现在,随着我国交通和工业快速发展，每年因创伤和疾病所致骨缺损患者达数百万,其治疗及康复困难,引起患者劳动能力不同程度伤失,造成患者家属极度身心痛苦,给社会带来严重经济负担,是迫切需要解决的问题。自体移植被认为是临床上的金标准，但它在很大程度上受限于供体的可用性和供区部位缺损引起的并发症。移植作为另一种选择，但存在免疫排斥、疾病传播和高失败率等问题。针对骨组织再生的研究一直在寻求新的治疗方法，在过去的几十年,“组织工程”概念被引入。有机、无机、复合支架作为组织工程的代表材料被改造为干细胞仿生微环境。部分多肽已被证明具有支持和刺激骨愈合反应，并已引用到临床治疗。利用人工细胞外基质材料多肽复合物修复骨缺损，引起人们高度重视。它不仅可克服骨修复材料的缺点,而且可能生成具有良好生物学活性的骨组织，显示了广阔的临床应用前景[1]。本文综述多肽在骨愈合和骨再生中的研究新进展。

1 甲状旁腺激素相关肽

1.1 甲状旁腺激素(1-34)(特立帕肽)

甲状旁腺激素(PTH)是一种由84个氨基酸组成的，它的主要功能是调节哺乳动物体内钙和磷的代谢，促使血钙水平升高，血磷水平下降作用。动物骨折愈合实验研究表明，甲状旁腺激素能提高骨折愈合的生物力学特性和加速骨痂形成，软骨内骨化，骨重建的作用。甲状旁腺激素(1-34)是一种人工合成的氨基酸片段，它与甲状旁腺激素具有相似作用，最早被批准用于预防和治疗骨质疏松症。甲状旁腺激素(1-34)具有刺激成骨细胞增殖、分化和抑制其凋亡作用；含甲状旁腺激能明显刺激老鼠原位骨增大[2]。甲状旁腺激素(1-34)能加快损伤组织矿化，增加骨折损伤部位的骨形成和骨吸收[3]。目前的病例报告表示，甲状旁腺激素(1-34)能对胸骨骨折、应力性骨折、肱骨干骨折、髋部骨折、假体周围骨折、骶骨和耻骨功能不全骨折具有治疗修复作用[4]。甲状旁腺激素(1-34)通过加强骨修复和重建血运来提高早期激素相关性骨坏死的髓芯减压的效果[5]。

选文中蕙揽茝、蛾眉、鸷、兰皋、椒丘、芰荷、芙蓉等意象均有同样的规律，即都表现了作者对美好高洁品行的追求，象征自己高洁的品德。教师的讲解，能让学生懂得屈原为什么总爱用花花草草装扮自己（因为这是他特立独行的表现）；让学生懂得屈原在艰难困苦中反复强调“余独好修以为常”“虽体解吾犹未变兮”的决心与勇气；明白其形象正是有了这些意象群的运用而变得更加鲜明、高大，艺术气息更加强烈，其精神境界因这些意象群的运用而更加美好，更加充满浓郁的浪漫主义气息。

1.2 甲状旁腺激素相关肽

人甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)是骨形成和重塑的重要调节器，对胎儿骨骼细胞生长、分化和发育的起关键作用。内源性甲状旁腺激素相关肽在骨折愈合起到重要作用，当机体缺乏将导致软骨内成骨细胞不向成骨细胞方向分化。甲状旁腺激素相关肽是一种活性肽，具有良好的生物相容性，可提高成骨细胞的细胞增殖和成骨分化，能有效地促进成骨细胞的成骨[6]。由于甲状旁腺激素(1-34)容易被机体清除，对骨和成骨细胞的合成作用不太明显。为了克服这弱点，合成与甲状旁腺激素(PTH，1-34)具有很高的同源性的甲状旁腺激素相关肽(1-36)。甲状旁腺激素相关肽(1-36)对骨骼发挥合成代谢作用，包括增强骨组织学特征和提高小鼠的长骨和血浆中成骨细胞分化能力。甲状旁腺激素相关肽，无论是作为单药治疗，还是在抗骨吸收药物共同作用下，均会对骨质疏松症起到扩大的管理作用[7]。

