转移是肿瘤细胞的重要特性[1-2]，上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)在肿瘤转移过程中意义重大，目前普遍认为EMT是上皮细胞获得迁移和侵袭功能形态学的基本事件，其有助于肿瘤细胞扩散和逃避肿瘤监控机制，但是肿瘤细胞必须通过间质上皮转化恢复到上皮表型才能在远处定植[3-4]。一部分肿瘤细胞具有自我更新和扩增的能力，这些细胞被称为肿瘤干细胞(cancer stem cells, CSCs)，研究表明EMT与CSCs之间具有直接关系。Mani等[5]指出EMT可赋予肿瘤细胞的干细胞样特征，从而使肿瘤细胞侵袭、增殖能力增加，表明EMT与肿瘤干性密切相关。

EMT发生涉及众多信号通路及相关基因，如Wnts、Notch等[6-7]以及各种EMT的诱导因子(EMT-transcription factors, EMT-TFs)，包括配对相关源框1(paired related homoeobox 1, PRRX1)、TGF-β、Snail、Zeb和Twist等[8]。PRRX1作为转录激活因子，定位于细胞核，可通过与DNA结合调控多种基因的表达[9]。研究发现PRRX1在神经细胞谱系形成及维持正常人大脑神经干细胞自我更新中起重要作用[10]。Susa等[11]在小鼠实验中发现PRRX1由垂体前叶产生，可在早期垂体器官发生终末分化的过程中发挥作用。在不同系统、类型的肿瘤中，PRRX1导致EMT的机制不尽相同：在乳腺癌[12]、肝癌[13]中发现PRRX1下调与肿瘤细胞EMT及患者预后差密切相关，其下调还能促进肿瘤产生干细胞样特征。但是在胰腺癌[14-15]、结直肠癌[16]及甲状腺乳头状癌[17]中却发现PRRX1过表达与EMT、肿瘤干性、肿瘤转移和预后密切相关。上述差异可能与不同肿瘤中PRRX1的表达和功能存在差异有关。

1 PRRX1与EMT及肿瘤干性

肿瘤EMT可以使肿瘤获得干性，两者具有相关性。在外界因素刺激下，上皮样肿瘤细胞失去极性，形态由鹅卵形变成纺锤形，丢失上皮标记E-cadherin等并获得间质标记vimentin等，从而实现EMT，然而定植于远处的细胞需不断增殖才能形成新的转移灶[3,18]。肿瘤干性是肿瘤细胞自我更新、增殖的能力，类似于胚胎时期造血系统的干细胞。为了证实两者之间的关系，研究人员采用TWIST1、Snail和TGF-β1刺激永生化乳腺上皮细胞，在诱导EMT的发生过程中，筛选出CD44高/CD24低的乳腺CSCs，结果显示EMT可以促进乳腺CSCs产生[19]。

PRRX1在肿瘤EMT和肿瘤干性维持中起重要作用。PRRX1于2012年由Ocana等[20]首次发现，PRRX1过表达促进肿瘤细胞EMT。Takahashi等[16]通过将PRRX1质粒转入结直肠癌细胞系，发现与对照组相比，PRRX1过表达组细胞形态出现更多的间质细胞形态(纺锤形)，且E-cadherin表达水平明显降低，而间质指标vimentin等表达明显升高，表明外源性PRRX1可以促进结直肠癌细胞发生EMT。邹晨等[15]发现PRRX1过表达可以增强胰腺癌细胞株的侵袭和迁移能力，促进肿瘤EMT的发生。Hardin等[17]在甲状腺癌的研究中也发现PRRX1可以参与甲状腺癌EMT的发生。

