IL-2主要由CD4+T细胞产生，作用于T细胞、B细胞、NK细胞、单核-巨噬细胞等多种免疫细胞，是各类T细胞增殖、分化、活化、凋亡的必要条件[1]。近年来研究发现，IL-2在自身免疫病中扮演重要的角色。在以SLE为代表的自身免疫病中，IL-2水平变化可影响疾病进程，且其调控与激素密切相关。例如SLE患者血清中IL-2水平较正常人降低[2]，而与狼疮活动显著相关的雌激素能够下调T淋巴细胞中IL-2的产生[3]。近期Humrich等[4]报道，低剂量的IL-2治疗对于SLE有较好的效果。本文综述IL-2和SLE发生的关系，并阐述性激素调控IL-2在SLE研究中的最新进展。

1 IL-2参与SLE疾病发生发展

SLE的疾病进展与CD4+T细胞亚群平衡密切相关，而CD4+T细胞亚群的平衡受IL-2调节。与正常人相比，SLE患者体内滤泡辅助性T细胞(follicular helper T cells，TFH)和TH17较多，而Treg细胞数量相对较少。TFH能够促进自身抗体的产生；TH17为先天性免疫细胞提供促炎环境，从而引起组织损伤。研究证实，正常小鼠体内IL-2通过与Foxp3基因位点结合，上调Foxp3的表达，激活转录因子STAT5，从而促进Treg细胞的发展与存活。Treg细胞高表达的CD25(IL-2Rα)使其能够有效地与其他细胞竞争获得IL-2[5]。IL-2维持Treg细胞在次级淋巴器官中的竞争性和适应性并增强其抑制活性，同时抑制TFH与TH17细胞亚型的分化[5]。因此，缺乏IL-2或IL-2Rα的小鼠不能维持外周耐受性，易患自身免疫病[5]。

SLE患者血清IL-2表达水平比正常人显著降低[2]。近期相关研究报道，给予SLE患者低剂量的IL-2可以选择性调节SLE患者的CD4+T细胞亚群：给药期间，SLE患者体内CD4+ T细胞群体CD25highCD127lowTreg细胞数量明显增多，抑制功能增强，而TFH细胞与CCR6+CXCR3-CCR4+CCR7lowTH17细胞数量下降，最终导致疾病活动性减弱[6]。因此，低剂量的IL-2对SLE患者有极好的治疗效果。

所谓“医养结合”就是指将医疗资源与养老资源结合起来，实现资源效率的最大化，使养老机构既具有养老功能又具有医疗功能，是一种把生活照料与医疗服务融为一体的新型养老模式。然而，广西在“医养结合”工作方面进展缓慢，地方政府及相关部门没有按照“医养结合”的本质要求来研究和制订实施方案，因此，包括营利性养老服务机构在内的广西各类养老服务机构的“医养结合”工作没有太大起色。

活动期SLE的表现包括TH1细胞功能下降以及TH2细胞功能亢进。IL-2可反馈诱导T细胞高表达细胞因子信号传导途径抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling，SOCS)，SOCS-3通过抑制JAK/STAT信号传导通路，抑制特异性抗原和异基因抗原启动的TH1分化。同时，SOCS-3促进CD4+T细胞倾向于产生IL-4，因此向TH2分化的细胞增多[7]。IL-2作为调控T细胞增殖、分化和凋亡的重要细胞因子，其水平变化对于SLE的病情具有显著影响。但IL-2是否作用于其他免疫细胞而影响SLE疾病进程，仍需进一步探究。

2 SLE与性激素的关系

在SLE患者体内，E2激活T淋巴细胞中的信号通路，作用于CRE启动子，从而下调IL-2的分泌[3]。在SLE患者T细胞中，E2与受体结合后，激活信号通路，诱导转录因子Sp-1的表达增加。Sp-1与CREM基因启动子结合，使T细胞中环磷酸腺苷反应调控原件α(cyclic AMP response element modulatorα，CREMα)表达水平上调。在钙调蛋白激酶Ⅳ的帮助下，更多的CREMα识别并结合到CRE上，阻止IL-2基因表达，最终表现为T淋巴细胞中IL-2表达水平在E2的作用下降低，并且存在剂量依赖性。此外，在SLE患者的T细胞中，蛋白磷酸化酶2A(protein phosphatase 2A, PP2A)表达增加，这会导致CREB去磷酸化，更有利于CREMα与CRE结合，极大程度地抑制IL-2转录。

3.1 雌激素 E2是非妊娠女性体内雌激素的主要形式，通过结合细胞内的雌激素受体α(ERα)、雌激素受体β(ERβ)以及细胞膜上的G蛋白偶联受体(GPR30)发挥作用。结合了E2的雌激素受体经过同源或异源二聚化，直接与作为靶基因启动子的雌激素反应元件结合，调节靶基因转录；或者招募转录因子，如特异性蛋白-1(specificity protein-1, Sp-1)、激活子蛋白-1(activator protein 1, AP-1)、k基因结合核因子(nuclear factor-k-gene binding, NF-κB)或其他辅助因子[3]。

3 SLE中性激素调控IL-2的作用机制

人体中，性激素包括雌激素、雄激素和孕激素。其中，内源性雌激素主要为雌酮、17β-雌二醇(17β-estradiol, 即E2)和雌三醇，雄激素的主要存在形式为雄烯二酮、脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)、二氢睾酮和睾酮，孕激素的主要存在形式为孕酮。部分研究发现，其性激素在SLE中的作用机制与其调控IL-2水平有关[3]。

