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丹参注射液除热原活性炭量对指纹图谱影响的研究

更新时间:2009-03-28

0 引言

中药注射剂是我国独创的新剂型,是指以中医药理论为指导,采用现代科学技术和方法,从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成溶液的灭菌粉末供注入体内的制剂[1]。丹参注射液是中药材丹参经过净制、提取、精制、灌封、灭菌处理而成的中药注射剂,杜冠华等[2]指出其有效成分主要为酚酸类水溶性成分,用药途径包括静脉滴注与静脉注射,即可直接进入人体血液循环系统,发挥治疗作用。其安全性、有效性、质量均一稳定性,直接影响患者的身体健康与生命安全,同时,这也是制约中药发展,走向国际市场的瓶颈问题。因此,制订中药现代质量标准是实现中药现代化的必然趋势。

国家食品药品监督管理局组织专家经过数10年的研究工作,于2011年7月率先颁布了丹参注射液的提高标准,新标准主要增加了“指纹图谱”检查项目,并规定供试品指纹图谱与对照指纹图谱的相似度不得低于0.85,力求控制产品的均一稳定性;同时,标准中规定了药液灌装前“加入活性炭,煮沸”,以除去注射剂中的热原物质,保证产品安全性。但活性炭加入药液中去除热原的同时,对各成分有不同的吸附作用[3],所以,药液中各有效成分,特别是指纹图谱规定特征成分有不同程度的吸附作用,即直接影响产品指纹图谱相似度。

因而,本文主要通过在保证去除药液热原效果的活性炭用量范围内,按梯度加入不同量活性炭,药液分别过滤、灌封、灭菌后,测定指纹图谱相似度,根据结果进行比较、选择。

1 热原及中药指纹图谱概念

1.1 热原

热原系指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。它包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。这里所指的“热原”,主要是指细菌性热原,是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌的产物,其次是革兰阳性杆菌类,革兰阳性球菌则较弱,霉菌、酵母菌、甚至病毒也能产生热原。

组间治疗前后神经功能缺损评分比较,治疗前两组比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗后,观察神经功能缺损评分(11.5±2.9)明显比对照组(17.5±3.1)低,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

1.2 中药指纹图谱

随着活性炭用量的增加,丹参注射液有效成分不同程度下降[7],即各特征峰峰面积不同程度减少,特别是特征峰2与特征峰6表现最为明显,活性炭用量从0.2%增至0.5%,两特征峰峰面积分别下降20%及60%以上,直接影响产品有效性。

中药指纹图谱分为光谱指纹图谱、色谱指纹图谱,其中色谱指纹图谱包括薄层色谱指纹图谱、气相色谱指纹图谱与高效液相色谱等[5]。丹参注射液国家标准规定采用高效液相色谱(HPLC)指纹图谱法,该方法适用于成分复杂而不易分离的分析对象,具有分离效能高、灵敏度高、分析速度快、不需要气化、检测手段多等优点,是目前指纹图谱技术中用途最广泛的一种方法。

1.3 丹参注射液标准指纹图谱

丹参注射液标准色谱指纹图谱如图1所示。

2 实验步骤

2.1 丹参注射液样品的制备

按国家食品药品监督管理局国家标准(标准号:WS3-B-3766-98-2011)规定制法制备样品。

[3] 李子龙, 马双枫, 王栋,等.活性炭吸附水中重金属离子和有机物吸附模式和机理的研究[J].环境科学与管理,2009,10(10):88.

姨太太。金铨有两个,金凤举子承父业,有一个晚香。姨太太一种是不问世事,安分度日。一种是趁年轻邀宠,却也是在夹缝中生存的可怜人。

取丹参,前处理为净药材,称取丹参净药材1 800 g,加纯化水煎煮3次,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.26(60℃测)的清膏,加乙醇使含醇量为75%,冷藏,过滤,滤液浓缩至相对密度为1.20(60℃测)的清膏,加乙醇使含醇量为85%,用20%氢氧化钠溶液调节pH值至8.7,冷藏,滤液回调pH至中性,并回收乙醇至无醇味,加注射用水至相对密度为1.02(60℃测)的清膏。用盐酸溶液调节pH值至2.6,冷藏,滤过,滤液用20%的氢氧化钠溶液调节pH值至6.0,浓缩至相对密度为1.02(60℃测)的清膏,冷藏,滤过,滤液用20%氢氧化钠溶液调节pH值至6.9,加注射用水适量,煮沸30 min,放至80℃,药液732 mL。

  

1 丹参注射液标准色谱指纹图谱

上述丹参注射液国家标准规定在药液最终配制前,“加适量活性炭,滤过”,但对活性炭用量未做具体量化规定。刘春兰[6]指出活性炭去除注射剂热原,常用量为配制量0.1%~0.5%(g/mL),因而,考虑在此用量范围内进行比较、考察,以保证其去除热原效果。将试制药液平均分为6份,每份122 mL,按表1中比例加炭,并进行后续处理处理。

分别调节pH值至7.0,用孔径0.25 um滤膜过滤;灌封; 105℃,灭菌30 min。

[4] 罗国安, 王义明, 饶毅,等.中药指纹图谱建立实践分析[J].中国药品标准,2000,1(4):228.

