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泌尿系统神经内分泌肿瘤16例临床病理分析

更新时间:2009-03-28

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors, NETs)是指由神经内分泌细胞发生的恶性肿瘤,最常见于肺、胃肠道和胰腺,原发于泌尿系统者临床罕见。本文回顾性分析16例泌尿系统NETs,探讨其临床病理学特征、诊断及鉴别诊断、生物学行为,旨在提高认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料 16例泌尿系统NETs中15例来自南京医科大学第一附属医院2011年1月~2017年5月的手术标本,1例来自外院会诊,约占同期泌尿系统肿瘤标本的0.46%。所有病例均经病理确诊。

1.2 方法 手术切除组织均经10%中性福尔马林固定,充分取材,常规石蜡包埋,4 μm厚连续切片,HE染色光镜下观察,免疫组化均采用EnVision两步法及全自动免疫组化染色仪(福州迈新公司Lumatas)。一抗均购自福州迈新公司,具体操作步骤严格按试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 临床特点 本组16例NETs中男性11例,女性5例;年龄48~84岁,平均65岁;发生在膀胱11例、输尿管1例、肾脏4例。随访至2017年8月,6例死亡,6例存活,总体生存时间3~88个月,其余4例失访(表1)。

11例膀胱肿瘤中9例男性、2例女性,年龄48~84岁。4例副神经节瘤临床症状为高血压病史(3例)、腰痛(2例)、排尿后头晕头痛伴血尿(1例)。7例小细胞癌(small cell carcinoma,SCC),其中4例合并高级别尿路上皮癌(urothelial carcinoma, UC),临床症状为肉眼血尿(5例)、尿频(3例)、尿痛(2例)。1例输尿管肿瘤为61岁女性,临床表现为肉眼血尿伴血凝块,术后病理证实为SCC。4例肾脏肿瘤均原发于肾实质,其中2例男性,2例女性,年龄48~78岁。2例为体检发现,1例出现腰腹部疼痛。2例SCC均位于左肾,类癌与不典型类癌各1例,均发生于右肾。

2.2 病理学特征 本组NETs以SCC居多(10例),肾脏2例及输尿管1例为单纯SCC,膀胱7例中有4例伴随UC成分(图1、2)。镜下见肿瘤细胞呈片、巢状弥漫浸润,坏死常见且多灶,肿瘤细胞体积小,形似燕麦,胞质少,几近裸核,细胞核深染,染色质及核仁不明显,凋亡及核分裂象多见,并可见较多病理性核分裂象(图3、4)。

副神经节瘤4例,均发生于膀胱。肿瘤细胞排列成界限清楚的细胞巢(“细胞球”,Zellballen),间质富含薄壁血管(图5);细胞略大,多角形,细胞质嗜碱性或嗜双色性,核圆形或卵圆形,可见小核仁,局灶示深染或多形性,但无出血、坏死及核分裂象。细胞巢周边可见单层扁平的小细胞(支持细胞,S-100阳性,图6)。

类癌及不典型类癌各1例,均发生于肾脏,与正常肾组织境界清楚(图7)。肿瘤细胞排列成梁索样,局灶呈片、巢状,间质含多量纤细的薄壁血管;细胞形态单一,异型不明显,胞质中等量,核呈圆形或卵圆形,染色质呈颗粒状,核仁不明显,未见坏死,类癌未见核分裂象(图8),不典型类癌核质比略高,偶见个别核分裂象(<4/10 HPF)。

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[6] 王丽丽,霍 彬,王海涛,等. 第378例前列腺腺癌-内分泌治疗-腰痛-排尿困难-局部复发-小细胞神经内分泌癌[J]. 中华医学杂志, 2016,96(36):2929-2932.

本组10例SCC中Syn阳性(10/10)、CD56阳性(10/10)、CgA阳性(5/10),TTF-1阳性(7/10),Ki-67增殖指数均>80%,CD45、S-100均为阴性。4例膀胱SCC合并UC,SCC中GATA3阴性,神经内分泌标志物阳性;UC中GATA3阳性,神经内分泌标记阴性。

