膀胱透明细胞腺癌(clear cell adenocarcinoma, CCAC)临床属于罕见的恶性肿瘤，多见于中老年女性，病变多位于膀胱颈及三角区，呈实性息肉样或菜花样肿物，病理学可表现为类似其他部位透明细胞癌或肾源性腺瘤。本文现收集2例膀胱CCAC和1例肾源性腺瘤做对照并复习相关文献，探讨其病因及发病机制、诊断及鉴别诊断，旨在提高对膀胱CCAC的认识水平。

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1 材料与方法

1.1 临床资料 收集香港大学深圳医院病理科和绍兴市人民医院病理科的2例CCAC。例1，女性，年龄63 岁，发现膀胱肿物3天，膀胱镜示膀胱后壁见一处较大新生物，直径约3 cm，肿物呈菜花状，表面可见组织坏死，夹取少许肿瘤组织送病理检查。例2，男性，年龄83岁，膀胱三角区及左侧壁菜花样肿物，大小6 cm×8 cm，行膀胱肿物切除。

1.2 方法 2例标本均经10%中性福尔马林固定，常规梯度乙醇脱水，石蜡包埋，连续4 μm厚切片，分别行HE染色和免疫组化SP法染色，显微镜观察。一抗分别为Pax-8、p53、Ki-67、CA125、CEA、CK7、p63、AMACR和ER，均购自北京中杉金桥公司，并设阴、阳性对照。

2 结果

2.1 眼观 例1，灰白色组织，大小0.3 cm×0.2 cm×0.2 cm。例2，灰红、灰褐色破碎组织一堆，大小9 cm×8 cm×4 cm。

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2.3 免疫表型 Pax-8弥漫胞核中等至强阳性，CK7弥漫胞膜强阳性，CA125腔缘侧胞膜阳性，CEA、AMACR局灶阳性，p53大部分胞核中等阳性，p63、ER和CK20均阴性；例1， Ki-67增殖指数约40%(图5)；例2， Ki-67增殖指数约60%；肾源性腺瘤 Ki-67增殖指数约1%(图6)。

3 讨论

目前，CCAC起源一直未能明确，最初认为起源于中肾管，现在主流观点认为起源Mullerian[2-3]，近年多数文献报道CCAC起源于尿路上皮[4]，WHO(2016)泌尿与男性生殖系统将CCAC与子宫内膜样癌并入Mullerian型肿瘤。CCAC多见于中老年女性，中位年龄60岁，肿瘤组织镜下为乳头状、管状、管囊状及实性，有时以一种为主，亦可混合存在。肿瘤细胞呈立方、柱状、类圆及多边形，胞核深染，核仁明显，核分裂活跃，向胞质外凸起的鞋钉样胞核是其特征；胞质淡染至透明，甚至片状透明变；鞋钉样胞核在乳头状结构更明显，实性区异型性更大，可见肿瘤性凝固性坏死。近年有关CCAC的免疫表型报道[5]，其中Pax-2、Pax-8、AMACR、CA125有助于CCAC的诊断与鉴别诊断。Pax-8在原始甲状腺、肾脏、输尿管、精囊、输精管、子宫及输卵管的胚胎发生起重要作用[6]，对于CCAC的组织发生、诊断与鉴别诊断均有非常重要作用[7]。形态学典型者诊断并不困难，需排除其他部位转移性可能；对于异型性偏小或小的膀胱镜活检组织，需进行综合诊断。

肾源性腺瘤多见于中青年男性，组织学表现为小管、管囊及乳头状，细胞立方至扁平形，异型性不明显，未见核分裂，胞质淡嗜伊红或透明，间质伴炎症。罕见情况下，肾源性腺瘤可局灶或部分表现为核增深染，核仁明显，甚至呈鞋钉样，胞核呈轻至中度不典型，称不典型肾源性腺瘤[11]；Herawi等[1]新近报道7例肾源性腺瘤样CCAC，其在组织结构上类似于肾源性腺瘤，主要表现为管、囊及乳头状结构，局灶实性区仅见于少数病例，实性区、明显核多形性、明显核仁、透明胞质及坏死均较经典型CCAC少见，弥漫出现的胞核轻度不典型性(尤其是核大深染)、偶尔出现的透明细胞和固有肌层浸润是关键诊断要点。国内学者欧阳琪等[12] 在肾源性腺瘤方面也做过较为详细的报道。上述形态学类似病变，尤其在活检小标本时其诊断更为棘手，需结合膀胱镜、病变范围、病史、p53及Ki-67增殖指数综合考虑，肾源性腺瘤通常为浅表性固有层小病变，可有局灶浅表固有肌层浸润。p53阴性且Ki-67增殖指数低(1%)支持肾源性腺瘤，反之则提示CCAC。肾源性腺瘤的预后多认为良性，但有复发倾向，也有报道肾源性腺瘤在经历多次复发后恶变为CCAC。Hartmann等[13]通过比较基因组原位杂交(CGH)发现在CCAC中有9和17号染色体杂合性丢失，而1、4、8号染色体杂合性丢失则可同时见于CCAC和肾源性腺瘤，支持肾源性腺瘤克隆性进展至CCAC。

