶液呈碱性滴定至待测溶液呈酸性。最后使用Hyperquad 2008软件对数据进行拟合，得到配体c的各级解离常数。测定配合物d的稳定性常数的方法同上，只需在配样时于待测溶液中加入和配体等物质的量的六水合氯化钆即可。通过 Hypersquad 软件分析配体的5个逐步解离常数，其中pKa1(2.22)，pKa2(4.79)和pKa3(7.39)对应3个羧酸基团的解离，而pKa4(10.00)以及pKa5(11.82)则可能对应氮氧化氨基基团上氢离子的解离。图4示出了Gd+化合物c体系的酸碱滴定曲线，从图中可以看出，实验所得曲线和理论拟合曲线基本上完全重合，说明测试结果有效可信，配体和Gd3+之间确实发生了配位反应。通过对滴定曲线的拟合，得出配合物的稳定常数为 18.07，高于商用造影剂Gd-DTPA-BMA的稳定常数(Omniscan®，16.6)，证明通过对配体进行氮氧化处理确实能够提高配合物的稳定性。HSAB理论指出，根据热力学性质，电子受体(金属离子、质子)和电子供体(配体)可以分为“软”“硬”两类，“硬”的受体与“硬”的供体结合得比较稳定，而“软”的受体与“软”的供体结合得更稳定。在传统的商用造影剂和钆的配位模式中，与钆离子结合的原子既有氧原子也有氮原子，而经过氮氧化的c可以提供6个氧原子与钆进行结合，基于高亲氧性，钆离子和氧原子的结合更加牢固，所以这种配位模式能够显现出更高的稳定性。

借口出门开会的丁小强助理和年轻美貌的下属杜一朵在一起的时候，不再严肃认真，而是轻松活泼。甚至表现出来的活泛劲头盖过了恋爱期的楞头小伙。尤其在封闭的车厢里，车厢是个抒情的好地方。

  

图4 Gd+c体系的酸碱滴定曲线Fig.4 Potentiometric titration curves for Gd+c

2.5 氮氧化DTPA二异丙胺双酰胺钆配合物的体内成像

据有色金属报网报道，世界黄金协会(World Gold Council)近日发布的2018年第三季度《黄金需求趋势报告》数据显示，黄金ETF在第三季度流出103 t，是自2016年第四季度以来首次出现为净流出的季度。本季度黄金需求为964.3 t，同比仅增长6.2 t。全球央行黄金储备增长148 t，同比上升22%。中国黄金市场仍呈积极走势，消费者需求同比增长14%。

  

图5 配合物d注射入接种肿瘤裸鼠后不同时间的T1造影成像图及其假色图(黄色和红色圆圈标记分别代表肿瘤和肝脏部位)Fig.5 T1-wieghted MR initial images and pseudo-colored images acquired at different time after injection of complex d into tumor-bearing nude mice(Tumor and liver regions are marked with yellow and red circles, respectively)

2.6 氮氧化DTPA二异丙胺双酰胺钆配合物的细胞毒性

细胞毒性测试采用噻唑蓝(MTT)法，毒性测试对象为实验用增殖表皮癌细胞(HeLa)。首先将d配制成不同浓度的样品，加入到培养的细胞中进行MTT实验，最终通过对比实验组与空白组的吸光度值得出细胞的存活率，从而反映出配合物的细胞毒性。由图6可以看出，在对加入配合物样品的HeLa细胞培养12、24、48 h后，其存活率仍然保持较高的水平；当钆离子浓度升高至200 μmol/L培养48 h之后，细胞的存活率仍然没有受到很大影响，从而说明配合物对于细胞的毒性较低。

对照组患者术中和术后血糖检测值变化幅度较大，5例患者出现低血糖反应，3例患者出现酮症酸中毒，并发症发生率为18.18%；研究组患者术中血糖检测值较术前为高，合理增加胰岛素制剂剂量后血糖控制平稳，未出现相关并发症，两组患者并发症发生率的差异有统计学意义（校正 χ2=6.74，P＜0.01）。

  