（2）增强体质。用黄芪多糖100 g拌料100 kg、清瘟败毒散500 g拌料1 000 g饲喂5 d，还要定期驱虫与消毒，减少发病风险[4]。

然而，PRRX1维持CSCs的特性在不同肿瘤中表现完全相反。在乳腺癌和肝细胞癌中下调PRRX1能激活肿瘤的干细胞特性。Theiry等[4]发现PRRX1与乳腺癌和肺鳞状细胞癌转移及预后差密切相关。肿瘤细胞的干性表型可以被PRRX1抑制[20]，必须下调PRRX1才能激活肿瘤的干细胞特性并发生远处转移。在肝癌中的研究结果与乳腺癌一致，PRRX1下调与肝癌患者预后差相关，同时PRRX1下调可激活肝癌细胞的干细胞特性[13]。但是在结直肠癌、胰腺癌及甲状腺癌中的研究却得出不同的结论：在胰腺癌[14]中发现PRRX1能够促进导管细胞增殖和自我更新。这些截然相反的结果可能跟细胞类型、肿瘤发展或转移阶段相关。另外由于肿瘤EMT的发生与各种因素相关，包括EMT诱导剂、细胞外基质以及非编码RMA和表观遗传学等。因此，仍需进一步阐明PRRX1表达与肿瘤EMT之间的关系以及具体机制。

肿瘤EMT发生过程中PRRX1与TWIST1可能存在相互协作现象[20]。在乳腺癌细胞株中同时沉默PRRX1和TWIST1，结果显示肿瘤细胞100%发生肺转移；在PRRX1存在的条件下，单纯将TWIST1沉默并不能导致肿瘤发生转移；但在TWIST1存在时将PRRX1沉默却发现肿瘤可以发生转移，表明在乳腺癌中单纯PRRX1表达降低足以导致乳腺癌发生转移。他们采用类似的方法研究PRRX1在肿瘤远处转移灶中的作用，结果发现PRRX1和TWIST1同时表达降低或者单纯PRRX1表达降低均可诱导肿瘤转移灶增长。PRRX1丢失足以逆转EMT的发生，通过干细胞悬浮成球实验、软琼脂克隆实验以及检测CSCs表面标志物发现在EMT逆转的过程中肿瘤细胞会获得干性，在此过程中PRRX1与TWIST1存在拮抗关系。

2 PRRX1导致EMT与肿瘤干性的机制探讨

PRRX1诱导EMT发生受上游TGF-β1调控，Hardin等[17]采用TGF-β1处理甲状腺癌细胞株，结果显示处理组细胞EMT诱导因子Slug、Snail均上调，同时PRRX1的表达上调。Snail可以直接结合E-cadherin基因的启动子区，从而抑制其表达，降低上皮细胞之间的黏附，最终导致EMT的发生[21]。在胚胎时期骨形态发生蛋白-2(BMP-2)可以通过两个独立且平行的途径诱导产生Snail和PRRX1[4]。研究发现PRRX1以一种不依赖Snail的方式诱导EMT的发生[5]。

中国是一个多民族国家，正确处理好民族关系，直接关系到中国革命的成败。长征期间，中央红军历经11个省，红军每到一处，我们党不仅有针对性地制定出台了相应的民族政策，更重要的是还培育一批少数民族干部，这些民族干部在长征期间，为解决民族问题发挥了不可替代的作用。

除经典EMT-TFs外，目前越来越多的人重点研究PRRX1与miRNAs之间的关系。Chou等[22]通过分析原发性甲状腺癌发现肿瘤侵袭性越高其miR-146b水平越高。Hardin等[17]也发现相似的结果，他们用TGF-β1处理甲状腺癌诱导其EMT发生的过程中，miR-146b的表达量升高10～20倍，他们将miRNA迅速升高归因于miR-146b可以抑制甲状腺癌EMT的发生。虽然大部分学者认为在诱导EMT过程中PRRX1与miRNA呈正相关，但仍有一些不同的声音，如Lv等[23]认为miR-655可以通过下调PRRX1的表达抑制乳腺癌EMT的发生，通过细胞实验以及临床样本证实在乳腺癌中miR-655的表达与PRRX1呈负相关，miR-655过表达时明显抑制PRRX1表达。在结直肠癌中研究发现，过表达miR-124可以使PRRX1表达下降，而干扰miR-124则可以使PRRX1表达升高。Zhang等[24]通过荧光素酶报告系统证明PRRX1就是miR-124下游直接调控的靶基因。虽然目前在EMT中有关PRRX1与miRNAs研究相对有限，miRNAs与肿瘤干性之间具体机制尚不清楚，但还是为PRRX1诱导EMT的发生提供新的方向。下一步研究可以采用生物信息学以及荧光素酶报告系统发现miRNAs下游的调控靶基因，为临床治疗提供更多靶点。

