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从ABSORB系列研究看生物可吸收支架现状和未来之路

更新时间:2009-03-28

生物可吸收支架(BRS,主要指雅培BVS,Absorb GT1)问世之时,提出了“血管修复治疗”的理念。BRS在植入血管初期可以支撑病变血管,避免血管塌缩和负性重构。在完全吸收后,又可以使血管恢复具有正常舒缩功能的生理性状态,由此避免永久存在的金属支架禁锢血管带来的一系列不良后果。BRS以此理念推动介入心脏病学发展,号称PCI的第四个里程碑式进展。然而,理想很丰满,现实却很残酷,BRS的发展轨迹可以用“高开低走”来形容。自2006年开始用于临床至今,10年间 BRS经历了峥嵘初露、如日中天和备受质疑三个阶段。2017年9月,雅培公司宣布AbsorbGT1退市,BRS彻底陷入低谷。如今,研究者正直面BRS存在的问题,新一代BRS的研发正稳步推进。

在制定城市化进程政策时,要考虑到古建筑在其中所发挥的作用,切忌“先破坏,再保护”的思想,做到统筹兼顾、合理布局。为古建筑设立专门的保护区,杜绝因发展而随意破坏古建筑的现象的发生。

1 峥嵘初露

自1977年以来,介入心脏病学先后经历了球囊扩张(PTCA)时代、裸金属支架(BMS)时代和药物洗脱支架(DES)时代。虽然DES效果良好,永久存在于血管中的金属植入物可能导致血管壁炎症和支架血栓,并限制了血管正常的舒缩活动。实验表明PTCA术后6个月血管重构即已完成,因此从理论上来讲,永久的血管支撑物是没有必要的,由此BRS应运而生。

自《完善促进消费体制机制实施方案(2018-2020年)》提出以来,旅游业迎来了新一轮的黄金发展时期,当下,我国旅游产业社会综合效益显著,高于世界平均水平,国民经济综合贡献和社会就业综合贡献率超过10%。旅游已然成为提升人民幸福感的刚需,仅2017年,我国人均出游已达3.7次;2015-2017年间,我国旅游综合最终消费占同期国民经济最终消费总额的比重超过14%,旅游综合资本形成占同期国民经济资本形成总额的比重约6%,旅游综合出口占国民经济出口总额的比重约6%①。促进旅游产业健康持续发展,推进由观光旅游到休闲旅游的转型,是我国旅游业市场未来发展的重点。

第一代 BVS于2006年开始了首次人体(FIM)研究。随访1年时主要不良心脏事件(MACE)发生率为3.3%,无靶病变再次血运重建(TLR)和支架内血栓。6个月造影结果显示支架内晚期管腔丢下(LLL)为(0.44±0.35)mm,血管内超声(IVUS)显示新生内膜面积为(0.30±0.44)mm2,面积狭窄率5.5%[1]。2年随访,无心源性死亡、缺血驱动的靶病变再次血运重建(ID-TLR)和支架内血栓,仅有1例非 Q波心梗(同前),支架内 LLL为(0.48±0.28)mm,直径狭窄率为(27±11)%,与6个月造影结果无显著差异[2]。4年临床随访显示仅有1例缺血驱动的MACE,无心源性死亡、TLR或支架血栓发生[3]

4.1.2 贸易结构不合理 如上所述,《2017年中国淀粉工业协会甘薯淀粉专业委员会年报》数据显示,我国甘薯加工产品主要以鲜甘薯、甘薯干、冷冻甘薯、甘薯淀粉和甘薯粉丝等初级廉价产品为主,甘薯花青素、甘薯植物蛋白等高附加值产品出口不足.

ABSORB II研究始于2013年,预期BVS将于3年左右完全吸收,随之血管生理性舒缩活动恢复,且LLL、MACE和支架血栓事件均不劣于 XIENCE支架。然而该研究3年结果显示,硝酸甘油诱导的血管舒张在2组间差异并无统计学意义(BVS 0.047 mm vs XIENCE 0.056 mm,P=0.49),表明BVS在该指标上对XIENCE的优效性结果没有达到。该研究的另一重要指标LLL也未达到预期的非劣效结果(BVS0.37 mm vs XIENCE 0.25 mm,非劣效P=0.78)。而BVS在DoCE(10.5%vs 5%,P=0.04)、TV-MI(7.1%vs 1.2%,P=0.006)和晚期/极晚期支架内血栓(2.5%vs 0,P=0.06)则明显处于劣势 [9]

