结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球导致死亡最常见的癌症疾病、位居第3位，估计每年的发病率已超过 100万人[1].Lynch综合征（lynch syndrome，LS），以前称为遗传性非息肉性结 直 肠 癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC），是由DNA错配修复（mismatch repair，MMR）基因突变导致的一种常染色体显性遗传性疾病.LS发病率约占CRC 2%～4%，普通人群患病率为1:3 100，其特点是终生患CRC、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌、胆道癌、泌尿系恶性肿瘤、神经系统肿瘤和皮肤恶性肿瘤等的风险增加，罹患CRC的风险最高（在70岁前为22%～82%）[2].笔者对LS临床特征、遗传学基础、诊断标准与方法、监测、管理与治疗和LS其他相关类型的新进展作简要论述.

国内情况：上周，国内各地区尿素价格周环比涨跌互现。其中福建、河南、四川、贵州、甘肃5省区市尿素批发和零售价格上涨4-80元/吨，山西、黑龙江、上海、安徽、山东、湖北、广东、云南、陕西、新疆10省区市尿素批发和零售价格下跌2-100元/吨，其余地区价格持稳。

1 临床特征与诊断标准

大量临床资料分析发现，与散发性结直肠癌（sporadic colorectal cancer，SCRC）相比，LS具有一些显著的临床病理特征：平均发病年龄较早、好发于近端结肠、同时性或异时性多原发肿瘤及肠外相关肿瘤风险高、肿瘤组织增长迅速、以低分化、粘液腺癌、印戒细胞癌、伴周围淋巴细胞浸润、Crohn's样淋巴细胞反应多见和预后较好[3].这些临床特征在早些年代对LS诊断标准的建立做出了重大贡献.

最初，人们对LS的遗传学机制尚不清楚，对其诊断依据于CRC及其相关癌症的家族聚集性，同时排除家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）.1991年，HNPCC国际协作组（international collaborative group，ICG）制订了LS的诊断标准，即阿姆斯特丹标准I（amsterdam criteria I，AC I）[4].鉴于LS相关肿瘤的表现，于1999年HNPCC-ICG对该标准进行了修订，称为阿姆斯特丹标准II（AC II）：将LS相关肿瘤（结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌或肾盂癌）纳入到该标准中（见表1）[5].阿姆斯特丹标准进一步发展的原理是更加侧重于对LS患者的识别，然而，这2个标准都不能完全识别LS患者，超过1/3符合ACI的患者被误诊，同样，大约50%符合AC II的患者被误诊，AC II对LS诊断的敏感性和特异性分别为22%和98%[6].随后，研究发现微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）与LS具有相关性，2004年美国国家癌症研究所（the national cancer institute，NCI）制订改良版贝塞斯达指南（Bethesda guidelines）[7]把 MSI加入LS的诊断中，从此改变了LS的筛查.符合改良版Bethesda标准的患者应检测MSI，其灵敏性和特异性分别为73%～91%和77%～82%[8].基于我国CRC疾病状况，于2004年建立了中国遗传性大肠癌的筛查标准[9].

首先，将挤压制粒过程中模孔内初步挤压成型的物料颗粒视为弹性材料，即忽略物料粉体在成型过程中的塑性变形过程，仅考虑物料颗粒初步成型后，在后续挤压过程中由于模孔内壁的限制而产生的小范围弹性变形，该变形量在物料挤出模孔后得到恢复。因此，可以借用弹性理论对物料制粒过程进行理论分析。分析过程中忽略模孔入口处的倒角。

2 MMR基因筛查与分子诊断技术

伴随分子学的不断发展，越来越多的机构推荐MMR基因检测作为所有新诊断为CRC患者的常规筛查，虽然MMR基因筛查的医疗费用增加，但有利于降低LS患者及其亲属的发病率和死亡率[10].成本效益研究表明：常规MMR基因检测，可节省医疗资源和延长生存时间[11].LS的诊断主要分为筛查阶段和验证阶段.筛查阶段为检测MMR基因功能和排除非遗传性伴MMR缺陷的散发性肿瘤.验证阶段为DNA基因测序，检测MMR基因是否存在致病突变.目前临床上应用MMR基因筛查LS分子诊断的方法最主要的有2种：免疫组织化（immunohistochemistry，IHC）和MSI检测.部分患者需要增加BRAF V600E基因突变和MLH1甲基化检测来排外SCRC.

