干燥综合征(Sjögren’s syndrome，SS)是一类累及外分泌腺的自身免疫性疾病，主要特点为慢性淋巴细胞浸润引起的炎症反应[1]。除外分泌腺体外，SS还可累及肾脏、肺、神经系统、消化系统等多个系统，导致患者生活质量下降[2]。SS发病机制目前尚不明确，主要发病原因为免疫因素、病毒感染、遗传因素等[3]。免疫失调引起的炎症是SS疾病发病的重要机制。卵泡抑素样蛋白1(follistatin-like protein 1，FSTL1)是一种重要的细胞外基质糖蛋白，主要由间质细胞系分泌，包括心肌细胞、软骨细胞、成纤维细胞、内皮细胞等[4]。研究表明，FSTL1能经多种信号通路调节白细胞介素、干扰素和其他免疫因子从而参与到免疫炎症反应中[5]。有研究发现FSTL1在自身免疫性疾病包括类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肌炎等患者外周血清中表达升高，并且与疾病活动指标显著相关[6-8]，提示FSTL1可能在自身免疫疾病中发挥作用。曾有小样本报道发现FSTL1在SS患者外周血清中表达升高[6]，但其在SS中具体作用及临床意义尚不清楚。本研究检测SS患者和健康者血清中FSTL1的水平，探索FSTL1在SS的表达及其临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2016年12月至2017年10月苏州大学附属第三医院免疫风湿科住院的SS患者41例，均符合美国风湿病学会(ACR)2002年修订的SS分类标准[9]。其中女37例，男4例，平均年龄(56.7±12.0)岁。取苏州大学附属第三医院健康体检中心健康体检者30例作为对照。SS患者脏器损伤标准:血液系统受损:外周血白细胞<4×109/L，或血小板<100×109/L，或溶血性贫血、网织红细胞增多，或发展为淋巴瘤;呼吸系统损伤:患者肺部高分辨CT提示肺间质病变、肺间质纤维化，或动脉血氧分压、血氧饱和度下降，超声心动图提示肺动脉高压;内分泌系统受损:出现甲状腺功能异常;关节炎: 非侵蚀性关节炎，累及2个或2个以上的外周关节伴关节肿胀或渗液[10]。本研究得到本院伦理委员会批准，取得所有受试者知情同意。

1.2 样本采集 在空腹6～8小时后采集所有研究对象血样。分别用采血针头抽取3 ml静脉血注入含有促凝胶的红色试管。取样后离心，转速为4 000 r/min，时间10分钟。小心吸取上清液，保存在Ep管内，编号后放入-20 ℃低温冰箱保存备用。

1.3 FSTL1水平检测 运用酶联免疫吸附试验检测SS患者及健康对照组血清中FSTL1浓度。严格按照试剂盒说明书提前制版，并将所有的试剂、样本恢复至室温。实验步骤：①每孔加入100 μl标准品或实验样本，胶条覆盖并在室温下孵育2小时。 ②去除孔内液体，并用洗涤缓冲液(400 μl)对每孔进行洗涤，总共洗3次。注意每次完全去除孔内液体。③每孔加入100 μl检测抗体，新的粘合带盖住并在室温下孵育2小时。④按照步骤2的步骤重复吸样/清洗。⑤每孔加入100 μl链亲和素-HRP的工作稀释液。盖上板，在室温下孵育20分钟。避免将光盘放在直射光线下。⑥重复步骤2中的吸入/清洗。⑦向每个孔中加入100 μl的底物溶液。在室温下孵育20分钟。避免将光盘放在直射光线下。 ⑧每孔加入50 μl Stop Solution。轻轻敲打板以确保充分混合。⑨使用设置为450 nm的酶标仪立即确定每个孔的光密度，然后迅速将酶标仪设置为570 nm，再次确定每个孔的光密度，从450 nm处的读数中减去570 nm处的读数。绘制标准曲线，按照曲线方程计算样本的浓度。FSTL1 Elisa检测试剂盒购于美国 R&D Systems公司。

1.4 实验室检查 SS患者的临床相关实验室检查包括：血常规、红细胞沉降率 (ESR)、免疫球蛋白G (IgG)、免疫球蛋白A (IgA)、免疫球蛋白M (IgM)、补体C3、补体C4、类风湿因子(RF)、抗核抗体(ANA)、抗SSB抗体等，均在苏州大学附属第三医院完成。

