Turner综合征(turner syndrome, TS)是最常见先天性染色体畸变性疾病，典型临床特点为身材矮小和性发育不全。TS常散发且少见，临床表现复杂。现国内外学者对同卵双胎TS报道甚少。近期昆明医科大学第二附属医院收治1例同卵双胎TS误诊病例，现回顾分析其临床资料报告如下。

1 病例资料

女，13岁。因生长发育迟缓13年入院。患儿父母非近亲结婚。父亲身高170 cm，母亲身高162 cm，患儿遗传靶身高159 cm。母亲自然受孕,妊娠过程无异常。患儿13年前系双胞胎足月剖宫产出生，出生时仅有1个胎盘娩出，出生时体重2.2 kg，身长不详，较双胞胎妹妹身长短、体重小，母乳喂养。出生后发育迟缓。7岁时发现脊柱侧弯，行矫正手术治疗。智力正常。但生长发育落后于双胞胎妹妹，现身高130 cm,较妹妹矮16 cm。1年前于昆明市儿童医院测骨龄正常，与年龄相称。现双胞胎妹妹已有正常月经6个月，患儿至今未来月经，体重近2年增加8公斤，以生长发育迟缓查因收入院。查体：血压106/80 mmHg，脉搏96/min,身高130 cm,上部量63 cm，下部量67 cm，指间距130 cm，体重35 kg,体重指数(BMI)20.7 kg/m2。嗅觉正常，发际稍低，乳房Tanner分期I期，阴毛Tanner分期I期，外阴女性幼稚型。血常规、肝肾功能、电解质及甲状腺功能检查正常。血脂：总胆固醇5.66 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.43 mmol/L，非高密度脂蛋白胆固醇4.08 mmol/L。糖化血红蛋白5.2%(正常参考值5.3%～6.5%)。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)0、2 h分别为5.42、6.48 mmol/L。胰岛功能：胰岛素(INS)0、1、2 h分别为15.63、65.23、59.59 μU/L(正常参考值1.5～25.0 μU/L);C肽(C-P)0、1、2 h分别为2.37、7.26、6.09 μU/L(正常参考值0.4～4.0 μU/L)。垂体激素：卵泡刺激素(FSH)83.69 U/L (正常参考值3.5～12.5 U/L)，黄体生成素(LH)19.21 U/L(正常参考值2.4～12.6 U/L),雌二醇(E2)8.90 pg/ml(正常参考值12.50～503.84 pg/ml),孕酮(P)0.70 ng/ml (正常参考值0.1～27.0 ng/ml),睾酮(T)<0.03 ng/ml(正常参考值0.03～0.24 ng/ml),催乳激素(PRL)26.88 ng/ml(正常参考值4.79～23.30 ng/ml),生长激素(GH)<0.02 ng/ml(正常参考值0.02～5.42 ng/ml)。促肾上腺皮质激素(ACTH)8：00、16：00、24：00及次日8：00分别为37.89、13.87、<1.00、4.40 μg/dl (正常参考值7.20～63.40 μg/dl);血浆皮质醇8：00、16：00、24：00及次日8：00分别为31.13、14.11、1.14、6.53 μg/dl (正常参考值4.26～24.85 μg/dl)。GH运动试验：运动前0.04 ng/ml，运动后4.89 ng/ml。胰岛素低血糖试验：血糖0、0.5、1、2 h分别为5.4、2.2、5.3、5.8 mmol/L；GH 0、0.5、1、2 h分别为0.12、0.45、2.82、3.73 ng/ml。GH精氨酸兴奋试验：GH 0、0.5、1、1.5、2 h分别为0.05、7.18、10.40、2.15、0.78 ng/ml。尺桡骨骨龄片：骨龄范围13岁左右。甲状腺超声及双肾上腺CT检查未见明显异常。垂体CT平扫：垂体形态小，右侧稍膨隆，垂体柄轻度右偏。子宫及附件彩色多普勒超声检查示盆腔未见确切子宫及卵巢声像。直肠B超检查示膀胱后方低回声结构性质待查(痕迹子宫?)；左侧附件区低回声结构性质待查(片状卵巢？)。乳腺超声检查示未见确切腺体层声像。直肠科妇科检查示阴道通畅。外周血染色体核型：45,X0。同卵双胎妹妹发育正常，身高146 cm,有正常月经，外周血染色体核型为46,XX。双胞胎姐妹血型相同。

患儿入院后明确诊断为同卵双胎TS。予重组人生长因子每日0.15 U/kg睡前注射，治疗6个月后复查甲状腺功能、肝功能无异常，血压正常，重组人生长因子加至每日0.20 U/kg睡前注射治疗。治疗第1年身高增加3 cm，继续予重组人生长因子治疗。治疗第2年身高增加2 cm。重组人生长因子治疗1年后加用戊酸雌二醇每日0.5 mg，治疗6个月后加至每日1 mg治疗1年。治疗后1、2年复查甲状腺功能、肝功能无异常，血压正常，仍无月经及外生殖器、乳房发育，复查腹部彩色多普勒超声子宫及卵巢改变不明显。后续治疗有待进一步观察。