2.1 微卫星不稳定检测

LS患者终身结直肠癌和子宫内膜癌的风险分别为50%～80%和40%～60%[26]，远远高于普通人群，对其实施监测和化学预防是必不可少的.美国国家综合癌症网络2016年更新的相关指南推荐对LS患者及其家族内突变基因携带者监管理[27-28].遵循LS患者的意愿，可推荐给以剂量阿司匹林，降低肿瘤复发和死亡的风险.有回顾性观察性研究表明，在确诊为CRC的患者口服小剂量阿司匹林能提高癌症特异性生存率（HR 0.85;95%CI 0.79～0.92）和总生存（HR 0.95;95%CI 0.90～1.01）[29].

与如上所述的策略三(2.3“将研究放置在相关文献的背景与情境之下”)一脉相承的是，高质量的研究需要明确地阐述研究对所处领域的贡献。这一部分往往体现在论文的“讨论”环节。不少刊物的投稿指南，还明确要求作者逐一地列举、阐述到底研究的哪些方面对现有文献或理论做出了贡献。这些贡献可以是理论意义上的，也可以是方法论意义上的，也可以是二者兼具。但不论如何，作者都需要明确地找到并阐述所提交论文与现有文献或理论的对话点，阐述论文的知识贡献所在。当然，在严格遵循上述6个步骤之后，这一步自然是“水到渠成”。

2.2 免疫组织化学检测

LS是由DNA错配修复（MMR）基因突变导致，MMR蛋白有4种：MLH1（MutL homologue 1）、MSH2（MutS homologues 2）、MSH6（MutS homologues 6）和 PMS2（Postmeiotic segregation increased 2）.MMR基因的致病性突变常导致可检测到的基因产物缺少，或蛋白表达部位异常（在细胞质而不是细胞核）.据此，对疑似LS患者可进行肿瘤组织MMR蛋白染色IHC检测分析，以周围正常结肠组织作为阳性对照，可见有阴性或弱的核染色.

LS通过遗传获得MMR基因胚系中突变的等位基因，使体细胞中对应的野生型等位基因沉默，导致MMR基因功能缺失.任何MMR基因突变都会影响MMR蛋白质的编码，其MLH1、MSH2、MSH6和PMS2基因的突变率分别为42%、33%、18%和7.5%[24].大约有3%的LS是由于MSH2基因的上游片段EpCAM基因突变导致的.EpCAM 3′末端基因缺失导致MSH2基因启动子超甲基化表观遗传，产生与LS相似的表型[25].

2.3 BRAF V600E基因和甲基化检测

MMR基因中MLH1、MSH2、MSH6、PMS2各自相应的蛋白以二聚体结合的形式来发挥其修复作用，其中MSH2与MSH6和MSH3结合分别形成异二聚体MutSα和MutSβ，其主要功能是结合DNA螺旋和识别错配 DNA；MLH1与 PMS2、PMS1、和MLH3结合分别形成异二聚体MutLα、MutLβ和MutLγ；MutL与MutS暂时性结合即可启动错配修复机制，MutLα与MutSα结合引导单碱基错配和小的错配环修复，MutLβ、MutLγ与MutSβ结合引导大的错配环修复[23].

2.4 MMR基因测序

在20世纪90年代，认为DNA错配修复（MMR）系统基因突变是LS的病因.MMR修复系统可识别和修复DNA复制时发生的碱基错配及插入 /缺失环（insertion/deletion loops，IDLs），因而对基因结构稳定性具有重要作用[22]，一旦MMR系统功能缺陷会加速体细胞突变积累，增加癌变风险.