现存釉面砖显然是历史上不同时期的累加面貌，不同时期铺设及更换的地砖在色泽、磨损与污染程度上有差异.大厅地面原铺设釉面砖，在1997年改造中约320 m2改为水泥地面.现大厅在原地面上直接铺设木地板.3层东北角房间遗存釉面砖使用了八角形结合菱形地砖，形式与门厅及走廊的方形不同，综合考量其所在位置、形制及历史上的变动情况，推测应为德租早期建筑东北部扩建时铺装.厨房和洗手间等辅助空间地砖已非德租时期原物，由于水侵及频繁使用，碎裂、磨损、粉化较严重，现已替换为米黄色300 mm×300 mm瓷砖(图9).

2 降钙素基因相关肽

1）考虑BIM工作范围的不确定性，若BIM系统不能针对不同业务的需求而设计出相应深度和范围的设计图，可能会增加工程实践中的成本费用；

在组织工程和再生治疗领域中应用生长因子促进组织再生已取得良好的成果。除骨形成蛋白-1外其余均归属转化生长因子-β超家族的多功能生长因子。乳酸-羟基乙酸/羟基磷灰石复合纤维支架与骨形态发生蛋白-2(BMP-2)相结合，显著促进小鼠胚胎成骨细胞前体细胞附着和增殖，同时增强碱性磷酸酶活性及骨形成相关基因mRNA的表达[16]。接受骨形成蛋白-2治疗的骨髓基质细胞能诱导碱性磷酸酶活性表达，同时使CD44和CD51表达水平和钙的含量增加[17]。骨形成蛋白促进骨和软骨的形成和再生，是构成骨修复材料最有希望的候选材料。

3 成骨生长多肽

成纤维细胞生长因子又称为肝素结合生长因子是一种能促进成纤维细胞生长的多肽类物质，由22种多肽组成的成纤维细胞生长因子具有多种生物活性。成纤维细胞生长因子通过结合细胞表面生长因子受体(FGFRs)，调节细胞增殖和分化功能。成纤维细胞生长因子-2阻断骨形态发生蛋白发出的Smads信号通路，从而抑制间充质干细胞向成骨细胞分化过程[18]。

4 RGD肽

甘氨酸苯丙氨酸羟脯氨酸甘氨酸谷氨酸精氨酸(GFOGER)是一种胶原模拟肽，选择性地与α2β1整合蛋白结合[20]，是诱导成骨细胞分化的关键步骤。GFOGER包被的植入物与未包被的植入物进行对照实验，结果显示由GFOGER包被植入物能提高种植体周围骨再生和骨整合。GFOGER同时也可以作为生长因子的载体，起到促进骨折愈合作用[21]。

5 生长因子短肽衍生物

5.1 骨形成蛋白(BMP)

苯并芘（Benzopyrene，BaP）又称苯并 (a)芘，是由芘和苯稠合而成的一类多环芳香烃类化合物，主要有 1，2- 苯并芘、3，4- 苯并芘、4，5- 苯并芘等 [1]，其中3，4-苯并芘较稳定，在自然界中分布相当广泛，广泛存在于水、空气、土壤、汽车尾气以及各种煤炭、石油和煤焦油经过燃烧产生的烟气中，食物工业化生产时采用的包装材料、高温烹调、熏烤和油炸也容易使食品受到污染产生苯并芘[2]。苯并芘的分子式是C12H20，分子结构如图1所示[3]，相对分子质量为252.32，沸点为312℃，熔点为179℃，苯并芘的高纯度样品是针状晶体，颜色介于无色和淡黄色之间。