2 讨论

2.1 疾病概述 TS为全部或部分体细胞中一条X染色体部分或完全缺失所致,是唯一的出生后能存活的完全单体患者,是最常见的人类染色体异常疾病之一,在活产女婴中的发病率为1/2000～1/2500[1]。TS患者由于染色体的异常造成SHOX基因缺失导致身材矮小[2]。

对发病稻田，应掌握孕穗期病株率达30%-4%时施药。药液要喷在稻株中、下部。采用泼浇法，田里应保持3厘米-5厘米浇水层。施用井岗霉素时，最好在雨后晴天进行，或在施药后两小时内不下大雨时进行。亩用5%井岗霉素水剂100毫升-150毫升，或井岗霉素高浓度粉剂25克，任选一种，对水100千克常规喷雾，或对水400千克泼浇。

2.2 临床特点 TS患者表型为女性，身材矮小，生长迟缓，婴儿和儿童期尤为明显，成人身高不超过141 cm；性器官发育不全，青春期外生殖器仍呈幼稚型，第二性征不发育，常有原发性闭经，B超检查示子宫、卵巢呈纤维条索状；伴有皮肤色素痣、颈后发际低、肘外翻、颈蹼、盾形胸、乳距宽及淋巴水肿等临床表现，有脊柱侧弯、后凸，心脏二尖瓣、主动脉狭窄，马蹄肾、肾异位等先天性畸形；典型的内分泌异常表现为促性腺激素水平(FSH、LH)明显升高，E2水平降低，血清GH水平不低。TS典型病例染色体核型45，X0。有研究发现仅50%～60% TS染色体为典型的45,X0，30%为由45,X细胞系和两个或以上X染色体细胞系组成的嵌合体，其他嵌合型TS可能包含全部或部分Y染色体[3]。嵌合型TS患者通常不具有染色体核型45，X0典型临床表现，其临床表现由嵌合型染色体畸变过程中形成的正常细胞系和异常细胞所占比例决定，正常细胞比例越大，临床表现越轻[4]。

2.3 诊断方法 目前TS临床诊断主要依据内分泌、影像学及外周血染色体核型检查。常规内分泌检查包括性激素(FSH、LH、E2)、GH及GH刺激试验，影像学检查包括骨龄X线片、子宫及附件超声、肾上腺CT、垂体MRI。外周血染色体核型分析是诊断TS的金标准。胎儿核型分析可用于产前诊断。孕期超声检查发现胎儿颈部半透明或囊性水肿者，应及时行染色体核型检查。

同或异卵双胎主要观察胎儿脐带是否出自一个胎盘，同卵双胎出自一个胎盘，异卵双胎可能有2个胎盘，但也可能仅有1个胎盘。同卵双胎遗传物质基本相同，类型特征相似，常采用唾液分泌型及皮肤纹理等进行鉴别，但以血型(ABO、MN、Rh)最可靠，准确率在96%[5]。

2.4 鉴别诊断 TS多为散发病例，在原发性闭经患者中占1/3，为临床少见疾病[6]。TS主要表现为身材矮小及性器官发育不良或第二性征缺乏，但智力正常，与GH缺乏性侏儒症表现相似，但后者男、女均可发病，骨龄明显落后于实际年龄，GH激发试验提示GH绝对缺乏，染色体核型正常，重组人生长激素治疗效果显著，行内分泌相关激素测定及染色体核型检查可资鉴别。临床上TS身材矮小表现需与体质性青春期延迟、家族性身材矮小症及特发性矮小症相鉴别。对于具有青春期延迟家族史，女童13岁、男童14岁未出现第二性征，GH水平正常或偏低，骨龄延迟者考虑体质性青春期延迟，临床上可定期随访[7]。如父母身高偏小，患者性发育、智力正常，骨龄与年龄符合者考虑家族性身材矮小症。特发性矮小症是指身高小于正常儿童2.5个标准差，出生时身高及体重正常，GH增加速率低于正常，GH刺激试验>10 ng/ml，染色体核型正常[8]。家族性身材矮小症和特发性矮小症临床无须治疗。另外，TS患者身材矮小表现需与呆小病(先天性甲状腺功能减退)鉴别。呆小病患儿为先天性甲状腺缺陷或母亲孕期缺碘所致，除身材矮小外，常伴有甲状腺功能减退的临床表现，骨龄落后，多伴有智力障碍，甲状腺功能检查有助于鉴别。TS患者性发育异常在临床上应与特发性低促性腺激素性腺功能减退(IHH)及苗勒管发育不全综合征(又称MRKH综合征)鉴别，这两类疾病也是女性患者闭经的重要原因。IHH是下丘脑促性腺激素释放激素缺乏引起的性腺发育不全，可伴有嗅觉缺失或减退，性激素(FSH、LH)低于正常，促性腺激素释放激素兴奋试验LH反应减低，身高、智力正常。苗勒管发育不全综合征指患者子宫和阴道缺如，卵巢功能正常，第二性征发育正常，行相关内分泌激素测定及附件超声检查可鉴别。

