哮喘是常见的慢性呼吸道疾病，据统计，全球哮喘患病率为1%～18%。近年来，哮喘患病率仍在逐年提高，给家庭和社会带来了沉重的负担［1］。

肺部吸入给药由于吸收表面积巨大，给药途径无创，可避免药物的“首过效应”，起效迅速等，被世界卫生组织（WHO）和欧美推荐为哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）等呼吸道疾病的首选疗法［2-3］。

糖皮质激素是目前抑制哮喘气道炎症作用最强的药物。吸入型糖皮质激素（ICS）直接作用于呼吸道靶器官，局部药物浓度高，抗炎作用强，血液循环进入全身的药物浓度较低，全身性不良反应较轻。ICS是目前治疗哮喘中应用最广泛、最主要的抗炎药物，是轻、中和重度（持续发作）哮喘的第一线药物。

气雾剂系指含药溶液、乳液或混悬液与适宜的抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入的制剂。其具有携带方便、可靠耐用、应用快捷、剂量容易控制、不易污染及价格便宜等优点。

1　剂型

ICS治疗哮喘经历了几十年的发展，其专利布局已趋于成熟。在剂型方面，气雾剂和粉雾剂的研究较多，喷雾剂研究较少，这是由于喷雾剂携带不便，一般适用于医院治疗。气雾剂的改进主要包括对推进剂的改进；粉雾剂的改进主要包括对药物粒径和分散性的改进。

1.1　气雾剂

本文根据专利数据库（CNABS、DWPI）对ICS治疗哮喘进行全面检索，对ICS治疗哮喘相关专利申请的剂型进行分析，以期为相关研究者提供有价值的专利信息，力求服务于我国相关技术的研发与创新。

气雾剂的改进主要体现在装置、抛射剂及药物的改进上。抛射剂是喷射药物的动力，有时兼具药物的溶剂作用。过去，气雾剂的抛射剂以氟氯烷烃类（即氟利昂）抛射剂最为常用。1964年，Fisons Pharm Ltd（菲森制药有限公司）向美国专利局提交了一项气雾剂组合物专利，公开号为US3560607 A，该专利中请求保护的气雾剂包括小于100μm的精细固体药物，作为推进剂的不超过2个碳原子的氟氯烷烃以及选自琥珀辛酯磺酸钠及十二烷基苯磺酸钠的阴离子表面活性剂，其中药物占0.025%～20%，阴离子表面活性剂占0.05%～2%。氟氯烷烃由于沸点低、易控制、性质稳定、毒性小等优点，可谓是优良的气雾剂抛射剂。抛射剂为氟氯烷烃的相关专利申请还包括US19630324222（19631118）,DE2320111A（19730419）、GB1981000031425（19811019）,GB8920392A（19890908）和WO1991GB01960（19911107）等。

由于抛射剂氟氯烃化合物会导致臭氧层被破坏，并产生温室效应，因此国际有关组织已要求停用。先灵公司（现已被默沙东收购）于1992年6月8日提交了专利申请WO1992US04618，其请求保护一种气雾剂配方，其中主要含有有效数量的药物，1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，一种或几种选自一类或几类的下列物质的组分：赋形剂、表面活性剂和防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂、甜味剂和遮味剂等添加剂。抛射剂为氢氟烷烃的专利还包括WO2006097556A2,WO2009089422A2,WO2006056527A1、US2006269484A1,和CN1233960A等。目前，氢氟烷烃被认为是最合适的氟利昂的替代品，其不含氯，不破坏大气臭氧层。

碳氢化合物和二甲醚也是氟利昂的替代品之一，CN1296814A公开了正丁烷、正丙烷或二甲醚与抛射剂134a混合使用；WO2006056527A1公开了抛射剂为正丙烷、正丁烷、异丁烷等。二甲醚由于易燃性问题，目前FDA尚未批准用于吸入气雾剂。碳氢化合物抛射剂虽然稳定、毒性不大，但易燃易爆，不宜单独应用，常与本类或其他类型抛射剂联用。

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虽然粉雾剂的研究较多，但是其稳定性较差（潮湿环境对于含乳糖等载体和水溶性药物的粉雾剂可影响吸入量），易受吸气流速影响（一般要求吸气流速达到60L/min较佳），因此哮喘极重发作和婴幼儿无法应用。

压缩气体也是氟利昂的替代品之一，WO2007071052A1公开了推进剂为全氟化碳和二氧化碳的混合物。

1.2　粉雾剂

肌理方面，“对象”为大理民居屋顶，“所指”为其地方特色。屋面形式方面，揽清的设计定稿是将双坡屋面抽象为单坡屋顶，因“风貌控制”才又修改为双坡屋面[12]，同样，即下山也是双坡屋顶，那么“对象”依旧是大理民居屋顶本身，“所指”除去地方性，还传达了当地社会现状。

粉雾剂的改进主要体现在装置、药物及赋形剂上。干粉吸入剂的粒径对其效果具有很大的影响，粒径较大的颗粒（大于5μm）容易沉积在上呼吸道，粒径较小的颗粒（小于0.5μm）容易随呼气呼出，因此，控制干粉吸入剂的粒径和分散性显得尤为重要。1981年10月9日，葛兰素公司向英国提出了申请号为GB1981000031425的专利申请，其请求保护包括微粒化的倍他米松二丙酸酯一水合物和至少一种药学上可接受的干粉载体或赋形剂。其中，倍他米松二丙酸酯一水合物的有效粒径小于10μm，至少90%倍他米松二丙酸酯一水合物的有效粒径为2～5μm。

