Fibulin-3又称为EFEMP1、FBLN3，属于Fibulin糖蛋白家族，是一类具有多种功能的细胞外基质(ECM)蛋白，其对于维持基底膜的完整性和ECM结构的稳定性具有重要作用[1-2]。另外，Fibulin-3是维持细胞正常生理活动的必需成分，可通过调节细胞与外界环境的相互作用而影响细胞的代谢、增殖、迁移等生理功能[3]。有研究[4]发现，当Fibulin-3表达相对较高时，小鼠罹患骨关节炎的概率更高。复发性牙周炎亦可将Fibulin-3作为治疗的靶点[5]。另外，Fibulin-3的异常表达与肿瘤的发生和发展密切相关。有学者[6]指出，Fibulin-3衍生型肿瘤抑制蛋白可抑制肿瘤的生长、侵袭及新生血管的形成，提示Fibulin-3有望成为治疗肿瘤的潜在靶点。笔者就Fibulin-3与肿瘤关系的研究进展作一综述。

文献[6-9]针对几种较大口径管道的打磨机器人进行了结构设计，实现利用行走机构完成管道内部的打磨工作；文献[10-11]提出了适用于小口径管道工作的小型机器人，它可携带特殊设备，完成对小口径管道内部的打磨、检测等工作；文献[12-14]分别针对V形刚构桥、扭杆结构和直线导轨建立了可靠性设计模型并进行了动态可靠性分析；文献[15-17]利用随机摄动方法完成了对机械零部件或机构的可靠度和灵敏度分析，为机械构件的设计奠定了基础。但很少有采用随机摄动方法对打磨机器人进行可靠性分析的研究。

1 Fibulin-3的结构及生物学特征

Fibulin-3是一种ECM蛋白，首次发现Fibulin-3是在衰老的成纤维细胞中，由493个氨基酸组成，包含位于羧基末端的Fibulin结构域和5个串联排列的钙联表皮生长因子样结构域(cbEGF)[7]。有研究[8]显示，Fibulin可通过cbEGF样模块与钙离子结合来发挥其蛋白的功能，且cbEGF的表达改变可能与淋巴管的生长障碍和黄斑营养不良疾病(ML)的发生有关[9-10]。羧基末端的Fibulin结构域则可通过结合赖氨酸氧化酶-1来发挥调节肺、子宫、皮肤及血管弹性蛋白合成的作用[11]。

2 Fibulin-3与肿瘤

ECM可通过介导细胞与微环境之间的相互作用而影响肿瘤的分化、增殖、迁徙及转移[12]。Fibulin-3与肿瘤的发生和发展有密切的关系。有研究[13]表明，Fibulins-3在肿瘤的生物学进程中起双重调控功能，在不同的肿瘤组织中发挥抑瘤或促瘤作用。

2.1 Fibulin-3的抑瘤活性

有研究[14]证实，Fibulin-3对肿瘤的发生和发展具有抑制效应。Dou等[15]研究指出，在肝癌细胞中敲低Fibulin-3的表达可促进肿瘤细胞的迁移，并伴有胞内基质金属蛋白酶(MMP)-2和MMP-9表达量增加。MMP促进肿瘤细胞的生长、迁移、侵袭以及新生血管形成的作用已得到公认，有研究[16]认为Fibulin-3可通过减少MMP-2、MMP-9的表达来抑制肝癌细胞的迁移。肺癌的5年生存率低于20%，大多数患者死于远处转移[17]。Chen等[18]研究发现，肺癌组织中Fibulin-3表达水平下降，过表达Fibulin-3可通过阻止β-catenin的核转位中断信号转导，进而抑制MMP-7的表达来发挥抑制肺癌的生长和转移的作用。有研究[19-20]表明，Fibulin-3在结肠癌和前列腺癌的组织中表达下降，并与患者预后差有关，Fibulin-3可作为结肠癌和前列腺癌的诊断标志物和预测患者预后的生物标记物。但是，关于Fibulin-3能否抑制结肠癌和前列腺癌发展尚未得到论证，需进一步研究。

2.2 Fibulin-3的促瘤活性

上皮细胞-间充质转化(EMT)是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程，在胚胎发育、伤口愈合等过程中都伴随着EMT的发生[24- 25]。近年来，EMT与肿瘤的关系正受到越来越多的关注。有研究[26]显示，EMT在肿瘤的发生和发展、侵袭及转移等过程中发挥了重要作用。另外，Fibulin-3可通过EMT途径来调控肿瘤的生物学进程。Kim等[27]研究显示，肺癌干细胞中Fibulin-3的表达可抑制N-钙黏蛋白和转录因子Snail等EMT催化因子的表达，而阻碍肺癌的发生和发展。Yang等[28]研究发现，Fibulin-3可通过抑制波形蛋白及Snail等EMT标志物的表达而抑制子宫内膜癌的进展。然而，Wang等[29]研究发现，骨肉瘤细胞中过表达Fibulin-3，可导致N-cadherin、波形蛋白等EMT途径中的关键因子的表达增加，并认为Fibulin-3可通过诱导上皮细胞-间充质转化来促进肿瘤细胞的侵袭和转移。