SCC好发于膀胱,男性较常见[2];血尿(72%~77%)和疼痛(54%~18%)是最常见的症状[3-4],其次为尿路刺激症状。肿块通常较大,几乎所有病例均可见坏死,且在诊断时或其后不久即转移到淋巴结、内脏或椎骨[3]。与肺SCC不同,副肿瘤综合征不常见[4],偶有电解质紊乱表现,如高钙血症、低磷酸盐血症或异位促肾上腺皮质激素分泌[4]。单纯SCC不常见,多合并UC或其他类型肿瘤,如鳞癌、腺癌或肉瘤样癌[4-5]。本组10例SCC(膀胱7例、肾脏2例、输尿管1例),8例为男性,仅肾脏和输尿管各1例,均为女性;主要症状为血尿和疼痛,其次为尿路刺激症状,均未发现副肿瘤综合征;4例膀胱SCC可见伴随UC成分,肾脏及输尿管SCC中,肾盂肾盏及输尿管广泛取材均未发现原位或浸润性UC成分,全身检查及详细询问病史,未发现他处原发病灶。SCC预后极差,有关预后的危险因素包括患者年龄>65岁、高TNM分期和转移表现[4]。本组10例SCC患者中位年龄70岁,广泛侵犯膀胱壁、输尿管壁直至被膜、肾实质直至周围脂肪及肾上腺组织,随访结果6例均于短期内死亡(3~21个月),1例膀胱SCC合并UC患者存活42个月,3例失访。

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表1 泌尿系统神经内分泌肿瘤临床病理资料

  

编号性别年龄(岁) 发病部位 临床症状 病理诊断 体积(cm3) 侵犯情况随访及预后(月)1男48膀胱顶部排尿后头晕头痛,3~5min后自行恢复副神经节瘤3×3×3膀胱黏膜固有层12个月,无瘤生存2女56膀胱左侧壁左侧腰痛,有高血压病史副神经节瘤1×1×1膀胱黏膜固有层11个月,无瘤生存3女51膀胱左侧壁头晕、胸闷、四肢乏力,有高血压病史副神经节瘤5×4×4膀胱黏膜固有层88个月,无瘤生存4男73膀胱右侧壁右侧腰痛,有高血压病史副神经节瘤2×2×2膀胱肌层7个月,无瘤生存5男70膀胱顶部间断肉眼血尿小细胞癌1×0.6×0.6膀胱黏膜固有层伴LN转移12个月,死亡6男61膀胱左前壁全程肉眼血尿小细胞癌4×3.5×3膀胱肌层6个月,死亡7男71膀胱右前壁尿频小细胞癌3.5×3×1.5膀胱肌层7个月,死亡8男71膀胱顶部全程肉眼血尿,偶有尿频、尿急,稍尿痛小细胞癌合并尿路上皮癌3×3×3膀胱肌层42个月,无瘤生存9男84膀胱右前壁间断肉眼血尿小细胞癌合并尿路上皮癌2.5×2.5×0.8膀胱肌层伴LN转移失访10男74膀胱左后壁尿频、尿急小细胞癌合并尿路上皮癌3×2×1.2膀胱壁全层伴LN转移6个月,死亡11男78膀胱左侧颈口进行性排尿困难,尿痛伴终末血尿小细胞癌合并尿路上皮癌2×1.5×1.5膀胱肌层失访12女61右输尿管肉眼血尿伴血凝块小细胞癌8.5×4.5×4.5输尿管壁全层并侵犯肾盂失访13男53右肾体检发现类癌3×3×2.5肾皮质14个月,无瘤生存14女48右肾外院会诊不典型类癌不详不详失访15女78左肾左侧腰腹部疼痛小细胞癌13×8×6侵犯肾周脂肪组织伴LN转移3个月,死亡16男70左肾体检发现小细胞癌8×7×5侵犯肾周脂肪及肾上腺组织21个月,死亡

LN:淋巴结

  

图1 肾脏小细胞癌:肿瘤组织侵犯肾实质图2 膀胱小细胞癌合并尿路上皮癌:红色箭头为尿路上皮癌,黑色箭头为细胞癌 图3 小细胞癌病灶中央示不规则凝固性坏死 图4 小细胞癌:肿瘤细胞的胞核深染伴多量核分裂象 图5 膀胱副神经节瘤:肿瘤细胞排列成界限清楚的细胞巢图6 膀胱副神经节瘤:肿瘤细胞巢周围示S⁃100阳性的支持细胞,EnVison法 图7 肾脏类癌:肿瘤位于肾实质,与正常肾组织境界清楚 图8 肾脏类癌:肿瘤细胞呈梁索状排列,异型性不明显,未见核分裂象

4例膀胱副神经节瘤中Syn阳性(4/4)、CD56阳性(4/4)、CgA阳性(3/4),S-100支持细胞阳性(4/4),广谱CK及GATA3均阴性(0/4),Ki-67增殖指数<2%。类癌与不典型类癌免疫组化标记一致,均为广谱CK、低分子量CK、Syn、CD56阳性,CgA、TTF-1阴性;但Ki-67增殖指数不同,类癌中Ki-67<5%,不典型类癌中Ki-67<15%。