简而言之，目前LS分子学筛查与诊断技术分3步走，（1）PCR检测肿瘤组织的MSI或IHC检测4种MMR蛋白状态；（2）对IHC检测MLH1蛋白缺失的患者进行BRAF V600E基因突变或MLH1甲基化检查，排外SCRC；（3）MMR基因检测，确诊致病突变基因.

3 MMR系统基因突变分子遗传基础

目前，MMR基因测序被认为是LS诊断的金标准.无论是否符合临床诊断标准，一旦确认存在有MMR基因致病突变，则诊断为LS.MMR基因突变的检测的方法主要有单链构象多态（single-strand conformational polymorphism，SSCP）、构象敏感凝胶电泳（conformation-sensitive gel electrophoresis，CSGE）、变性梯度凝胶电泳（denaturing gradient gel electrophoresis，DGGE）、变性高效液相色谱分析（denaturing high-performance liquid chromatography，DHPLC）、多重连接依赖的探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）、Sanger测序和二代测序（next-generation DNA sequencing，NGS）.SSCP 适用于PCR产物不大于500 bp的检测，其敏感性与DNA直接测序相同[19].DGGE与SSCP对PCR产物的适用长度相似，其有更好的敏感性，主要用来检测DNA片段中的点突变.CSGE主要用来检测200～800 bp的PCR产物，具有高通量、敏感性高和低成本的特点，但耗时较长.DHPLC是在SSCP和DGGE基础上发展起来的新的杂合双链突变检测技术，可自动检测单碱基替代及小片段核苷酸的插入或缺失，主要用来检测200～500 bp的PCR产物，是目前基因突变最灵敏的定性检测方法，但其应用局限在实验研究[20].MLPA主要用于大片段基因缺失的检测，可有效检测2个或多个连续外显子缺失，通过一个缺失外显子可推断其他外显子缺失[21].Sanger测序是对MMR基因所有外显子突变检测的金标准，但对PMS2基因突变检测时需要增加功能基因特异引物长链PCR来消除假基因的干扰[21].NGS对LS突变基因测序具有高通量、耗时短、低成本的特点，使得该方法具有更广阔的应用前景.

大约10%～15%的SCRC的肿瘤组织也表现为MSI-H，常因MLH1基因启动子甲基化导致[18].获得性的MLH1基因启动子甲基化与BRAF V600E基因突变有关，因此，存在MLH1甲基化或BRAF V600E基因突变常表示未发生胚系基因突变，可排外为LS.

尽管眼下还面临印刷产业转型升级，环保治理等课题，但身为“老印刷人”的张仲伯仍然坚定地表示，印刷是个很有魅力的行业，它的魅力正体现于变化的快速。二二〇七人接下来的工作重点是，思考如何把为军服务保障与服务首都功能结合起来，走出一条二二〇七工厂的特色发展之路。

IHC是细胞病理学实验室广泛应用的一种成熟技术，可作为筛查MMR基因功能缺陷的有效方法，其敏感性92%[16].它的优势在于能反映MMR蛋白异常染色相关的特异性基因，有助于指导进一步进行基因突变分析.然而，大约15%的SCRC患者因MLH1基因启动子甲基化在IHC检测时也表现为MLH1蛋白缺失或低表达[17].MSH2、MSH6和PMS2蛋白单独缺失表明各自胚系基因发生突变，但MLH1蛋白缺失需要增加BRAF V600E基因突变和MLH1启动子甲基化检测，存在BRAF V600E基因突变或MLH1启动子甲基化则排外为LS.在少数情况下，MSH2蛋白缺失可能是由于在EpCAM（Epithlial cell adhesion mokcule）基因突变导致的（可使MSH2基因启动子超甲基化而丧失功能），而不是MSH2基因.