图6 配合物d的细胞毒性测试图Fig.6 Relative cell viability of HeLa after treatment with complex

3 结 论

通过氮氧化的方法设计合成了一种基于氮氧化DTPA二异丙胺双酰胺的钆配合物，水合常数为3，弛豫率达到商用造影剂Gd-DTPA弛豫率的3倍(16.39 mM-1·s-1)。在这类新型配体中，与钆配位的原子全部为羧基氧原子和氮氧基团的氧原子，和氮原子相比，钆离子与氧原子的结合能力更强，故而可以形成更稳定的配合物。Hyperquad软件对电位滴定数据进行拟合的结果显示，这种配合物稳定性优于商用造影剂Gd-DTPA-BMA，达到了在提高弛豫率的同时保证配合物稳定性的设计目的，同时在小鼠体内成像质量良好。这种新型的含有氮氧基团的钆配合物具有投入临床使用的巨大潜力。

参考文献：

综上所述，高中生作为社会的特殊群体，当前并没有树立良好的消费以及理财观念，极易出现盲目消费、过度理财等现象，对于学生接下来的发展来说是极为不利。在这种情况下，我们就应积极的采取一系列有效措施，通过端正理财心态，树立正确价值观，制定理财计划，培养良好理财习惯，结合课本知识，咨询父母意见，做好时间管理等有效手段，帮助高中生养成良好的消费以及理财观念，合理消费，合理理财。

为了观察氮氧化DTPA二异丙胺双酰胺钆配合物的生物成像效果，将其配成合适浓度的溶液从尾部注入接种有人类皮下乳腺肿瘤的裸鼠中，观察注入造影剂后 0、15、60、120、240 min时所成的T1造影图像。图5(a)为配合物d的体内成像原始图像。为了方便分析，将图5(a)按照浓度值的大小转化为假色图(图5(b))。配合物d对肝脏和肿瘤两个部位都有明显的造影效果，注射入小鼠体内15 min后图像亮度开始逐渐增强，在60 min时达到最大值，随后亮度逐渐下降，说明造影剂开始逐渐代谢出体外。在整个观察周期配合物d均呈现出显著的造影效果，将4 h造影剂的浓度与初始浓度进行对比可以发现氮氧化DTPA二异丙胺双酰胺钆配合物通过肝脏可进行良好的代谢。

[2] 潘斐，朱勤，钱伟桥，等.基于三(2-氨基乙基)胺和6-羧基荧光素的双模式磁共振成像造影剂[J].华东理工大学学报(自然科学版), 2016, 42(6): 758-763.

[3] LAURENT S, BOTTEMAN F, Vander Elst L, et al. Optimising the design of paramagnetic MRI contrast agents: Influence of backbone substitution on the water exchange rate of Gd-DTPA derivatives[J]. Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine, 2004, 16(5): 235-245.

[4] SWANSON S D, KUKOWSKA-LATALLO J F, PATRI A K, et al. Targeted gadolinium-loaded dendrimer nanoparticles for tumor-specific magnetic resonance contrast enhancement[J]. Int J Nanomedicine, 2008, 3(2): 201-210.

[5] TAYLOR K M L, KIM J S, RIETER W J, et al. Mesoporous silica nanospheres as highly efficient MRI contrast agents[J]. Journal of the American Chemical Society, 2008, 130(7): 2154-2155.

采用甲醇作为溶剂，过量的过氧化氢为氧化剂对化合物b进行氧化。由于过氧化氢不稳定，加热浓缩有可能会引发爆炸，所以不能采用旋蒸的方法除去体系中的水以及未反应的过氧化氢，需要选用合适的物质对过氧化氢进行分解。本文采用钯/碳作为催化剂，通过对过量的过氧化氢进行催化分解，用砂芯漏斗过滤钯/碳，除去溶剂后对体系进行重结晶便可得到目标产物。图2显示了化合物b和c的核磁共振氢谱图。可以看出氢谱中谱峰的化学位移从氧化前的 2.4～4.2 移动到了氧化后的 3.5～4.7，进一步证明了氧化反应的发生。最后在碱性条件下进行配位，以甲醇为反应溶剂，在体系中加入过量的吡啶，得到了钆含量符合预期的目标钆配合物。值得一提的是，这种配位方法仅需要24 h，与水相配位反应相比大大缩短了时间。