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2 结 果

2.1 FSTL1表达水平比较 SS组FSTL1血清表达水平高于健康对照组，ANA滴度1∶160组与ANA滴度1∶320组FSTL1水平差异无统计学意义(P=0.8129)。抗SSB阳性组与抗SSB阴性组FSTL1水平差异无统计学意义(P=0.7338)。见表1。

 

表1 不同分组患者FSTL1浓度比较

  

组别例数FSTL1(ng/ml)t值P值SS组健康对照组41302.54±0.302.08±0.823.024<0.05ANA1∶160ANA1∶32012212.48±0.852.56±1.000.239>0.05SSB阳性SSB阴性13282.68±0.212.80±0.230.343>0.05

2.2 SS患者血清FSTL1浓度与疾病活动指标的相关性分析 SS患者血清FSTL1水平与IgG(r=0.332，P=0.039)、IgA(r=0.368，P=0.021)呈正相关；血清FSTL1水平与C3(r=-0.319，P=0.045)呈负相关。血清FSTL1水平与ESR、IgM、C4、白细胞、血小板、血红蛋白、RF无相关性(P>0.05)。

首先是纯文学阵地大面积失守。纯文学原有阵地包括图书、期刊、报纸副刊三大块。出版社被推向市场后，经济效益成为更现实的问题，纯文学图书的出版日渐萧条，单本书平均销量持续下滑，达不到一定发行量的纯文学作品基本无缘面世。受新媒体冲击，报业立足生存尝试各种改版，产生不了直接经济效益的文学副刊大多被文化娱乐版面替代，即便保留也是替补角色，上场机会极少。纯文学阵地仅剩文学期刊，这块阵地也大片丢失，“最后还在顽强坚守的能够刊载原创纯文学作品的刊物也就几十家了。在这几十家中目前可以以发行量生存的不足十家，大多数是要依赖政府的公益拨款来维持生命的。”［2］

2.3 SS患者脏器损害组间FSTL1水平比较 肺间质损害组与无肺间质损害组的FSTL1水平差异无统计学意义(P>0.05)。血液系统损害组与无血液系统损害组的FSTL1水平差异无统计学意义(P>0.05)。内分泌系统损害组与无内分泌系统损害组的FSTL1水平差异无统计学意义(P>0.05)。关节损害组与无关节损害组的FSTL1水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

 

表2 是否合并脏器损害分组患者的FSTL1浓度比较

  

组别例数FSTL1(ng/ml)t值P值合并ILD未合并ILD30112.82±0.222.62±0.220.507>0.05血液系统损害无血液系统损害12292.51±0.362.89±0.200.99>0.05内分泌系统损害无内分泌系统损害15262.73±0.372.78±0.17-0.68>0.05关节损害无关节损害10312.71±0.262.78±0.210.19>0.05

3 讨 论

目前SS在我国的发病率为0.27%～0.77%，且存在上升趋势[11]。SS发病原因复杂，但主要的机制是B细胞和T细胞对自身抗原失常反应，从而导致外分泌腺的慢性炎症[12]。FSTL1是一种细胞外基质糖蛋白，参与了细胞增殖、凋亡、代谢、分化、免疫反应等生理过程[13]。Murakami等[13]发现FSTL1通过激活HEK29细胞系的核因子-κB(NF-κB)信号通路从而增加了炎症调节物的表达。Liu等[14]报道FSTL1通过增加c-Jun氨基末端激酶/促分裂原活化蛋白激酶(JNK/MAPK)， 细胞外信号调节激酶丝裂原激活蛋白激酶(ERK1/2/MAPK)和 NF-κB通路的活化来促进腰椎间盘突出炎症。研究报道FSTL1可以调节源于单核细胞和巨噬细胞的NLRP3炎性小体的活化，从而调节白细胞介素1β(IL-1β)的分泌[4]。Clutter等[15]发现FSTL-1可以增强T细胞γ-干扰素(IFN-γ)产生，并且在先天免疫应答中被诱导增加，他们还发现FSTL1的中和物可以减轻CIA小鼠的关节炎，这说明内源性FSTL1对CIA小鼠确实起着促炎作用。Li等[6]研究发现FSTL1在RA患者血清中明显升高，且与DAS28、ESR、C反应蛋白(CRP)呈正相关。田畔等[8]发现FSTL1在皮肌炎患者，特别是存在肺间质纤维化患者血清中明显升高，并与ESR、CRP呈一定程度正相关。他们还发现FSTL1在SLE患者血清中升高，且与抗ds-DNA抗体、SLEDAI评分呈正相关[16]。这些研究提示FSTL1可能参与了自身免疫疾病的炎症过程。