(2)希望学生理解各种常见分布与正态分布比较时的偏度。由于当分布右偏时,中位数小于分布的期望值,当分布左偏时,中位数大于分布的期望值,因此通过比较中位数和期望,可以理解该分布的偏度。以指数分布Exp(0.2)为例,通过命令qexp(0.5,0.2)可以算出指数分布Exp(0.2)的中位数为3.465 736,而期望值为5,因此推出指数分布的分布形状是右偏的。

微卫星（microsatellite，MS）是基因组中1～6个的核苷酸重复序列，约占整个基因组的3%.微卫星在个体之间表现为高度多态性，但个体内部保持遗传稳定性，所以MS可用于遗传性疾病Lynch综合症的分析和基因诊断.DNA复制引起的错配好发于核苷酸重复序列，主要表现为单碱基错配、模板链缺失和引物链插入.新的错配由DNA聚合酶的3'→5'核酸外切酶校正，当错配未被DNA聚合酶修复时，MMR系统具有识别和校正这些错配的功能，对维持微卫星的稳定性是必不可少的.MMR系统功能失调将导致微卫星重复序列异常，导致MSI发生.

4 疾病监测、管理与治疗

4.1 LS监测与管理

目前临床上采用多重荧光PCR结合毛细管电泳技术检测MSI.1997年NCI小组推荐2个单核苷酸标记位点（BAT25、BAT26）和3个双核苷酸标记位点（D2S123、D5S346、D17S250）作为微卫星检测的标记位点[12]，检测结果主要分成为3种类型:（1）高频微卫星不稳定性（microsatellite instability high，MSI-H）：不少于2个标记位点或多个标记位点中＞30%的标记位点显示不稳定；（2）低 频 微 卫 星 不 稳 定 性（microsatellite instabilitylow，MSI-L）：1个标记为点或多个标记位点中＜30%的标记位点显示不稳定；（3）微卫星稳定（microsatellite stable，MSS）：标记位点未检测到不稳定.MSI检测对肿瘤MMR基因缺失的敏感性高达93%，是一种有效的LS初筛方法[13]，但大约10%～15%的SCRC的肿瘤组织也表现为MSI-H.MSI检测需设置对照标记位点，可在小的肿瘤组织中进行，具有高度重复性的特点，但MSI检测对MMR突变基因不具有特异性[14].此外，MSI可能无法识别由MSH6基因突变导致的缺陷，因MSH6基因突变常表现为MSI-L[15].

4.2 LS治疗

与散发性结肠癌相同，目前LS的治疗以外科为主，但必须同时考虑下面3个问题：（1）评估原发肿瘤的治疗；（2）预防性结肠全切除能否降低癌症风险；（3）结肠切除术后并发症发生率和生活质量.有回顾性研究表明结肠全切除可以减少异时性肿瘤风险.Kalady等人[30]对一组符合阿姆斯特丹标准的结肠癌患者进行研究，该研究共入组296例，其中253例（占85%）行结肠局部切除，剩余的43例行全结肠切除术.与结肠局部切除组相比，全结肠切除组再次出现癌症的风险明显降低，其比率是25%：8%.目前，美国结直肠癌协会推荐对LS结肠癌患者行全结肠切除回肠直肠吻合术[31]，尤其是年轻患者.对LS结肠癌大多数患者应首选经腹全结肠切除回肠直肠吻合术，但由于术后并发症或生活质量问题，可能不适用于所有患者.

对LS结肠癌患者化疗药物的选择是具有争议的.有研究表明患者并不能从FOLFOX、奥沙利铂和伊立替康的化疗方案中获益，这与以前的研究结果是矛盾的[32].明确的是，5-FU的辅助化疗治疗不能改善LS患者的DFS和OS，尤其是II期CRC患者.目前，发现一种抗程序性死亡抗体派姆单抗（PD-1），对延长MMR缺陷患者的DFS十分有效，其机制可能是增加新抗原数量，刺激抗肿瘤免疫反应[33].