[18] MARTINS A F, ELISEEVA S V, CARVALHO H F, et al. A bis(pyridine N-oxide) analogue of DOTA: Relaxometric properties of the Gd(Ⅲ) complex and efficient sensitization of visible and NIR-emitting Lanthanide(Ⅲ) cations including Pr(Ⅲ) and Ho(Ⅲ)[J]. Chemistry: A European Journal, 2014, 20(45): 14834-14845.

[16] AYERS P W, PARR R G, PEARSON R G. Elucidating the hard/soft acid/base principle: A perspective based on half-reactions[J]. Journal of Chemical Physics, 2006, 124(19): 194107.

[9] RAYMOND K N, PIERRE V C. Next generation, high relaxivity gadolinium MRI agents[J]. Bioconjugate Chemistry, 2005, 16(1): 3-8.

小学是学生学习数学的初始阶段。在这个阶段，培养学生良好的数学学习习惯和数学思维，能够使他们在以后的学习中有一个良好的开端。所以，如何让学生在这个阶段进行有效学习是小学数学教学中重要的一环。而类比教学法作为一种应用广泛的教学方法，对于学生的学习习惯和学习技能有很大的促进作用，所以，在实际的教学中教师要善于利用类比教学法，以促进学生数学素养的提升。

[10] DATTA A, RAYMOND K N. Gd-Hydroxypyridinone (HOPO)-based high-relaxivity nagnetic resonance imaging (MRI) contrast agents[J]. Accounts of Chemical Research, 2009, 42(7): 938-947.

[11] COROT C, IDEE J M, HENTSCH A M, et al. Structure-activity relationship of macrocyclic and linear gadolinium chelates: Investigation of transmetallation effect on the zinc-dependent metallopeptidase angiotensin-converting enzyme[J]. Journal of Magnetic Resonance Imaging, 1998, 8(3): 695-702.

[12] LAURENT S, VANDER ELST L, COPOIX F, et al. Stability of MRI paramagnetic contrast media: A proton relaxometric protocol for transmetallation assessment[J]. Investigative Radiology, 2001, 36(2): 115-122.

第二，关于中外合作办学的论文，主要有：李玉保、谢丽惠的《中外合作办学模式：实践反思与路径选择》；齐晓丹、张晓波的《中外合作办学机构办学模式及发展路径研究》。

[13] GREENBERG S A. Zinc transmetallation and gadolinium retention after MR imaging: Case report[J]. Radiology, 2010, 257(3): 670-673.

[14] THOMSEN H S. Nephrogenic systemic fibrosis: A serious late adverse reaction to gadodiamide[J]. European Radiology, 2006, 16(12): 2619-2621.

[15] PEARSON R G. Hard and soft acids and bases[J]. Journal of the American Chemical Society, 1963, 85(22): 3533-3539.

1.单位根检验。为保证数据的平稳性，本文使用ADF方法对选取指标进行单位根检验。利用Eviews8.0软件进行分析，得到的检验结果如表1所示。

[8] XU J, FRANKLIN S J, WHISENHUNT D W, et al. Gadolinium complex of tris[(3-hydroxy-1-methyl-2-oxo-1, 2-didehydropyridine-4-carboxamido)ethyl]-amine: A new class of gadolinium magnetic resonance relaxation agents[J]. Journal of the American Chemical Society, 1995, 117(27): 7245-7246.

大多数口译研究焦点放在口译过程、口译质量和译员角色上，而译员口译时的心理状态则处于一个较为神秘的探知领域。一方面是由于心理状态难以捉摸较难开展研究，另一方面该研究是涉及口译和心理学的跨学科研究，对研究人员的跨学科知识有所要求。但译员的心理状态在口译过程中无时无刻不影响这口译的方方面面，对译员口译时的心理状态进行研究初探，对口译各方面研究的开展必然有所启示。

[17] BAYOT D, TINANT B, DEVILLERS M. Spectroscopic and structural characterizations of novel water-soluble tetraperoxo and diperoxo[polyaminocarboxylato bis(N-oxido)]tantalate(V) complexes[J]. Inorganic Chemistry, 2004, 43(19): 5999-6005.

