更全的杂志信息网

CYP3A4*1G多态性在乳腺肿物切除术中对芬太尼代谢差异的影响①

更新时间:2009-03-28

精准医疗、精准麻醉是目前麻醉医生非常关注的临床麻醉方面的热点问题。合理用药物、个体化用药是提高麻醉质量的重要因素。加速康复外科(enhanced recovery after surgery,简称ERAS)的发展,提出了采用多模式并用和多种理念相互支持的策略,优化对疾病治疗的方案,这对于临床麻醉学的理论学习和临床实践又提出更高层次的要求。快速康复外科的核心之一是围术期的疼痛管理,而这一核心主要通过应用阿片类药物将患者的疼痛感尽可能减轻至微痛或无痛的水平。阿片类镇痛药物的合理选择与充分用量就对全麻术中管理起到重要的作用。芬太尼(Fentanyl)主要在肝脏主要经脱羟作用和羟化代谢,其代谢产物(去甲芬太尼)可在血浆中检测出来。众所周知,临床上应用芬太尼的镇痛效果和不良反应有个体差异,这种差异可能是由于不同个体对芬太尼的代谢速度不同而产生药效动力学和药代动力学差异,最终导致芬太尼的血药浓度不同。芬太尼镇痛效果和不良反应的差异可能与细胞色素P450 中CYP3A4*1G等位基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)有关。目前CYP3A4*1G的SNPs如何影响CYP3A4对药物的代谢尚不明确。本研究拟探讨CYP3A4*1G多态性在乳腺肿物切除术中对芬太尼代谢差异的影响。

使用上海市、江苏省13个地级市和浙江省11个地级市共25个城市2005~2013年的统计数据,数据来源于《中国区域经济统计年鉴》、《上海统计年鉴》、《江苏统计年鉴》以及《浙江统计年鉴》。所有的价格型变量均根据各省的居民消费价格指数(CPI)进行了平减处理,以2003年为基期,转化为实际价格,以消除通货膨胀的影响。主要变量的描述性统计结果如表1所示。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经佳木斯大学附属第一医院伦理委员会批准(伦理审批编号:2017021),并与患者签署知情同意书并交代相应的手术麻醉风险。

随机选择60例拟行乳腺肿物切除术的患者,黑龙江籍,ASAⅠ~Ⅱ级,30~60岁的女性,体重指数(BMI)在正常范围内(18.5~23.9 kg/m2)。排除标准:(1)严重心脏病,糖尿病,肝、肾脏病史;(2)有吸烟史和(或)酗酒史、长期疼痛病史或服用止痛药物的患者;(3)术前1个月内服用过诱导或抑制肝脏酶的药物或食物的患者;(4)支气管哮喘,重症肌无力的患者;(5)处于孕期或哺乳期的患者。完善术前准备,所有患者均使用术前药盐酸戊乙奎醚(0.5mg),常规监测ECG、NIBP、SpO2和BIS。静脉注射芬太尼(2μg/kg)、苯磺顺式阿曲库铵(0.15mg/kg),丙泊酚静脉靶控输注(3~5μg/mL),麻醉诱导后插入喉罩行机械通气。首次静脉注射注芬太尼后,每间隔30min静脉注射芬太尼(1μg/kg)和苯磺顺式阿曲库铵(0.03mg/kg)。维持NIBP在术前血压基础值20%之内,BIS值维持在40~60。全麻术中维持一定的麻醉深度,手术结束前30min追加最后一次芬太尼(1μg /kg)。

血样采集:患者入室时采外周静脉血2mL(T1)。首次静脉注射芬太尼4min后采血2mL(T2),30min后采血2mL(T3)并在采血后追加芬太尼(1μg /kg)。将T1,T2,T3抗凝管置于中4℃冰箱进行保存。待手术结束后对患者进行视觉模拟评分(VAS)。

根据拟合曲线图对CYP3A4*1G等位基因进行分型,分别为野生型组(CC)30例、突变型杂合子组(CT)18例以及突变型纯合子组(TT)12例。经2检验表明该实验样本符合Hardy-Weinberg遗传平衡。芬太尼血药浓度值是通过内标法对高效液相色谱图中芬太尼对应图形的峰面积进行相应的计算得出的(内标法:含量(cX)=f × ,其中AX为芬太尼的峰面积,为舒芬太尼的峰面积,为舒芬太尼的浓度,f为校正因子)。将T2和T3的差值进行统计学分析,结果表明:三组基因型对术中芬太尼血药浓度的差值有统计学差异(P<0.05),见表1。