5 LS其他相关类型

5.1 Lynch-like综合症

部分患者符合AC II，同时存在MMR蛋白缺失和/或MSI-H，但MMR或EpCAM基因未发生致病突变和未发生MLH1启动子甲基化，这类患者被定义为Lynch-like综合症（Lynch-like syndrome）[34].研究发现Lynch-like综合症大约占MMR蛋白缺陷的CRC的59%，主要由体细胞等位基因突变和未知的MMR基因突变导致[35].Lynch-like综合症患者平均发病年龄（53.7岁）与LS患者（48.5岁）相近，两者的临床病理特征也相似，但Lynch-like综合症患者CRC和肠外相关肿瘤的发病率明显低于LS患者，分别为（2.12%vs 6.04%）和（1.69%vs 2.81%）[36].目前 Lynch-like综合症肿瘤显示为MSI的机制暂不清楚.

行政事业单位的资金来源大多是财政拨款或是事业收款，所以在内部控制这一块不重视风险评和控制。关键岗位长期不轮岗。不具备轮岗条件的，也没有采取专项审计等替代控制措施。尤其是信息化时代之下，内部控制案件产生的影响程度较大，不仅带来的是社会舆论的抨击，还会引发各类政治风险，加上网络信息的快速传播，后果异常严重。

5.2 家族性结直肠癌X型

另外大约40%符合AC II的患者，其MMR蛋白表达完全和MSS，并且MMR和EpCAM基因未发生突变，被定义为家族性结直肠癌X型（familial colorectal cancer type X，FCCT-X）[37].这类患者具有明显的家族聚集性，与高频外显子突变（单基因组件突变）可能有关.全基因测序研究发现，FCCT-X患者染色体区域存在几个不同的显性优 势 位 点 ，如 3q13.31-q27.1、3q22、4q21.1、5q14-q22、 7q31、 8q13.2、 9q22.2-31.2、10p15.3-p15.1、12q24.32 和 13q22.1-13q31.3，但目前是否为致病突变尚未确定[38].FCCT-X也具有一定的临床特点：（1）平均发病年龄（61岁）大于LS患者（49岁）；（2）肿瘤好发于降结肠、发生同时性或异时性SCRC及LS相关肿瘤的风险较低、较少发生肿瘤淋巴细胞浸润和粘液细胞癌[39].

目前对Lynch-like综合症和FCCT-X患者的管理并没有统一的意见，鉴于Lynch-like综合症和FCCT-X与LS具有相似的临床特征，与SCRC的临床特征也存在一定的重叠，因此考虑Lynch-like综合症和FCCT-X是LS与SCRC“中间综合症”的关系，其管理可借鉴LS.

6 展望

LS诊断和管理是一个复杂的临床问题.LS是最常见的癌症易感综合征，由于临床医师对该疾病的认识不足及检测过程复杂导致漏诊率较高.随着临床医师对癌症家族史的重视、MMR基因检测方法的普遍应用推广和更多临床证据的发现，LS诊断率将不断提高.目前对LS管理目标是个性化的治疗和监视.由于科学的迅速发展，LS遗传基础与生物学行为之间的关系更精确的阐述，可能使LS患者的管理进入精确的医学时代.

［参考文献］

［1］SIEGEL R L，MILLER K D，FEDEWA S A，et al.Colorectal cancer statistics，2017［J］.Ca A Cancer Journal for Clinicians，2017，67（3）:177.

［2］CLANCY T.Lynch syndrome:Natural history and care of the patient ［J］.Gastrointestinal Nursing，2014，12（8）:29-33.

［3］JASS J R，SMYRK T C，STEWART S M，et al.Pathology ofhereditary non-polyposis colorectal cancer［J］.Annals of the NewYork Academy ofSciences，2000，910（1）:62-74.

［4］VASEN H F，MECKLIN J P，KHAN P M，et al.The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer（ICG-HNPCC）［J］.Diseases ofthe Colon&Rectum，1991，34（5）:424-425.