[7] TOTH E, DHUBHGHAILL O M N, BESSON G, et al. Coordination equilibrium—A clue for fast water exchange on potential magnetic resonance imaging contrast agents?[J]. Magnetic Resonance in Chemistry, 1999, 37(10): 701-708.

[1] WERNER E J, DATTA A, JOCHER C J, et al. High-relaxivity MRI contrast agents: Where coordination chemistry meets medical imaging[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2008, 47(45): 8568-8580.

[19] GAO B, WEN Y, YANG Z, et al. Asymmetric ring opening of meso-epoxides with aromatic amines catalyzed by a new proline-based N, N′-dioxide-indium tris(triflate) complex[J]. Advanced Synthesis & Catalysis, 2008, 350(3): 385-390.

同样以图1为例说明，采用电动机惯例，设定A相参考的电网基准电压在t=0时刻上升沿过零点。此时，如果在电压上升沿合闸，将产生正向的暂态直流偏置磁链，若此时剩磁方向为正，将加剧合闸后变压器A相工作磁链的正向偏移，引起励磁涌流的增加；若剩磁方向为负，将抵消掉部分变压器A相工作磁链的正向偏移，进而减小励磁涌流。

[20] LIU X, LIN L, FENG X. Amide-based bifunctional organocatalysts in asymmetric reactions[J]. Chemical Communications, 2009(41): 6145-6158.

[21] SHANG D, LIU Y, ZHOU X, et al. A N, N′-dioxide-copper(Ⅱ) complex as an efficient catalyst for the enantioselective and diastereoselective mannich-type reaction of glycine schiff bases with aldimines[J]. Chemistry: A European Journal, 2009, 15(15): 3678-3681.

[22] LIU X, LIN L, FENG X. Chiral N, N′-dioxides: New ligands and organocatalysts for catalytic asymmetric reactions[J]. Accounts of Chemical Research, 2011, 44(8): 574-587.

[23] FENG J, FU X, CHEN Z, et al. Efficient enantioselective synthesis of dihydropyrans using a chiral N, N′-dioxide as organocatalyst[J]. Organic Letters, 2013, 15(11): 2640-2643.

[24] 郝士婧，熊儒琳，程丽坤，等.一类具有高水合常数的钆类核磁共振成像造影剂的研究[J].华东理工大学学报(自然科学版), 2016, 42(1): 28-34.

[25] MONTEMBAULT V, SOUTIF J C, BROSSE J C, et al. Synthesis of chelating molecules as agents for magnetic resonance imaging, 41. Complexing properties of polycondensates prepared from diethylenetriaminepentaacetic acid bisanhydride[J]. Reactive and Functional Polymers, 1997, 32(1): 43-52.

[26] HORROCKS W D, SUDNICK D R. Lanthanide ion probes of structure in biology: Laser-induced luminescence decay constants provide a direct measure of the number of metal-coordinated water molecules[J]. Journal of the American Chemical Society, 1979, 101(2): 334-340.

[27] BEEBY A, M. CLARKSON I, S. DICKINS R, et al. Non-radiative deactivation of the excited states of europium, terbium and ytterbium complexes by proximate energy-matched OH, NH and CH oscillators: An improved luminescence method for establishing solution hydration states[J]. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2, 1999 (3): 493-504.

[28] SUPKOWSKI R M, HORROCKS Jr W D. On the determination of the number of water molecules, q, coordinated to europium(Ⅲ) ions in solution from luminescence decay lifetimes[J]. Inorganica Chimica Acta, 2002, 340: 44-48.

[29] HORROCKS W D, SUDNICK D R. Lanthanide ion luminescence probes of the structure of biological macromolecules[J]. Accounts of Chemical Research, 1981, 14(12): 384-392.