粉雾剂的分散性会严重影响给药效果，为了改善药物的分散，CN1222282C公开了一种干粉组合物，包含布地奈德和一种选自单糖、二糖和多糖的载体物质，其中活性物质和载体物质的质量中值直径小于10μm，而且其中组合物的注入堆积季度为0.28～0.38g/mL。

微粉化粉末倾向于黏结和差流动，这两者都造成差的雾化效率。为此，WO2010124198A2公开了使用在干粉吸入器中的聚结物抑制剂，包括至少一种活性药物试剂、至少一种另外的功能赋形剂和至少一种赋形剂，如黏合剂，可用的至少一种另外的功能赋形剂包括但不限于硬脂酸镁、胶态二氧化硅、二氧化硅、蔗糖硬脂酸酯、L-亮氨酸及其组合物。与不添加聚结物抑制剂相比，聚结物的粒度降低，分布更为均匀。

阿斯利康集团于1997年12月31日向美国专利局提交了布地奈德喷雾剂的专利申请，其公告号为US6899099B2，该申请请求保护布地奈德组合物的喷雾剂给药剂量一天不超过一次，且在夜晚给药，且适用于1天至15岁的婴儿或儿童给药。包含ICS治疗哮喘的喷雾剂还包括专利申请US19980220137A（20051006）、WO2009US59970（20091008）、US201514683105A（201504 09）和US201514671511A（20150327）等。

针对粉雾剂的颗粒尺寸及分散性、粉末的流动性以及赋形剂选择等方面的专利包括EP0750492B1,WO9831350A1,WO0211803A1和WO9831352A1等。

其中，D为螺旋外径；d为螺旋轴直径，S为螺旋节距。根据饲料的容重和装满系数可计算出每圈螺旋输送的饲料质量，从而设计出螺旋的合理尺寸。

1.3　喷雾剂

喷雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液填充于特制的装置中，使用时借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物呈雾状物释出，用于肺部吸入的制剂。这是患者通过吸嘴或面罩将细雾状药物吸入肺部治疗疾病的一种方法，是急诊室、病房和儿科治疗室常备的治疗哮喘急性发作以及慢性病的医疗器械。喷雾剂分为喷射雾化器（Jet-nebulizer）、超声雾化器（Ultrasonic Nebulizer）和振动筛雾化器（Vibrating Mesh Nebulizer）。

（v）设个体标准决策矩阵 Dk=（dijk）m×n（i=1，2，...，m，j=1，2，…，n，y=1，2，…，r，k=1，2，…，N）通过加权集结算子转化为群决策矩阵D=（dij）m×n（i=1，2，...，m，j=1，2，…，n），其中，dij=

由于某些患者，特别是儿童和老年患者，配合计量剂量的吸入器吸入药物有困难，不能有效地运用这种施用方式，还有部分患者发现吸入干粉有困难或感到不适。因此，葛兰素集团于1995年5月19日提交了申请号为WO1995EP01913（中国专利公告号为CN1098680C）的专利申请，该专利请求保护一种适于喷雾的含氟替卡松丙酸酯的药物制剂，包含几乎所有颗粒粒径都小于12μm的氟替卡松丙酸酯，一种或多种表面活性剂，一种或多种缓冲剂和水。

实验测试在正常运行的线路上进行，车辆状态及线路条件均满足标准相关要求。实验测试过程中，测试车厢内处测试人员外，无其他人员，同时车辆的设备均处于正常开启状态，所有车门均处于关紧状态。数据采集过程中，避免鸣笛、制动以及通话等异常因素的影响。分别测试70km/h、90km/h、100km/h车内噪声。试验现场照片如图1所示 。

解剖高频关键词，可直观读懂该领域的研究热点与重点。标准化处理138篇文献共得关键词573个。将高频数界定为≥3，获22个高频关键词，其累计占比58.59%，符合知识图谱规定的27%，适宜进行数据统计分析。22个高频关键词见表1。

喷雾剂可使较大剂量药物到达肺深部，临床疗效好，无须抛射剂，启动和吸入无须协调，适用于小儿给药和哮喘发作的重症患者。但是，有治疗费用昂贵、携带不便、需维修等缺点，一般适宜医院治疗，所以在该领域喷雾剂的相关研究偏少。

2　结论

ICS治疗哮喘的剂型主要有喷雾剂、气雾剂和干粉吸入剂（也称粉雾剂）。ICS治疗哮喘的相关专利中，喷雾剂仅占12%，气雾剂占46%，粉雾剂占42%，这与各剂型之间的特点有关。

参考文献：

［1］朱婷婷，张维溪，李昌崇.2015年《全球哮喘防治创议》更新点概述［J］.浙江临床医学，2016（8）：1554-1556.

［2］舒宏，崔一民，侯曙光.肺部吸入给药制剂及临床应用［J］.临床药物治疗杂志，2014（2）：18-24.

［3］何光杰，李宏，李静，等.肺内吸入给药治疗哮喘和慢性阻塞性肺病研究进展［J］.药物评价研究，2015（6）：690-696.