2.5 病情分析 本文病例双胞胎姐妹血型相同,出身时共用一个胎盘，故患儿为同卵双胎，患儿有典型的TS临床表现，FSH、LH明显升高，E2降低，GH试验提示GH正常，卵巢功能衰竭，内外生殖器幼稚，无第二性征发育，原发性闭经，直肠B超检查示可疑痕迹子宫、片状卵巢，外周血染色体核型为45,X0。同卵双胎妹妹发育正常，有正常月经，身高与年龄相符，外周血染色体核型为46,XX。有文献报道双胎中至少一胎为染色体异常的发生率较同年龄组单胎高1.5 倍[9]。单卵双胎为一个受精卵分裂形成的双胎妊娠，是多胎妊娠的一个特殊类型，自然妊娠的发生率约为0.4%,具体发生的机制仍不清楚[10]。冯淑娴等[11]研究显示单卵双胎因胎盘上存在共同的血管交通支，故较异卵双胎具有更高的流产、死产及产科并发症发病率和病死率，目前国内外对同卵双胎合并TS报道甚少。国内池丰丽[12]报道一对单卵双胎中1例为正常染色体核型46，XX，另1例为TS，染色体核型为46,XX/45,X，产前多次不一致的诊断，提出羊水核型分析优于胎儿血液细胞核型分析。Pedersen等[13]报道1例同卵双胎TS，1例性发育异常染色体核型为45，X0/46，XX；另1例表型正常，染色体核型为46，XX。Lin和Garver[14]报道1对染色体核型均为45，X0同卵双胞胎TS不一致的临床表现，1例有严重的颈蹼和肢体水肿，死于严重的主动脉狭窄；另1例有较少见的颅面畸形，无先天性心脏缺陷。Lebl等[15]报道1对核型为45,X/46,XX的女性同卵双胎TS的不同表型与不同的卵巢功能，其中1例身材矮小，生长激素治疗，无月经；另1例身材正常，无生长激素治疗，正常月经(为TS嵌合体的正常表现)。Gilbert等[16]报道1对同卵双胎中1例表型正常，染色体核型46，XX；另1例为TS，染色体核型46,XX/45,X。

2.6 治疗及预后 TS治疗目的是增加终身高、矫正躯体畸形、诱导第二性征发育。目前针对TS生长激素治疗最佳时机、剂量及可能发生肿瘤风险尚存在争议。一般认为TS患者在骨骺未闭合前应尽早采用生长激素治疗(每日0.15～0.20 U/kg)，12岁以后开始小剂量雌激素替代治疗，刺激乳房及生殖器官发育,模拟人工月经周期，获得前20年最大的骨量[17]。卵巢功能不良引起的雌激素缺乏，可能影响糖代谢平衡引发胰岛素分泌减少、血脂异常、向心性肥胖及早发动脉粥样硬化[18]。闫洁等[19]对38例TS采用GH治疗剂量每日0.11～0.15 U/kg进行研究，结果显示治疗效果与治疗初期的年龄、生长速率、剂量无关。Westwood等[20]对健康儿童及TS患者皮肤成纤维细胞对GH及胰岛素样生长因子(IGF)-1反应的研究显示，由于IGF-1生物利用率或敏感性降低，导致IGF-1活性下降，GH不敏感是GH治疗不佳的主要原因。本例确诊时年龄已13岁，尽管骨骺尚未闭合，但生长激素治疗2年、加用雌激素治疗1年后身高增加及第二性征改变不明显，近2年体重明显增加，可能存在治疗时机不对、GH不敏感、胰岛素抵抗及代谢紊乱的相关问题，治疗效果不容乐观，是否考虑停用生长激素，长期雌激素替代治疗，后续疗效需进一步观察。

2.7 误诊原因分析及防范措施 本例主要误诊原因为TS少见，临床表现复杂多样，部分临床医生对其认识不足，且思维定式，未行相关内分泌检查及染色体核型分析，导致延误病情及最佳治疗时机。TS患儿身材矮小，青春期前可能与正常儿童无差距，导致就诊时年龄偏大，治疗效果不满意。部分闭经患者未经遗传学评估盲目予激素替代治疗，可能导致治疗失败。对于此类患者，临床医生应详细询问病史，全面体格检查，采用多元化诊疗思维方式，进行详细内分泌检查，并通过染色体核型分析身材矮小是否与遗传学疾病相关，进一步明确染色体结构异常病因。临床上对原发、继发闭经，身材矮小、性腺发育不良以及不良孕产史患者，应行染色体检查，排除染色体异常，以尽早确诊，及时进行治疗。

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