3 讨论

原发于泌尿系统的NETs非常罕见,WHO(2016)泌尿系统肿瘤分类中,肾脏、输尿管及膀胱的NETs根据分化程度分为高分化(缺乏坏死、核分裂<4/10 HPF、等同于类癌和不典型类癌)、低分化(SCC及大细胞神经内分泌癌)和副神经节瘤(必须要排除由皮下交感神经节引起的肿瘤)[1]。镜下形态与其它部位(肺、胃肠胰等)的同名肿瘤类似,由于发病率低,尚无统一诊断标准,主要参照肺NETs的标准执行。

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免疫组化可表达上皮和神经内分泌双重标记,上皮性标志物如广谱CK、低分子量CK、高分子量CK、EMA和CK7等均可不同程度阳性,多数表现为点灶状胞质内颗粒状阳性,不同于常见的上皮性肿瘤(弥漫性胞膜、胞质着色);神经内分泌标志物Syn、CgA、CD56、NSE等一种或多种阳性,其中NSE敏感性高、特异性差,CgA特异性好、敏感性差,故临床工作中需选择多种标志物同时染色。90%的神经内分泌癌至少有一种神经内分泌指标弥漫强阳性,但偶尔也会有神经内分泌标志物均阴性,此时如果镜下出现典型SCC的形态学特征(需仔细观察细胞大小及核的特征),仍不能排除神经内分泌癌的诊断[6]。另外一个有价值的标志物TTF-1,其在肺内及肺外SCC中均可表达,对诊断有帮助,但对于鉴别原发或转移并无意义。本组中Syn及CD56均呈强阳性,TTF-1在大多数病例中呈阳性(7/10),CgA也有半数病例阳性(5/10),Ki-67增殖指数均>80%。

原发于泌尿系统的SCC需与以下几种疾病鉴别。(1)转移性SCC:首先需结合临床病史或影像学检查除外肺等处的转移,如无相关病史应充分取材并仔细寻找有无其他类型UC成分,适当辅以免疫组化检查。(2)高级别UC:肿瘤分化差且伴有小细胞形态时需与之鉴别,其细胞多形性明显,体积相对较大,胞质丰富,核质比低,核仁明显;免疫组化染色不表达神经内分泌标志物,而表达特异性尿路上皮标记(GATA3、p63、p40和CK14)。(3)其它小圆细胞肿瘤如淋巴瘤、黑色素瘤、淋巴上皮瘤样癌及软组织肉瘤等,结合形态及免疫表型不难鉴别,并需全身检查除外他处病变。

副神经节瘤与肾上腺嗜铬细胞瘤相似,好发于膀胱,起源于膀胱壁的副神经节细胞[7-8],肿瘤为内生性,主要位于膀胱黏膜下层和肌层,境界清楚或多结节浸润肌层,较大肿瘤可伴有出血、囊性变。副神经节瘤可分为功能性和非功能性,功能性典型症状包括阵发性血压升高,伴出汗、心悸、头痛、晕厥等,常因排尿、膀胱镜检查和活检诱发;非功能性患者可无明显症状,仅表现为血尿或体检时发现[9]。本组4例均位于黏膜下并突入膀胱壁内生长,最大径1~5 cm,均完整切除;1例有排尿后头晕、头痛症状但血压正常,1例高血压8年,术后恢复正常,2例分别有10、20年高血压病史,术后未见缓解。随访7~88个月均为无瘤生存。WHO(2017)内分泌肿瘤分类指出[10],所有副神经节瘤均有转移潜能(ICD-O:3),因此以往良性、恶性副神经节瘤已经不再适用,其预后取决于肿瘤大小、能否完整切除及有无SDHB基因突变,肿瘤直径大于5 cm、手术不能完整切除或伴SDHB基因突变者,其转移风险增加。复发或转移可发生于膀胱肿瘤切除术后数年或数十年,故应长期随访。免疫组化弥漫表达神经内分泌标记CgA、Syn和CD56,支持细胞S-100阳性,上皮性标记阴性,黑色素标记Melan-A和HMB-45阴性,可用于与以下疾病鉴别[8]。(1)类癌或不典型类癌:仅有一种肿瘤成分,胞质淡嗜酸性,S-100阴性,上皮性标记阳性。(2)UC:广泛取材后可见癌与正常上皮的移行区域,上皮性标记阳性,Syn、CgA、CD56和S-100均阴性。(3)恶性黑色素瘤:两者均可见色素颗粒,但恶性黑色素瘤多有明显的异型性、多形性及嗜酸性核仁,核分裂象易见,免疫组化标记Melan-A、HMB-45及S-100均呈弥漫强阳性。