3 Fibulin-3与上皮细胞-间充质转化

卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，其致死率在妇科肿瘤中居首位。Yin等[21]研究发现，在高侵袭性卵巢癌中Fibulin-3表达水平显著升高，通过沉默其表达可阻断肿瘤细胞从G1/G0期进入S期，从而抑制细胞的增殖。同时，降低Fibulin-3的表达可通过失活磷酸化AKT信号活性而抑制卵巢癌细胞的侵袭和转移。进一步研究认为，Fibulin-3在卵巢癌的发生和发展中具有促进作用，可能为卵巢癌治疗的潜在靶点。神经胶质母细胞瘤(GBMs)是中枢神经系统肿瘤中最常见的恶性肿瘤。Nandhu等[22]研究发现，在GBMs细胞中过表达Fibulin-3可通过活化Nuclear Factor-kappa B(NF-kB)信号通路，上调肿瘤微环境中MMP的表达量，进而促进肿瘤细胞增殖。进一步研究认为，Fibulin-3可能是该病进展的促进因子。膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤。Han等[23]研究证实，高侵袭性膀胱癌细胞中Fibulin-3表达上调，抑制其表达后，肿瘤细胞的迁移及侵袭能力的下降，并伴有胰岛素癌生长因子结合蛋白5(IGFBP5)表达量下降。随后，在抑制了Fibulin-3表达的膀胱癌细胞中过表达IGFBP5，可恢复肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。进一步研究认为，Fibulin-3可通过增加IGFBP5的表达而增强膀胱癌的侵袭性。

4 Fibulin-3与新生血管形成

肿瘤内新生血管的形成对肿瘤的发生和发展具有重要作用，肿瘤生长所需的营养物质依赖于肿瘤血管的运输。另外，肿瘤新生血管的形成也为肿瘤的扩散和远处转移提供了途径。ECM是血管生成促进因子和抑制因子的储存场所，同时作为细胞支架可支持新生血管的形成。作为ECM蛋白——Fibulin类蛋白具有调控新生血管形成和内皮细胞活性的作用。如血管平滑肌细胞、内皮细胞可通过合成Fibulin类蛋白来维持血管基底膜、血管弹性层和血管壁的连接；Fibulin类蛋白在心血管系统的发育过程中呈高表达，其与主动脉弓、心内膜及心外膜的形成密切相关[30- 31]。有研究[4]证实，Fibulin-3与新生血管的形成有直接的关系。小鼠软骨组织中Fibulin-3表达量升高可抑制局部新生血管的形成，促使小鼠骨关节炎的发生。抑制小鼠血管内皮细胞Fibulin-3 的表达可致血管内皮生长因子(VEGF)表达升高，提示抑制Fibulin-3的表达可促使血管形成机制的激活，促进新生血管的形成[32]。Nandhu等[33]研究发现，GBMs的肿瘤细胞可通过分泌Fibulin-3来活化血管内皮Notch-DLL4信号通路，促进肿瘤新生血管的形成。

图2中same表示卷积层保持原有特征图大小不变;Filter表示卷积核的数量;3Conv表示3个卷积层,将第1个卷积层记为第0层。由图2可知,经过特征重组后可得到13×13×1280大小的包含不同细粒度的特征输出张量。在车牌定位中改进的Yolov2网络结构借鉴了Faster R-CNN中RPN网络的先验框策略。RPN对CNN特征提取器得到的特征图进行卷积来预测每个位置的边界框及置信度[10],并且每个位置设置不同比例和标准的先验框。Yolov2将待分类图片经过32个下采样处理,获得固定大小特征图张量。车牌定位的网格划分如图3所示。

5 小结与展望

Fibulin-3可通过改变肿瘤微环境，调控上皮细胞-间充质转化以及介导新生血管的形成而影响肿瘤的发生和发展[34]。但是，对于Fibulin-3调控肿瘤生物学进程的具体机制尚未明确阐明，需进一步的研究和探索。经血道转移是大多数实体肿瘤播散的主要途径，肿瘤新生血管的形成为其提供了结构基础[35]。Fibulin-3在肿瘤组织中可通过调控新生血管的形成而影响肿瘤的扩散和转移，探究Fibulin-3与肿瘤新生血管的相互关系及作用机制，可能为恶性肿瘤提供潜在的治疗靶点。

(3)不对称堆载对桥梁桩基产生了水平位移，且水平位移与桩径、距离有关。当桩径为1.5 m且堆载靠近桥梁时，产生的桩基最大水平位移为81 mm；当堆载位置不变，桩径为1.2 m时，产生的桥梁最大水平位移为91 mm。堆载离得越远，产生的桩基水平位移越小；当堆载距桥梁200 m时，产生的桩基水平距离仅为1.2 mm。

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(责任编辑：胡炜华)