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图1 肿瘤组织主要呈乳头状，局灶见小管，乳头衬覆单层鞋钉样细胞，其胞核增大、深染，突向胞质外 图2 尿液离心细胞学见散在呈腺管、乳头状及簇状肿瘤细胞，胞核增大深染，呈鞋钉样，胞质透明 图3 肿瘤组织结构混杂，呈不同比例实性、乳头、小管结构，细胞呈柱状、类圆及多边形，胞核深染，核仁明显，核分裂活跃，胞质淡染至透明；鞋钉样胞核在乳头状结构更明显，实性区异型性更大 图4 肾源性腺瘤表现为黏膜固有层灶性较密集聚集的小管，部分管腔内见淡嗜伊红分泌物，其表面见乳头状凸起，细胞扁平至立方，核仁不明显，胞核未见异型性 图5 例1 ，Ki-67增殖指数约40%，SP法 图6 肾源性腺瘤 Ki-67增殖指数约1%，SP法

肾源性腺瘤又称肾源性化生，以往认为多与感染、外伤、结石、手术史等有关，Ingelfinger等[8]则认为肾源性腺瘤源自于异位的肾小管增殖，其发生及形成机制类似于子宫内膜异位症。新近观点认为系肾小管剥离脱落种植所致，Mazal 等[9]发现供体肾脱落的肾小管细胞种植于受体受损的膀胱黏膜，受体肾源性腺瘤中存有供体的性染色体。文献报道肾源性腺瘤细胞与肾小管细胞在电镜超微结构有相似性[10]。

CCAC需与发生于膀胱的特殊形态尿路上皮癌鉴别，如伴腺样分化、伴Mullerian分化、透明细胞(富于糖原)型和富于脂质型，多取材寻找伴典型尿路上皮癌成分有重要的提示作用。免疫组化标记Pax-2、Pax-8在CCAC中表达，在尿路上皮癌中不表达，而p63则相反。CA125、CEA、GATA3、CK7等在两者中均有不同程度表达[5,14]，对于鉴别诊断意义不大。

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男性发生于尿道前列腺部的CCAC呈小管状结构时，表现为单层细胞排列，核仁明显，免疫组化证实基底细胞缺失，且AMACR呈阳性，易误诊为前列腺腺癌，免疫组化标记PSA阴性有重要的鉴别诊断作用。

此外，CCAC还需与外肾、卵巢等部位转移性透明细胞癌鉴别，临床病史和影像学资料有助于鉴别。肾透明细胞癌未见鞋钉样胞核，巢状肿瘤细胞周围有较丰富纤细血管网，免疫组化标记不表达CK7、AMACR和CA125；卵巢透明细胞癌胞质透明，乳头间质显著硬化，且表达ER。CCAC低分期(T1-T2)外生性肿瘤预后较好[15]，治疗主要以手术切除为主，包括局部切除或盆腔前方脏器广泛切除及淋巴结清扫。

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从J社区的拆迁案例可以看出，地方政府在回应有权势的钉子户抗争时，为了维持基层社会的稳定有序，总是在有限的范围内尽可能以“妥协让步”的方式寻求与钉子户的一致约定，这和以往的“硬策略”形成鲜明对比。因此，为了“避免出事”，地方政府在应对钉子户抗争上付出的成本和代价是高昂的。

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2.2 镜检 例1膀胱镜活检组织，主要呈乳头状，局灶见小管、乳头衬覆单层鞋钉样细胞，其胞核增大、深染，突向胞质外(图1)，形态符合肾源性腺瘤样CCAC[1]；尿液离心细胞学见散在呈腺管、乳头状及簇状肿瘤细胞，胞核增大深染，呈鞋钉样，胞质透明(图2)。例2肿瘤组织结构混杂，呈不同比例实性、乳头、小管结构，细胞呈柱状、类圆及多边形，胞核深染，核仁明显，核分裂活跃，胞质淡染至透明；鞋钉样胞核在乳头状结构更明显，实性区异型性更大，可见肿瘤性凝固性坏死(图3)。肾源性腺瘤表现为黏膜固有层灶性较密集聚集的小管，部分管腔内见淡嗜伊红分泌物，其表面见乳头状凸起，细胞扁平至立方，核仁不明显，胞核未见异型性(图4)。

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埃克森美孚位于比利时安特卫普炼油基地的新装置建成投产。该装置将重质高含硫油加工成高品质的船用汽柴油，日加工能力5万桶。该套装置的低硫产品设计将满足欧洲对燃料清洁性的要求，也将满足国际海事组织（IMO）将于2020年开始实施的船舶燃料新规。埃克森美孚燃料和润滑油板块总裁布莱恩·弥尔顿表示，过去10年，公司在安特卫普炼油基地已经投入了20亿美元，持续投资将提升公司向欧洲市场规模供应清洁、高附加值燃料产品的能力，有利于增强公司作为欧洲领先炼油商的竞争力。

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