［5］VASEN H F.Clinical diagnosis and management of hereditary colorectal cancer syndromes ［J］.Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society ofClinical Oncology，2000，18（21）:81S.

［6］GREEN R C，PARFREY P S，WOODS M O，et al.Prediction of lynch syndrome in consecutive patients with colorectal cancer ［J］.Journal of the National Cancer Institute，2009，101（5）:331-340.

［7］UMAR A，BOLAND C R，TERDIMAN J P，et al.Revised Bethesda Guidelines for Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer（Lynch Syndrome）and Microsatellite Instability ［J］.Journal of the National Cancer Institute，2004，97（12）:936.

［8］PIOL V，CASTELLS A，ANDREU M，et al.Accuracy of revised bethesda guidelines，microsatellite instability，and immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary nonpolyposis colorectal Cancer ［J］.Jama，2005，293（16）:1986.

［9］全国遗传性大肠癌协作组.中国人遗传性大肠癌筛检标准的实施方案［J］.中华肿瘤杂志，2004，26（3）:191-192.

［10］珠珠，李文亮，李云峰，等.典型遗传性非息肉性大肠癌1 例家系分析 ［J］.昆明医科大学学报，2008，29（6）:66-70.

［11］SNOWSILL T，HUXLEY N，HOYLE M，et al.A model-based assessment of the cost-utility of strategies to identify Lynch syndrome in early-onset colorectal cancer patients.［J］.BMCCancer，2015，15（1）:313.

［12］BOLAND C R，THIBODEAU S N，HAMILTON S R，et al.A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition:development ofinternational criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer［J］.Cancer Research，1998，58（22）:5248.

［13］PALOMAKI G E，MCCLAIN M R，MELILLO S，et al.EGAPP supplementary evidence review:DNA testing strategies aimed at reducing morbidity and mortality from Lynch syndrome［J］.Genetics in Medicine，2009，11（1）:42.

［14］ZHANG L.Immunohistochemistry versus microsatellite instability testing for screening colorectal cancer patients at risk for hereditary nonpolyposis clorectal cancer syndrome:part II.the utility of microsatellite instability testing［J］.Journal ofMolecular Diagnostics，2008，10（4）:301-307.

［15］SHIA J.Immunohistochemistry versusmicrosatellite instability testing for screening colorectal cancer patients at risk for hereditarynonpolyposis colorectal cancer syndrome.Part I.The utility of immunohistochemistry ［J］.Journal of Molecular Diagnostics，2008，10（4）:293.

［16］HAUGEN A C，GOEL A，YAMADA K，et al.Genetic instabilitycaused byloss ofMutS homologue 3 in human colorectal cancer［J］.Cancer Research，2008，68（20）:8465.

［17］HITCHINS M P，WARD R L.Constitutional（germline）MLH1 epimutation as an aetiological mechanism for hereditary non-polyposis colorectal cancer［J］.Journal of Medical Genetics，2009，46（12）:793.

［18］王佳雷，李霖.结直肠癌周围淋巴结CK20蛋白检测的临床应用研究［J］.川北医学院学报，2017，32（1）:82-85.

［19］CUI L，JIN H Y，CHENG H Y，et al.Genetic detection of Chinese hereditary nonpolyposis colorectal cancer［J］.World Journal ofGastroenterology，2004，10（2）:209.

［20］ZHANG C H，HE Y L，WANG F J，et al.Detection of hMSH2 and hMLH1 mutations in Chinese hereditary non-polyposis colorectal cancer kindreds［J］.World Journal ofGastroenterology，2008，14（2）:298-302.

［21］SKOGLUND J，DJUREINOVIC T，ZHOU X L，et al.Linkage analysis in a large Swedish family supports the presence of a susceptibility locus for adenoma and colorec-tal cancer on chromosome 9q22.32-31.1.［J］.Journal of Medical Genetics，2006，43（2）:e7.

［22］KAUR G，MASOUD A，RAIHAN N，et al.Mismatch repair genes expression defects&association with clinicopathological characteristics in colorectal carcinoma［J］.Indian Journal of Medical Research，2011，134（2）:186-192.