肝脏内的肝微粒体是药物代谢及生物转化的重要场所[1]。细胞色素P450主要作用是在对药物进行代谢的过程中与药物进行羟化反应,将药物化学结构中存在的烃基和芳香基羟化并且把硝基和偶氮化合物还原成氨基[2]。P450中有3个基因家族(CYP1-3)与进入体内的大多数药物代谢有相关性,被认为是药物代谢过程中的关键酶,而CYP3家族中的CYP3A在肝脏和肠道中含量最丰富(占CYP450总量的25%)[3]。CYP3A可以催化代谢许多内源性物质并介导了临床中约占60%的药物,而其中CYP3A4是参与药物代谢数量最多的一种酶类[4],CYP3A4内非编码区有内含子(CYP3A4*1G),对阿片类镇痛药物的代谢有调控作用[5]

试验地位于浙江省龙游县社阳乡源头村。属于亚热带季风气候区,温暖湿润。年均气温17.1 ℃;年均无霜期251.5 d,年日照1 966.4 h。年均降水量1 621.9 mm,降水量随季节变化,5—6月占全年的30%以上,7—9月降水少;年平均相对湿度80%。此处为刚竹属竹种中心分布区。土壤为山地黄壤,土层厚100 cm以上,属于浙江省西部金衢盆地内丘陵地形。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行统计学分析,计量资料采用均数±标准差表示,组间比较采用方差分析表示,两两比较采用LSD-T检验,P<0.05为有统计学差异。

2 结果

基因检测方法:采用原位杂交荧光染色脱氧核糖核酸测序(FISH)检测T1。白细胞富集:取200μL新鲜全血加入1100μL氯化铵溶液中(1*工作液)。颠倒几次混匀后室温放置5min。离心(3500r/min)5min,吸出试管中的上清液,可见约有2mm的白色团块,适当吸出多余氯化铵。在该试管中加入50μL耀金保,用指弹试管法进行充分混匀,置于室温20~30min后,吸出1.0~1.5μL加入耀金分试剂进行瞬时离心并上机检测。

 

1 三种等位基因的分型和血药浓度的差值比较

  

基因型 样本量(例)血药浓度差值(ng/L)F值 显著性 TT 12 11.9495±1.61058CT 18 11.9688±1.34205 138.561 0.001*CC 30 18.1828±1.44172总计 60 15.0719±3.44466

注:CC为野生型组、CT为突变型杂合子组,TT为突变型纯合子组。*三组之间有统计学差异(P<0.05),其中TT组与CT组F值为0.972(P>0.05),CC组与TT组比较F值为0.001(P<0.05)CC组与CT组比较F值为0.001(P<0.05)。

比较CC组与CT组和TT组芬太尼血药浓度的差值之间均有统计学差异(P<0.05)。CT组和TT组芬太尼血药浓度的差值没有统计学差异(P>0.05)。60例样本BMI指数无统计学差异(P>0.05),见表2。

芬太尼血药浓度测定:采用高效液相色谱法检测T2和T3。实验溶液配置:选择枸橼酸芬太尼注射液(0.05mg/mL)和枸橼酸舒芬太尼注射液(0.05mg/mL)作为对照品溶液,配制0.13mol/L的乙酸铵。血浆样品溶液制备:选择10mL大小的试管,首先在试管中加入0.5mL患者血浆和40μL内标溶液枸橼酸舒芬太尼溶液(0.05mg/mL)以及50μL 2mol/L的氢氧化钠溶液,混匀后加5mL正己烷-无水乙醇(95:5)溶液,离心(2800r/min)10min。离心之后需分4次取上清液,共取3.2mL置于另一个10mL大小的试管中。用温度为50℃氮气进行吹干,在残渣中加入100μL甲醇溶解并倒入到1mL塑料离心管中,离心(6000r/min)10min。最后取40μL离心后的上清液为样本进样。对照品溶液的制备:选择10mL大小的试管,加入0.5mL的水和 40μL对照品枸橼酸芬太尼溶液(0.05mg/mL)以及40μL内标枸橼酸舒芬太尼溶液(0.05mg/mL)。之后各加50μL 2mol/L的氢氧化钠溶液,混匀后加5mL正己烷-无水乙醇(95:5)溶液,离心(2800r/min)10min。离心之后需分4次取上清液,一共取3.2mL置于另一个10mL大小的试管中。用温度为50℃氮气进行吹干,在残渣中加入100μL甲醇溶解并倒入到1mL塑料离心管中,离心(6000r/min)10min。最后取40μL离心后的上清液为样本进样。

 

2 三组的BMI值的比较

  

基因型 样本量(例)BMI值F值 显著性 TT 12 23.3500±0.55350CT 18 23.3500±0.45016 0.436 0.649#CC 30 23.2367±0.44682总计 60 23.2933±0.46573