2.2 样品检验

按国家食品药品监督管理局国家标准(标准号:WS3-B-3766-98-2011)规定检验方法,检查指纹图谱及热原。

3 结果

3.1 各样品指纹图谱、热原检验结果

各样品指纹图谱见图2~图7。

 

1 各样品加炭量及处理情况

  

样品药液体积/mL加炭比例/%加炭量/g搅拌时间/min配制体积/mL样1122000200样21220.11.225200样31220.22.445200样41220.33.665200样51220.44.885200样61220.56.105200

 

2 各样品指纹图谱各特征峰面积相似度及热原结果

  

样品标准图谱样1样2样3样4样5样6特征峰1441637521829506174485301506174490519500956特征峰21245074197116916754941498089143895412812601182702特征峰3349990505541480264454987429710394322374100特征峰4126634306384270383253268240605238766236549特征峰5364831409504368554401314360364343984348079特征峰66386224118141435421976344875781685020337654相似度1.000.700.820.890.900.920.98热原/0.210.400.220.120.050.28

3.2 各样品指纹图谱

以上6个样品指纹图谱、热原检验结果如表2。

 
  

2 1指纹图谱 3 2指纹图谱

 
  

4 3指纹图谱图 5 4指纹图谱

 
  

6 5指纹图谱图 7 6指纹图谱

4 讨论

4.1 不同活性炭量对指纹图谱的影响

[2] 杜冠华, 张均用.丹参水溶性有效成分-丹酚酸研究进展[J].基础医学与临床,2000,2(5):32.

4.2 不同活性炭量对各成分的不同吸附作用

中药指纹图谱是一种综合的,可量化的鉴定手段,它是建立在中药化学成分系统研究的基础上,主要用于评价中药材以及中药制剂质量的真实性、优良性和稳定性的方法。好的指纹图谱不但表达了成品的质量, 更可以达到控制工艺操作和原药材的质控, 即可从指纹图谱来追根溯源寻找工艺操作中的问题和实现对原药材GAP 的质量要求,因此中药企业应看到建立中药注射剂指纹图谱势在必行[4]

4.3 活性炭用量的确定

所选定批丹参中药材,在所规定的工艺条件下,其除热原步骤用活性炭量可考虑选定为药液体积的0.3%~0.4%,此用量既能达到去除热原的效果,同时成品相似度较高,且对有效成分含量影响较小。最终确定生产丹参注射液除热原用活性炭量为药液体积的0.35%。

本公司丹参注射液生产工艺用该活性炭量生产成品百余批,产品指纹图谱相似度检验结果为0.88~0.96,热原检验结果为0.00℃~0.82℃,且按国家标准全项检验,均合格。

4.4 讨论其他影响因素

另外,韩福杰[8]认为,中药制剂成分受原料、制剂工艺过程,如煮提、浓缩、蒸发等的影响,因而,更换生产原料,或变更丹参注射液前处理工艺后,加活性炭前各特征峰有可能产生一定变化,应根据具体情况按上述方法重新考察具体活性炭用量。以保障其除热原效果及指纹图谱相似度符合规定要求。

参考文献:

[1] 李金玲, 薛强, 张聪聪,等.中药注射剂的现状分析与发展前景[J].中药与临床,2012,3(3):60.

从以上结果可看出,活性炭用量为药液体积的0.1%~0.5%,产品指纹图谱相似度从未用炭前的0.70依次递增为0.82、0.89、0.90、0.92、0.98,即随着活性炭用量的增加,产品指纹图谱相似度逐渐上升。当用量为药液体积的0.2%时,产品相似度为0.89,大于标准规定的0.85,即该项目已合格。但考虑影响检验结果的各种误差因素,应将产品指纹图谱相似度控制为0.90以上,即活性炭用量应为药液体积的0.3%以上。

①本研究为教育部课题“汉英跨文化语用学研究”(09YJA740079)阶段性成果之一。受北京语言大学研究生创新基金项目(中央高校基本科研业务费专项资金)资助。

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[5] 董礼,许蕾.色谱指纹图谱状中药注射剂中的应用进展[J].现代医药卫生,2011,27(12):1830.

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[6] 刘春兰.浅谈中药注射液生产过程中热原的产生与处理[J].黑龙江医药,2011,24(4):568.

式(5)~式(9)中:A*为临界截面面积,m2;p0为滞止压力,MPa。由pt/p0的值,查气体动力函数表,采用线性插值计算为

[7] 张中堂,张群林.中药丹参有效成分的提取分离方法研究进展[J].时珍国医国药,2010,21(3):728.

无线传感器网络满足上述条件时,本文研究的问题表述如下:目标区域中,给定覆盖百分比的目标概率p,要求将N个节点安排在k个互不相交的子集内(k值要尽可能大),使得每个子集都能够对目标区域进行p百分比覆盖并保证网络连通可用。

由大量传感器节点组成的无线传感器网络在环境监测、目标定位和跟踪等领域具有广泛的应用。这些应用所涉及的理论问题一般可以归结为是从传感器采集的测量数据中估计未知的物理量参数,并且随着无线传感器网络的快速发展,该问题已经吸引了大量国内外学者的关注。通常情况下,无线传感器网络中每个传感器节点由电池供电,其计算、通信和信息存储能力有限[1],另外,网络的通信带宽也是一个有限的资源。这使得如何基于传感器网络获得有效的参数估计,同时尽可能降低网络的使用成本问题成为一个具有理论意义和实用价值的研究热点。

[8] 韩福杰.影响中药制剂有效成分的因素[J].中兽医学杂志,1992(1):38.

 
王延,游小林
《技术与市场》 2018年第05期
《技术与市场》2018年第05期文献

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