［23］LARREA A A，LUJAN S A，KUNKEL T A.SnapShot:DNAmismatch repair［J］.Cell，2010，141（4）:730-731.

［24］DOWTY J G，WIN A K，BUCHANAN D D，et al.Cancer Risks for MLH1 and MSH2 Mutation Carriers［J］.Human Mutation，2013，34（3）:490-497.

［25］KEMPERS M J，KUIPER R P，OCKELOEN C W，et al.Risk of colorectal and endometrial cancers in EPCAM，deletion-positive Lynch syndrome:A cohort study［J］.Lancet Oncology，2011，12（1）:49-55.

［26］SYNGAL S，BRAND R E，CHURCH J M，et al.ACG clinical guideline:Genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes［J］.American Journal ofGastroenterology，2015，110（2）:223.

［27］BONADONA V，BONATI B，OLSCHWANG S，et al.Cancer risks associated with germline mutations in MLH1，MSH2，and MSH6 genes in Lynch syndrome［J］.Jama，2011，305（22）:2304.

［28］VASEN H F A.Revised guidelines for the clinical management ofLynch syndrome（HNPCC）:recommendations by a group of European experts.［J］.Gut，2013，62（6）:812-23.

［29］BAINS S J，MAHIC M，MYKLEBUSTT，et al.Aspirin as secondary prevention in patients with colorectal cancer:An unselected population-based study［J］.Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2016，34（21）:2501.

［30］KALADY MF，MCGANNON E，VOGEL J D，et al.Risk of colorectal adenoma and carcinoma after colectomy for colorectal cancer in patients meeting Amsterdam criteria.［J］.Annals ofSurgery，2010，252（3）:507-511.

［31］GIARDIELLO F M，ALLEN J I，AXILBUND J E，et al.Guidelines on genetic evaluation and management of lynch syndrome:A consensus satement by the US multi-society task force on colorectal cancer［J］.American Journal of Gastroenterology，2014，81（1）:192-193.

［32］RICHMAN S.Deficient mismatch repair:Read all about it（Review）［J］.International Journal of Oncology，2015，47（4）:1189.

［33］LE D T，URAMJ N，WANG H，et al.PD-1 Blockade in tumors with mismatch-repair deficiency［J］.NewEngland Journal ofMedicine，2015，372（26）:1-3.

［34］CARETHERS J M.Differentiating Lynch-like from Lynch syndrome［J］.Gastroenterology，2014，146（3）:602-604.

［35］BUCHANAN D D，ROSTY C，CLENDENNING M，et al.Clinical problems ofcolorectal cancer and endometrial cancer cases with unknown cause of tumor mismatch repair deficiency（suspected Lynch syndrome）［J］.Application of Clinical Genetics，2014，2014（1）:183-193.

［36］RODR?GUEZ-SOLERM，P?REZ-CARBONELL L，GUARINOS C，et al.Risk of cancer in cases of suspected lynch syndrome without germline mutation.［J］.Gastroenterology，2013，144（5）:926-932.

［37］LINDOR N M，RABE K，PETERSEN G M，et al.Lower cancer incidence in amsterdam-I citeria fmilies without mismatch repair deficiency ［J］.Jama，2005，293（16）:1979-1985.

［38］VALLE L，PEREA J，CARBONELL P，et al.Clinicopathologic and pedigree differences in amsterdamI-positive hereditarynonpolyposis colorectal cancer families according totumor microsatellite instabilitystatus［J］.Journal ofClinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2007，25（7）:781.

［39］YAMAGUCHI T，FURUKAWA Y，NAKAMURA Y，et al.Comparison of clinical features between suspected familial colorectal cancer type X and Lynch syndrome in Japanese patients with colorectal cancer:a cross-sectional study conducted by the Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum ［J］.Japanese Journal of Clinical Oncology，2015，45（2）:153-159.