注:三组之间比较无统计学差异#P>0.05。

3 讨论

编者按:水库大坝安全管理是水利工程建设与管理的重要内容。大坝一旦失事,将会给国民经济带来灾难性的后果,因此世界各国都十分重视和关心大坝安全问题,许多机构和学者都开展了相关领域的研究。2008年5月的汶川大地震和2010年4月的玉树大地震,都对水库、水电站等水坝设施造成了一定程度的损毁,对生命财产构成了一定的威胁。防范溃坝及堰塞湖的安全风险等,是水利抗震救灾的一项重要内容,也是灾后重建的一项基础工作。本刊将加强相关方面的学术探讨和研究成果的展示,组约相关文章,为开展好抗震救灾和灾后重建工作提供有效的技术支撑。

一直以来国内外对CYP3A4*1G的绝大多数研究都是在非手术刺激条件下进行的,未能排除患者自身的心理干扰和环境干扰两方面因素,有研究表明术后应用芬太尼配置的自控镇痛泵,镇痛效果存在差异与这一位点多态性有关[4,7,10,11]。临床麻醉用药常以体重作为标准计算麻醉药物的量,术中维持患者生命体征过程中发现个体化差异很大,需要根据临床经验增减药量。本研究在全麻状态下可以排除心理干扰和周围环境的干扰,测定术中芬太尼血药浓度代谢情况,能真实反映CYP3A4*1G多态性对芬太尼的代谢差异。若术前对CYP3A4*1G进行测定,针对不用患者进行术中个性化用药,就能在提高麻醉安全性与舒适性的同时更精确的降低药物的用量和减少副作用的发生。研究不足之处就是样本量相对较少,若进一步研究就需要进行大样本量的血样基因检测和多地点的研究,用大样本数据来继续深入分析比较不同地区群体中该基因位点多态性的情况[8,9]

综上所述,超声模式的诊断结果符合当前具体要求,通过适当的分级处理后,能符合当前评估要求,对患者疾病进行判断后积极干预治疗,可行性高。

综上所述,CYP3A4*1G多态性对芬太尼代谢有差异,CYP3A4*1G基因型中野生型(CC)会加快芬太尼的代谢,突变杂合子(CT)和突变纯合子(TT)两种基因型对芬太尼代谢无差别。

参考文献

[1]谈恒山, 张海霞, 方芸,等. 近10年国内药物体外代谢研究进展[J]. 药学与临床研究, 2006, 14(5):297-300

[2]穆殿平, 徐为人, 高仲阳. 细胞色素P450 3A4基因多态性及对药物代谢的影响[J]. 中国药学杂志, 2008, 43(6):405-408

[3]袁静静, 张卫. 阿片类药物与基因多态性[J]. 国际麻醉学与复苏杂志, 2010, 31(4):360-363

[4]张青林. 细胞色素P450CYP3A4*1G多态性对分娩镇痛舒芬太尼个体化用药的影响[J]. 中国医药导报, 2014(16):166-168

[5]王志红, 赵莉, 徐桂萍,等. CYP3A4*1G基因多态性对男性胃肠手术患者芬太尼代谢的影响[J]. 中国医学前沿杂志电子版, 2016, 8(7):107-110

[6]胡纯嘏. CYP3A4*1G基因多态性对舒芬太尼术后镇痛的影响[D]. 南华大学, 2015

[7]李力, 林峥, 徐建伟,等. CYP3A4*1G基因多态性对下腹部手术患者舒芬太尼镇痛效果的影响[J]. 温州医科大学学报, 2016, 46(4):258-262

[8]左璐, 方芳, 杨军,等. 佳木斯地区健康人群与高血压患者CYP3A4*1G基因多态性分析[J]. 黑龙江医药科学, 2015, 38(1):7-9

[9]Zhang W, Chang Y Z, Kan Q C, et al. CYP3A4*1G genetic polymorphism influences CYP3A activity and response to fentanyl in Chinese gynecologic patients[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2010, 66(1):61-66

[10]池里群, 卢新, 王雷,等. 细胞色素P4503A4基因多态性分子检测指导分娩镇痛舒芬太尼用药[J]. 北京大学学报医学版, 2015, 47(4):653-656

[11]张豪勇. CYP3A4*1G多态性对女性健康志愿者静脉注射芬太尼药动学及痛阈的影响[D]. 郑州大学, 2011

[12]侯军凯. CYP3A4*1G多态性对芬太尼体外代谢影响[D]. 郑州大学, 2014

 
陈佳慧,曾凡荣,雷力力,杨明
《黑龙江医药科学》 2018年第02期
《黑龙江医药科学》2018年第02期文献

服务严谨可靠 7×14小时在线支持 支持宝特邀商家 不满意退款

本站非杂志社官网,上千家国家级期刊、省级期刊、北大核心、南大核心、专业的职称论文发表网站。
职称论文发表、杂志论文发表、期刊征稿、期刊投稿,论文发表指导正规机构。是您首选最可靠,最快速的期刊论文发表网站。
免责声明:本网站部分资源、信息来源于网络,完全免费共享,仅供学习和研究使用,版权和著作权归原作者所有
如有不愿意被转载的情况,请通知我们删除已转载的信息 粤ICP备2023046998号