3.2 雄激素 具有狼疮患病倾向且ERα功能性丧失的NZM2410小鼠，被切除卵巢后仍可能患病，说明存在其他激素参与疾病进程的可能，比如睾酮[15]。DHEA是人体内雄激素的一种主要存在形式，其与IL-2表达关系密切。DHEA能够增加T细胞中IL-2 mRNA的表达水平，因此，高水平的DHEA能引起更强的TH1免疫应答[16]。正常男性血清中，DHEA水平高于女性；并且SLE患者血清DHEA低于正常水平。体外实验中，外源性DHEA可使SLE患者T细胞恢复正常的IL-2表达水平。因此，DHEA对于轻、中度SLE患者具有治疗作用，可改善活动性SLE中TH1功能下降的情况[17]。

近年来，SLE基因遗传学方面的研究发现，X染色体编码的免疫学相关因子(如IL-2受体)发挥功能所必需的γ亚基，其超表达可能与性别决定的免疫反应相关[13]。在一项以NZB/W F1小鼠为实验对象的研究中，miRNA-31在健康雌、雄小鼠体内的表达率相同，而在患SLE的雌性小鼠体内提高，且miRNA-31在T细胞中的异常表达与IL-2有关[14]。这些也为雌激素通过IL-2调控SLE病情研究提供新的方向。

研究表明，E2能够下调体外培养的小鼠T淋巴细胞中IL-2基因的转录水平[10]。IL-2基因启动子的-180位为环磷酸腺苷反应元件(cyclic AMP response element, CRE)位点，能与环腺苷酸反应元件结合物(cyclic AMP response element binding, CREB)或转录因子环磷酸腺苷反应调控原件(cyclic AMP response element modulator, CREM)结合，控制IL-2基因转录[11-12]。磷酸化形式的CREB(phosphorylated form of the CREB, pCREB)蛋白激活IL-2基因转录，而磷酸化的CREM(phosphorylated form of the CREM, pCREM)作用与之相反，即抑制IL-2表达。在调控元件与IL-2启动子结合过程中，pCREM和pCREB之间的表达存在平衡，通过调控IL-2基因启动子的占有率而决定IL-2的表达[3]。

大量临床调研和研究表明，SLE发病受各类性激素影响。SLE患者在青春期、经期和妊娠期等性激素分泌旺盛的时期更容易发病，而女性患者在绝经后病情减轻[8]；激素替代治疗可增加绝经期女性SLE患者疾病轻度至中度复发的风险[9]。

其一，地域文化广泛存在。早在先秦时期，中国就已经形成了诸多具有鲜明特征的地域文化，如以今之陕西为中心的秦文化、以今之山西为中心的晋文化、以今之山东为中心的齐鲁文化、以今之四川为中心的巴蜀文化、以今之湖南、湖北为中心的楚文化和以今之浙江、福建为中心的吴越文化等。这些地域文化一直承传、发展到今天并还发生着重大影响。

为了运用这两个条件求线段长且确保60°角的完整性，自然想到过点A作AF⊥BC，垂足为F，则注意到D为BC的中点，因而过点D作DG⊥BC，构造直角三角形DEG也就呼之欲出了(如图2)．由三角形的中位线定理易知故问题就转化求EG的长．

然而，DHEA调控IL-2的具体机制尚不完全明确。作为睾酮和二氢睾酮的内源性前体，DHEA可在3β-羟基类固醇脱氢酶和17β-羟基类固醇脱氢酶作用下转变为睾酮，发挥雄激素的作用；或生成雌酮、E2、雌三醇，调控生命进程[18](见图1)。因此，在免疫细胞中，DHEA可能并不作用于特异性受体，而是通过其产生的雄激素活性物质发挥作用[19]。也有研究表明，与睾酮水平正常的男性相比，雄激素缺乏的男性体内IL-2水平更高；对于患有多发性硬化症的男性，经过含有睾酮的凝胶进行局部治疗后，体内外周血单核细胞生产IL-2的水平会降低[19]。具体机制仍需进一步研究。

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图1 DHEA可以转化为各种雌激素和雄激素

3.3 孕激素 孕酮是孕激素的主要成分，能影响SLE的发病及IL-2的变化。SLE患者妊娠的前3个月，血清中IL-2的水平与疾病活动性相关[20]。使用孕酮连续处理去除卵巢的SLE发病前NZB/W雌鼠，可使其SLE活动期病情恶化；SLE患者体内，低生理水平的孕酮能够提高IFN-α通路的活动性，是SLE发病的重要机制之一，其具体机制可能与SLE患病风险基因UBE2L3的表达调节有关[13]。孕激素的免疫调节功能通过与相应受体结合而实现。孕激素受体主要包括核受体(nPR)和膜受体(mPR)2种形式。SLE患者体内，nPR和mPR的表达比正常女性高，并且在疾病的活动过程中升高更为明显。高浓度的孕激素能够抑制TH1免疫反应，并且下调nPR表达阳性的外周血单个核细胞IL-2的表达[21]。以上研究现象表明，孕酮可通过调节IL-2表达影响SLE病情。

此外，人外周血单核细胞产生泌乳素的水平也与IL-2有关。月经周期内激素水平变化不会影响人外周血单核细胞中泌乳素的表达，但IL-2却能使其表达水平降低；IL-2水平在SLE患者体内较低，这可能与SLE患者体内外周血单核细胞泌乳素表达和分泌水平提高的现象相关[22]。

4 结语

目前，低剂量IL-2治疗SLE在临床上已取得明显效果，并且各类性激素通过调控IL-2影响SLE发病的机制已取得一定的研究进展。但SLE中DHEA、孕激素等性激素与IL-2的具体关系及影响病情的具体机制尚不完全明确，仍需更深入的研究阐明其中的关系。

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