2 如日中天

基于早期人体探索性研究良好的研究结果,雅培公司设计了以上市为目的的ABSORB II和ABSORB III研究。两项研究均以XIENCE支架为对照,分别在欧洲和美国进行。ABSORBII研究共入选了501例患者,按2:1的比例随机接受BVS和XIENCE支架治疗。1年临床随访结果显示,BVS显著降低新发或恶化心绞痛发作(22%vs30%,P=0.04),2组支架器械相关的心脏事件(DoCE)(5%vs 3%)、MACE及支架内血栓发生率差异均无统计学意义[6]。ABSORB III研究共入选2008例患者,按2:1的比例随机接受BVS和XIENCE支架治疗,主要终点为1年时TLF。1年随访结果显示,2组支架TLF分别为7.8%和6.1%(P=0.007),达到了非劣效检验P值。2组支架在心源性死亡(0.6%vs 0.1%,P=0.29)、ID-TLR(3.0%vs 2.5%,P=0.5)、TV-MI(6.0%vs4.6%,P=0.18)和支架内血栓(1.5%vs 0.7%,P=0.13)相似[7]。随后的Meta分析共纳入了来自 ABSORB II、ABSORB III、ABSORB China、ABSORB Japan 4项关键性研究共3 389例患者,结果显示1年随访时,BVS和XIENCE有相似的患者相关心脏事件(PoCE)(10.3%vs9.3%,P=0.34)、TLF(6.0% vs4.9%,P=0.16)、ID-TLR(2.4%vs1.9%,P=0.39)和支架内血栓发生率(1.3%vs0.6%,P=0.08)[8]。基于BVS良好的疗效,该支架分别于2010年10月和2016年7月获准在欧洲和美国上市。随后关于 BVS用于真实世界冠心病治疗的病例报道逐渐增多,该支架开始被用于更复杂的病变。至2016年,有12项RCT研究和20项注册研究用于评价BVS的疗效,为BVS带来了坚实的临床证据。至今已有超过15万名患者接受BVS治疗,共植入了超过40万枚支架。同时,Absorb GT1开启了“BRS时代”,同期市场上出现了一大批类似产品,如ART、Elixir、DESolve支架以及国内的XINSORB、NeoVas、Firesorb等。

3 备受质疑

Key words: Internet plus; education informatization; nursing profession; connotative development

3年内Cohort B组MACE发生率为10%,无支架内血栓发生。5年随访时,支架已完全吸收,而管腔面积与1年随访时相仿,MACE发生率为11.0%,无支架内血栓事件 [5]

基于此前对 ABSORB系列研究的分析,研究发现BVS的植入需要特殊的技术以保证BVS疗效,即PSP技术(Pre-dilatation、Sizing、Post-dilatation):充分的预扩张、植入与血管直径匹配的支架、充分的后扩张。ABSORBII和ABSORBJapan中极晚期血栓形成事件与试验设计时未能明确要求PSP标准的植入技术密切相关。ABSORB III研究中也有相当一部分小血管病变(<2.25 mm)被植入了 BVS,这部分患者TLF和支架血栓明显升高。而除外了小血管病变,根据PSP标准对ABSORBRCTs进行分析,结果同样显示不良事件发生率与 XIENCE支架相似。随后 ABSORB IV研究在美国、德国、澳大利亚和新加坡共147个中心进行,共入选2 604例患者,按1:1比例随机植入BVS和XIENCE。该研究非常强调PSP技术的应用,采用非劣效设计,主要终点为30 dTLF。BVS组无论预扩张(99.8%vs 99.2%,P=0.02)还是后扩张(82.6%vs 54.1%,P<0.0001),比例均明显高于 XIENCE组。30 d随访,BVS TLF为5.0%,与XIENCE无统计学差异(3.7%,P=0.11),达到了非劣效结果(P=0.02)。支架内血栓无统计学差异(BVS 0.6%vs XIENCE 0.2%,P=0.06)。