本实验结果表明SS患者血清FSTL1水平显著高于健康对照组。研究发现，自身免疫性疾病中血管内皮细胞常常受损，内皮细胞能分泌FSTL1[17-19]，这可能是SS患者血清FSTL1升高的原因。一项动物实验发现FSTL1是一种促炎因子[15]，SS患者循环中升高的FSTL1或许会引起SS的进一步的发生发展。

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本研究也分析了SS患者中肺间质损害、血液系统、内分泌系统、关节炎与FSTL1之间关系。既往研究发现皮肌炎患者合并肺间质纤维化的血清FSTL1水平明显升高[8]，但本研究并未发现合并肺间质损害的SS患者血清FSTL1水平升高，这或许与两种疾病在肺间质损害的病理改变和发病机制存在差异有关。SS合并肺间质病变的机制为淋巴细胞增生浸润肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞间的基膜[20]。而皮肌炎相关ILD发病机制目前尚不清楚，可能与自身抗体、免疫细胞、细胞因子、组织蛋白酶、遗传因素学相关[21]。目前尚无研究发现FSTL1与血液系统及内分泌系统损害是否存在联系。研究发现SS患者关节可出现增生间隙变窄、边缘骨质侵蚀等RA样改变，但既往认为SS即使关节症状存在，X片表现大多正常[22]。有研究认为FSTL1或许加重了RA患者的关节炎症[6]，但SS患者关节损害是否与FSTL1相关尚不明确。

综上所述，SS患者的血清FSTL1水平较健康人群显著升高，并与疾病活动度相关，这提示血清FSTL1可能参与了SS患者的发病机制，或许能成为 SS患者疾病活动度的血清标志物。FSTL1在SS中的作用机制及局部病灶如唾液腺、泪腺等中的研究仍需要进一步探讨。

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在玉米的生长中要做好中期的培土工作，培土的时期不要过早，要尽可能的选在小喇叭口时期。从拔节开始一直到长出雌穗锥伸长阶段的小喇叭口时期，应该注意加强深中耕，深度控制在7-10 cm，促进玉米根系的生长。

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例2：...there was laughter fromunheard jokes,and lighted cig-arettesmade unintelligible circles inside.

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《教育大辞典》将亲职教育定义为：“对父母实施的教育，其目的是改变或提升父母的教育观念，使父母获得抚养、教育子女的知识和技能”。现实中，我国的亲职教育体系起步晚，发展还很不完善，主要依靠官方的家长学校、社会媒体的传播和代际经验的传递，内容零散。缺乏科学系统的规划和专业人士的推进指导，主体单一，执行力不足，且覆盖面受限。难以为家长提供与时俱进的育儿理念、系统化的育儿技能，更不能满足新形势下为人父母者日益迫切的个性化的教育需求。

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本研究还发现血清FSTL1与SS相关实验室指标，包括IgG、IgA、补体C3均有相关性。循环免疫球蛋白升高及补体C3降低不仅是提示SS诊断的指标，还与疾病活动密切相关，此外还提示系统并发症发生风险的增高和生存率的下降[12]。这提示FSTL1可能参与了SS的发生发展，并且与SS病情活动度、预后有一定关系。此外，抗SSB阳性组与抗SSB阴性组及 ANA滴度1∶160组与ANA滴度1∶320组FSTL1水平差异无统计学意义，且与RF无相关性。抗SSB、ANA及RF均为与SS诊断密切相关但不提示疾病活动度的抗体，这就需要对 FSTL1的致病作用进行进一步研究。血清FSTL1与ESR、IgM、C4无显著相关性，考虑为样本量不足，需进一步扩大样本量以更加深入了解血清FSTL1在SS中的临床意义。

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1.5 统计学方法 应用SPSS软件进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差表示，2组均数比较采用两独立样本t检验。各变量之间的相关性采用Pearson相关进行分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

Performance of compounded system containing polyoxyethylene ether with ester group 10 36

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