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目前待发布的水利行业标准《水库大坝风险标准》，参照《生产安全事故报告和调查处理条例》（国务院令第493号）将水库大坝安全分为四类：特别重大、重大、较大、一般,具体见表1。

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总而言之，国内外专家学者均对人工智能在互联网期刊等数字出版领域的应用非常看好，有明朗的发展前景，尤其是在未来期刊与读者的互动及针对性上，可以将优质、准确的期刊内容送达读者。

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先生在文中大力提倡义译，认为此为译名的正法，是造新词的唯一方法。虽然提及中国文字较英文数量之稀少令人心有不甘，但也不得不承认从英文中吸收的新词大大丰富了汉语，而且随着今日全球化的加深，这种吸收的趋势只会越来越强。先生在此过程中力推义译，认为义译造词有利于思想的传播。对义译大缺陷的驳斥，先生分条陈述，尤其详细解释了名和界说的问题，我觉得这大概就是名字和定义的区分吧。至于义译的名，先生也并非无条件赞同，还在于标准的选择。结尾部分，先生还讨论了采用日本译名与借用外语以及译名统一问题，这既依靠名字自身的价值,也有人为的力量,包括政府审定、学会审定、学者鼓吹、多数意志的选择。

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以团队为基础的学习（team-based learning，TBL）的教学模式是由美国Oklahoma大学Michaelsen教授于70年代创立[5]，与传统以授课为基础的学习有着明显的不同，TBL不再以教学为主体，而是以学生为中心，是一种以团队为基础，提倡学生自主学习，着重提高学生分析和解决问题的能力，更好地激发学生的学习潜能，将学生培养成终身学习者为目标的新型教学模式，这种教学模式，尤其适合进行分组的病理实习课。

在局部成组方案已经确定的情况下，本文方法所生成的Pareto解集自动满足这些局部成组方案，避免了设计人员在探索Pareto解集时对模块划分方案进行繁琐的人工调整。

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（3）在绿色建筑规划设计中，需要多个专业配合，需要的计算软件多。目前，国内各相关计算软件没有集成在一个环境下，无法保证绿色建筑评价的准确性和一致性（见图1）。

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另外，在EMT发生过程中有众多信号通路参与：在EMT中研究发现Smad可以通过影响Wnt信号通路而抑制E-cadherin的表达[25-26]；另外也有学者认为Notch信号通路参与EMT的调控[27]，不过大多数观点支持它必须与其他信号通路协同才能导致EMT的发生[28]。目前在EMT中研究比较多的是PI3K/AKT信号通路，PI3K通过激活AKT，参与调控转录因子与DNA底物的结合，进而诱导EMT发生[29-30]。由于信号通路涉及较多分子，以及各信号通路之间存在相互作用，故信号通路在EMT中的作用机制进展缓慢。信号通路抑制剂的存在，为研究提供突破口，PRRX1是否通过影响某条信号通路进而参与EMT以及肿瘤干性的发生将会是新的研究方向。

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学生在作答时丢分的另一重要原因是，不知道应该使用哪些知识点来解决问题。如上题中的第（3）小题，题目设问水稻籽粒细胞中pH基本稳定的原因，如果学生未能联系内环境稳态维持pH稳定的机制，则无法准确回答问题。

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