5.2 成纤维细胞生长因子

Bab等[8]最初从新生小鼠骨髓中分离出来成骨多肽。成骨生长肽成分是由14个氨基酸残基组成的多肽，该序列与组蛋白H4的C端(90～103)序列完全相同，丰富地存在于哺乳动物血液中。骨生长肽含磷灰石能早期刺激成骨细胞的表型发展[9]。成骨生长肽对骨形成具有刺激作用，提高体外和体内的骨细胞增殖和分化[10]。体外实验表明，成骨多肽能调节成骨细胞增殖、分化，增强碱性磷酸酶活性和促进骨基质矿化。体内实验发现，成骨生长肽在兔骨髓间充质干细胞中表达能增强碱性磷酸酶活性及增加胶原积累[11]。与其他生长因子如生长激素释放因子和碱性成纤维细胞生长因子相比，成骨多肽刺激骨髓间充质干细胞矿化更加有效。

降钙素基因相关肽(CGRP)是一种主要分布于神经系统的神经肽，存在α和β两种形式。α-降钙素基因来源于CALCA基因，α-降钙素基因相关肽由37个氨基酸组成，α-降钙素基因与降钙素基因有20%同源。在骨组织中，降钙素基因相关肽位于骨膜的感觉神经末梢，骨髓和干骺端。降钙素基因相关肽具有刺激成骨细胞因子分泌的作用，如IGF-I和BMP-2；同时也能促进细胞增殖和分化，抑制骨祖细胞凋亡。对于骨折患者，降钙素基因相关肽在骨愈合和整体受损组织修复期的炎症阶段起到重要作用。过度表达降钙素基因相关肽的转基因小鼠体内发现具有较高的体积骨密度，敲除α-降钙素基因的小鼠容易引起骨质疏松和骨质形成减少。在骨折愈合过程中，降钙素基因相关肽系统水平增加，促进局部神经纤维的生长，在骨折愈合过程中发挥作用。在疲劳性骨损伤的实验模型中，降钙素基因相关肽或降钙素基因相关肽(8-37)对骨具有形成及修复作用。

2.1 研究对象一般资料 调查结果显示，长春地区女性亚临床甲状腺功能减退症患病率为12.59%(180/1 430)。亚临床甲减人群年龄、BMI、TG、及LDL-C水平明显高于正常人群，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

6 细胞外基质衍生肽

CBM是骨桥蛋白的裂解产物，可以特异性结合胶原蛋白。胶原结合基序可以通过Ca2+/CaMKⅡ/ERK、AP-1信号通路促进细胞的迁移和成骨分化[22]。往兔颅骨缺损模型中注射胶原结合基序可溶性水凝胶，结果发现胶原结合基序凝胶具有促进成骨细胞黏附、增殖、分化的作用[23]。

6.1 胶原蛋白肽

胶原蛋白肽是一种细胞外基质蛋白，存在于皮肤、肌腱、软骨和骨骼中。胶原蛋白肽作为细胞外基质的结构蛋白质，是细胞黏附和成骨分化的主要调节因子。Ⅰ型胶原构成结缔组织的骨架，在祖细胞形成新骨过程中扮演重要作用。结缔组织由于含大量的胶原蛋白肽，使其对细胞的结构具有支撑、保护的功能。胶原蛋白肽可以通过抑制MMP-13和Ⅱ型胶原变性达到对关节软骨的保护[19]。

6.2 甘氨酸苯丙氨酸羟脯氨酸甘氨酸谷氨酸精氨酸序列肽

RGD肽是一类含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的短肽，广泛存在于生物体内，RGD肽构成细胞表面信号传导系统，RGD序列具有介导细胞与细胞外基质及细胞间的粘附作用，能增强细胞粘附到生物材料表面。RGD肽能增强细胞附着和促进细胞增殖，引导成骨细胞向移植物生物材料方向迁移；同时具有增强骨钙蛋白、骨唾液蛋白、骨桥蛋白的表达的作用[12-13]；促进细胞分化及矿化。Park等[14]通过电沉积聚方法将RGD肽固定在钛表面的，将上述材料植入到骨质疏松部位，数周后种植体表面出现骨沉积，促进骨愈合。Rammelt等[15]将RGD肽包被的髓内钉插入成年雄性大鼠胫骨内，4周后新骨形成增加。