随后雅培公司对第一代BVS支架进行了改良,采用了与XIENCE系列支架相同的MultiLink构形,并对制作过程进行改进,减慢了支架的降解速度。经改良的 BVS1.1与 BVS1.0相比,具有更强的径向支撑力、更小的弹性回缩以及更长的降解过程。ABSORB cohortB研究共入选了101例患者,植入BVS1.1。该研究分为 B1组(n=45)和 B2组(n=56),B1组在术后半年和2年、B2组在术后1年和3年分别进行血管影像学检查(造影、IVUS、OCT)。结果显示与BVS1.0相比,BVS1.1无显著支架弹性回缩发生。B1组6月随访,支架节段内 LLL为(0.19±0.18)mm,IVUS显示支架面积仅减小了2%,光学相干断层扫描(OCT)显示 96.8%的支架梁已被内膜覆盖。2年随访,LLL为(0.27±0.20)mm,OCT和IVUS显示99%的支架梁已被内膜覆盖,2年时 MACE为6.8%,无支架内血栓[4]。B2组1年随访,支架节段内LLL为(0.27±0.32)mm,IVUS和OCT均未发现支架面积较术后即刻有显著减小。1年时MACE发生率为7.1%。3年随访,支架内LLL为(0.29±0.43)mm,支架面积维持不变,而斑块面积显著减小。

然而,由于ABSORBII、III研究的负面结果,雅培公司于2017年9月8日突然宣布AbsorbGT1全球范围内撤市,由此BRS陷入全球性低潮。

2016年以前,BRS可谓一派欣欣向荣。在1~2年的随访期内,无论临床结果还是造影结果,BVS都能与DES媲美,大有将DES取而代之之势。然而2016年10月TCT会议上公布的ABSORBII研究3年结果以及2017年3月ACC年会上公布的ABSORB III研究2年结果并未达到研究者预期,随之而来的是针对BVS的一系列质疑。

ABSORBIII研究1年随访时BVSTLF率略高于XIENCE支架,但达到了非劣效检验标准。然而对于次要终点,BVS未能显示在减轻心绞痛发作方面优于XIENCE支架(优效性检验 P=0.16)。2017年3月ACC年会上公布的 ABSORB III研究2年结果表明 BVSTLF显著高于 XIENCE(10.9%vs 7.8%,P=0.03),导致这一结果主要是由于BVS组靶血管相关的心肌梗死(TV-MI)发生率显著高于后者(7.3%vs 4.9%,P=0.03)。但在排除小血管之后(<2.25 mm)两者未见显著性差异。对于安全性结果(支架内血栓),虽然BVS高于XIENCE(1.9%vs0.8%),但未达到统计学差异。基于该研究的结果,美国 FDA发出警告,指出 BVS植入可能有增加心脏不良事件的风险,该风险主要体现于小血管(<2.25 mm)。

2017年TCT年会上,ABSORB II研究4年随访[10]和ABSORBIII研究3年随访[11]结果相继公布。结果显示,ABSORB II研究随访4年时,BVS无论是TLF还是支架内血栓均显著高于XIENCE(TLF:11.1%vs 5.6%,P=0.05;支架内血栓:2.8%vs 0%,P=0.03),但在3~4年间2组支架TLF无统计学差异(1.0%vs0.7%,P=0.75),且无支架内血栓发生。ABSORB III研究随访3年时,BVS TLF高于XIENCE(13.4%vs10.4%),但未达到统计学差异(P=0.055)。而支架内血栓 BVS则显著高于XIECNCE(2.3%vs 0.7%,P=0.01)。其主要原因是BVSTV-MI显著高于XIENCE(8.6%vs5.9%,P=0.03)。多因素分析显示,术前参照血管直径<2.25 mm是TLF(RR1.72,95%CI:1.28,2.32,P=0.0005)和支架内血栓(RR2.80,95%CI:1.37,5.71,P=0.006)的预测因素。