高分化NETs包括类癌和不典型类癌,常见于成人肾脏,无明显性别差异[11-12];需与以下疾病鉴别[11]。(1)乳头状肾细胞癌:乳头轴心和周围间质内常见钙化及泡沫样组织细胞反应,免疫组化标记CK7、EMA、vimentin、RCC、CD10均阳性,而神经内分泌标志物阴性。类癌偶有假乳头状结构,但无纤维血管轴心,CK7、EMA可阳性,vimentin、RCC、CD10常为阴性。(2)后肾腺瘤:肿瘤细胞非常丰富,排列紧密,呈腺泡状和乳头状排列,常见长的分支状、鹿角状的小管结构及砂砾体,免疫组化标记神经内分泌标志物阴性,CK、vimentin均阳性,并常见WT-1核阳性。(3)原始神经外胚层肿瘤/尤因肉瘤:肿瘤体积较大(直径>10 cm),切面常伴有出血、坏死。镜下为形态相对单一的小多角形细胞,实性巢状生长,可见Homer-Wright菊形团,细胞核圆,浓染,可伴有大量核分裂象及广泛坏死。免疫组化标记vimentin、CD99、NSE均阳性,约20%病例CK阳性,FISH法检测可见t(11;22)(q24;q12)形成EWS-FLI1融合基因。(4)SCC:常伴有大片或地图样坏死,核分裂象多见(>10~20 /10HPF)。参照肺NETs诊断标准,Ki-67增殖指数有鉴别价值,SCC一般>50%,常常为80%以上,而不典型类癌一般<20%,类癌则更低,一般<5%。此外,泌尿系统类癌患者临床上需进行双肺及胃肠、胰等部位的进一步检查,以排除转移性。

“毋变天之道,毋绝地之理,毋乱人之纪。”(《礼记·月令》)[5]419儒家在与自然的关系上,要求敬畏天地,顺时而行,应时而作。 在个人与群体的关系上,讲求通过“修身、齐家”至于“治国、平天下”,将个人与群体、家与国联系起来。 在社会秩序方面,主张“仁”和“礼”,要求“父子有亲,君臣有义,夫妇有别,长幼有叙,朋友有信”[6]125。 这些内容体现在国家的政治社会内,同样体现在平常百姓的日常生活中。 儒家认为,礼源于祭,主于敬,致于福。 许慎《说文解字》示部曰:“礼,履也,所以事神致福也。”[7]2

综上所述,泌尿系统原发的NETs临床较罕见,临床工作中应提高警惕,诊断除依据典型组织形态及免疫组化外,还应谨慎排除他处转移可能。副神经节瘤、类癌及不典型类癌以手术治疗为主,预后较好,SCC侵袭性高,发现时多数已属晚期,术后需结合放、化疗,预后差。

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4.4.1 多模式镇痛:美国麻醉医师协会的急性疼痛管理指南建议麻醉医师应尽可能地应用多模式镇痛来进行疼痛管理[22]。

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首先,高等教育师资队伍建设的三个主要方向和目标是提升教师的教学能力、科研能力和服务能力。在这个知识日新月异、信息瞬息万变的时代,教师终身学习,经常“充电”显得尤为重要[15]。学校方面应加强外部支持力度,鼓励年轻教师在职攻读学位、外出甚至到国外高校访问、进修,经常参加学术会议及研讨会,加强对新知识的吸收和对本学科领域研究前沿的掌握[16]。此外,教师应该不断地探索和分析的课程教学特点,探索新的教学手段和教学方法,切实提高学生的学习积极性和学习兴趣。

2.3 免疫表型 原发性泌尿系统NETs的诊断,除典型的组织病理形态外,部分病例还依赖于免疫组化标志物的支持,并结合临床病史谨慎排除他处转移可能(如肺、消化系统来源)。最常用的神经内分泌标志物为Syn、CgA、CD56,SCC加做TTF-1,另所有病例均做Ki-67增殖活性评价。

试验地点分别位于民乐县的3个乡(镇):民乐县三堡镇新庄村(海拔高度1 800 m)、民乐县洪水镇(2 100 m)、民乐县顺化乡(海拔高度2 300 m)。

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何晓蓉,周晋星,李霄,陶燃,李红霞
《临床与实验病理学杂志》2018年第04期文献

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