6.3 胶原结合基序(CBM)

仿生材料在组织中具有模仿细胞外基质的潜能。早期的细胞外基质衍生肽是对长链的细胞外基质蛋白的表面进行修饰，如对胶原蛋白、骨涎蛋白、纤维连接蛋白、玻璃粘连蛋白进行修饰。生物材料涂上这些细胞外基质衍生肽可以促进细胞黏附、增殖和分化。

6.4 天冬氨酸-甘氨酸-谷氨酸-丙氨酸(DGEA)肽链

DGEA肽链来源于Ⅰ型胶原，能够识别α2β1整合素受体，此肽序列已被证明具有促进细胞黏附、迁移和诱导细胞向成骨方向分化的作用。静脉注射DGEA肽物质到老鼠体内，发现在骨组织内蓄积，DGEA涂覆羟基磷灰石肽促进细胞的黏附和诱导间充质干细胞向成骨细胞方向分化。YIGSR(67 kDa层粘连蛋白/蛋白受体；67LR)与DEGA结合具有促进细胞外基质的沉积，同时具有抑制肌纤维母细胞和成骨细胞的分化[24]。间充质干细胞在DGEA凝胶中培养，间充质干细胞骨钙素和钙沉积明显升高，这些数据表明，DGEA肽能诱导间充质干细胞向成骨细胞方向分化[25]。

7 羟基磷灰石结合肽

羟基磷灰石是骨的主要成分，用于制造金属植入物和合成骨移植的支架材料。羟基磷灰石很早就被用于填充骨缺损和加速骨整合。羟基磷灰石结合肽支持细胞附着和增殖，具有骨诱导和骨传导性能，由于羟基磷灰石结合肽中含有碳酸钙，使其提高生物对其的降解能力。羟基磷灰石可以通过附着或吸附生物因子来诱导成骨，间充质干细胞在羟基磷灰石结合肽表面培养，通过检测基因表达数据，结果显示羟基磷灰石结合肽能诱导间充质干细胞向成骨细胞分化[26]。

8 自组装肽

自组装肽是由交替的亲水性和疏水性氨基酸残基组成的。当这些残基暴露在一价阳离子溶液中或置于生理条件下，残基将自发性β折叠。自组装纳米纤维多孔结构可以模拟类似细胞外基质的内环境；细胞外基质一直被认为是细胞粘附和增殖的理想环境。骨髓间充质干细胞分别接种到自组装肽/脱钙骨基质复合材料和脱钙骨基质材料中,发现接种到复合材料的骨髓间充质干细胞表达的骨特异性基因表达水平明显高于脱钙骨基质材料，同时复合材料增强骨缺损区的骨代谢活性；自组装肽/脱钙骨基质复合材料可能是治疗骨缺损的一种新的有效策略[27]。

RADA16-I(AcN-RADARADARADARADA-CONH2)是一种合成商用肽。RADA16-I可以构建细胞微环境，促进细胞的粘附、增殖和分化，促进骨重建[28]。将上述多肽移植到山羊股骨20 mm缺损处，14 d后发现骨髓间充质干细胞高水平表达碱性磷酸酶、骨钙素和Runx2基因[29]。此外，D-RADA16水凝胶具有存储和释放碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的潜力，能够进一步促进骨再生，D-RADA16水凝胶具有修复骨缺损的特殊能力[30]。

两亲性多肽是另一种自组装多肽，它可以支持和引导其他细胞分化为成骨细胞。同时自组装纳米两亲性多肽可作为细胞培养骨再生三维支架。

结论：生物活性肽对生物材料进行改性，诱导细胞向成骨细胞分化，促进新骨的形成。细胞外基质衍生肽、生长因子衍生肽、羟基磷灰石结合肽可以增加细胞附着，成骨细胞分化，生物矿化。两亲性多肽仿生细胞外基质，可被用作三维支架。两亲性多肽支架可用于细胞培养、生物矿化和组织工程。这些新型生物活性肽修饰生物的材料可能成为骨再生治疗新策略。

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(责任编辑：刘大仁)