4 未来之路

在BRS的低潮期中,来自中国的BRS临床研究结果始终是一抹亮色。ABSORBChina研究3年结果显示,BVS无论是TLF(5.5%vs4.7%,P=0.71)、心源性死亡(1.3%vs 0.4%,P=0.31)、TV-MI(2.5%vs 0.8%,P=0.16)还是支架内血栓(0.8%vs0%,P=0.16),与XIENCE均无统计学差异。ABSORBChina研究结果明显优于同期进行的ABSORBII和III研究,其原因在于来自中国的研究者能通过造影准确判断并选用与患者血管直径匹配的BVS,ABSORBChina研究中用于极小血管(<2.25 mm)的比例在ABSORB系列研究中最低(9.6%,ABSORBII19.1%,ABSORBIII 18.3%)。而由中国人自主研发的 BRS在此番低潮期中也异军突起,显示了良好的长期疗效。XINSORB支架是首个开展临床研究的国产BRS。随机对照研究采用非劣效设计,共入选395例患者,按1:1随机使用XINSORB和TIVOLI进行治疗,主要终点为1年节段内 LLL。1年随访显示,XINSORB支架节段内LLL为(0.19±0.32)mm,TIVOLI支架为(0.31±0.41)mm,达到了非劣效结果(Pni<0.0001)。2年临床随访显示,XINSORB无论TLF(3.7%vs6.5%,P=0.21)、PoCE、MACE、心源性死亡、TV-MI、ID-TLR或支架内血栓,与TIVOLI均无统计学差异。NeoVas支架随机对照研究采用非劣效设计,共入选560例患者,按1:1随机接受NeoVas和XIENCE治疗。该研究目前也完成了 2年临床随访,TLF(5.4%vs 4.3%,P=0.54)、心源性死亡、TV-MI、ID-TLR、支架内血栓均与XIENCE无统计学差异。Firesorb是全球首个薄壁BRS,其支架梁厚度为100~125m。FUTUREI研究是Firesorb的人体研究(单中心、单组),该研究共入选了45例患者,分为2个队列,分别在术后6个月、2年(队列1,30例)和术后1年、3年(队列2,15例)再次接受造影、IVUS和OCT检查。研究的主要终点事件为TLF。术后两年的主要终点事件发生率均为0%,PoCE(包括死亡、心肌梗死及血运重建)为2.2%,全因死亡、TV-MI及支架内血栓发生率均为0%。

考虑到TDR数据仅代表探针附近极少量土壤的平均土壤水分,而GPR数据则代表天线间距范围内(本实验是1.40 m)、一定深度(目前尚无定论,一般认为在10~25 cm之间)范围内的表层土体平均土壤水分,也就是GPR数据所代表的土体远远大于TDR数据,因而可以将GPR数据看作是在测线上一定长度(天线间距)内平滑的结果,相应地失去了部分空间异质性。

在国内开展的 BRS临床研究结果标明,中国研究者有能力以精湛技艺保证 BRS的疗效。然而,第一代 BRS仍然有其难以克服的自身问题。为保证机械性能,第一代BRS支架梁厚度通常为150~160m。较厚的支架梁降低了支架的顺应性、通过性和可延展性,限制了它在复杂病变中的使用。此外,支架梁的厚度与血管壁炎症、再狭窄和血栓密切相关。尽管第一代 BRS已用于临床,研究者仍未找到与血管修复相匹配的支架降解周期,从而导致了再狭窄和血栓等一系列问题。聚乳酸本身降解产物可导致局部血管壁呈酸性,也从一定程度上加重了血管壁炎症。由此,研究者不得不通过PSP技术和延长二联抗血小板时间来改善BRS预后。

雅培第一代BVS虽然已经退市,新一代BVS研发正紧锣密鼓地展开。降低支架梁厚度必然是新一代BRS的设计趋势。雅培新一代BVS壁厚已降低至99 m,目前已完成了动物实验,取得了不错的效果。国内厂家也正致力于新一代 BRS的研发,并已有了不同于现有BVS的设计。未来的BRS,应使术者摆脱PSP操作的限制,并缩短二联抗血小板治疗时间,能够用于治疗复杂病变,BRS才有可能成为冠心病介入治疗的重要手段,部分取代目前的DES。此外,金属生物可吸收支架(镁、铁、锌)等均显示了不错的动物实验效果或人体短期疗效和安全性,也具有良好的发展潜力。

BRS的出现无疑是冠心病介入治疗的里程碑事件。然而,和所有新生事物一样,目前的 BRS离完美还有不少距离,发展中出现的问题,要用发展来解决。我们应抱着宽容的态度,允许 BRS有这样或者那样的缺陷,给它时间,让它逐步完善,使血管修复治疗真正能造福冠心病患者。

参考文献

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吴轶喆,葛均波
《老年医学与保健》 2018年第02期
《老年医学与保健》2018年第02期文献

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