依达拉奉(edaravone, EDA, radicut,3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one, MCI-186)是一种强效的羟自由基清除剂及抗氧化剂, 分子量小, 可穿透血脑屏障, 快速到达靶器官, 具有清除自由基和抑制脂质过氧化的作用[1]。 同时可产生抗凋亡、 抗坏死和抗细胞因子作用[2]。 此外, 临床和实验研究表明依达拉奉具有神经血管保护作用[3-4]。 依达拉奉的这些作用提示其可以作为一种治疗手段预防或阻止相关疾病的发生和发展。 本文就依达拉奉在围术期改善患者预后, 发挥多器官保护作用及应用进行综述。

1　依达拉奉对脑的保护作用

从2001年上市以来, 依达拉奉已经有效用于治疗急性缺血性脑卒中[5], 临床研究表明, 在缺血性脑卒中发生72 h内使用依达拉奉能明显减少脑梗死面积并提高3个月后的神经功能恢复[6]。 2007年, 美国心脏协会成人急性缺血性脑卒中早期管理指南中推荐使用依达拉奉[7]。 一项随机、 双盲、 安慰剂对照研究评价依达拉奉用于24 h内入院的糖尿病患者急性脑卒中的疗效[8], 结果发现, 与对照组比较, 在脑卒中发病治疗后14 d, 依达拉奉组美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分较低(60%), 巴氏量表(BI)评分是对照组的1.7倍。 此外, 依达拉奉组的出血转化率、 肺部感染率、 进展性卒中和癫痫的发生率均明显降低。 提示依达拉奉用于糖尿病患者的缺血性脑损伤具有一定的神经保护作用。 依达拉奉通过多种机制发挥脑保护作用。 缺血性损伤后神经元细胞释放高迁移率族蛋白1(high mobility group box 1, HMGB1)增加[3, 9], HMGB1水平升高与临床预后不良相关[10]。 依达拉奉通过减少HMGB1减轻大鼠神经元死亡[3]。 缺血再灌注损伤与活性氧(reactive oxygen species, ROS)和Ca2+超载导致的线粒体通透性转换孔开放有关[11]。 Kawai等[12]研究发现, 依达拉奉可抑制ROS产生, 减轻ROS导致的局灶性缺血后脑损伤, 尤其是减轻了Ca2+诱导的脑线粒体肿胀, 还可降低脑缺血中ROS诱导的炎症反应[13]。 在沙鼠前脑缺血模型中, 依达拉奉也可减少可诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)的表达, 并抑制中性粒细胞活化、 脂质过氧化产物和4-羟基-2-壬烯醛修饰蛋白的积聚[14-15]。 依达拉奉在缺氧/缺血性损伤中的脑保护作用还归因于抑制内质网的应激反应和凋亡信号转导[16-17]。 此外, 依达拉奉通过抑制大鼠缺血再灌注损伤的Fas相关死亡结构域蛋白和caspase-8的表达, 减少缺血神经元凋亡[18]。 因此, 依达拉奉可抑制与脑损伤相关的潜在分子以及神经元细胞中的HMGB1表达, 减少由Ca2+超载、 ROS产生和iNOS表达诱导的凋亡和炎症反应。

依达拉奉与其他溶栓药物联合治疗可对神经元和血管的结构产生保护作用。 在沙鼠脑卒中模型中, 依达拉奉和阿加曲班联合用药可减轻神经元细胞的损伤, 并增加沙鼠的的存活率[19]。 Kimura等[20]报道在阿替普酶输注过程中使用依达拉奉可增加急性脑卒中患者的血栓再通率, 与非依达拉奉组(11.8%)相比, 依达拉奉组的早期再通率更高(56.5%)。 依达拉奉抑制堵塞动脉中的内皮细胞损伤, 并维持组织纤溶酶原激活物从内皮细胞的释放, 从而增加早期再通率。 Shinohara等[21]对依达拉奉和奥扎格雷用于401例非心源性急性脑卒中患者治疗3个月后进行比较, 发现依达拉奉组和奥扎格雷组“无症状”或“无明显残疾”的患者比率分别为57.1%和50.3%。

依达拉奉也可作为一种抗神经毒性剂减轻神经毒性损伤和放射性脑坏死, 与抑制自由基的过度生成有关。 在锰暴露导致的大鼠脑线粒体毒性模型中, 依达拉奉可防止脑线粒体氧化损伤, 改善运动功能[22]。 与高压氧联合治疗CO中毒患者可改善慢性神经系统症状。 放射性脑坏死是放射治疗的严重并发症之一[23], 一项临床研究[24]表明依达拉奉可以减轻鼻咽癌患者放射性脑坏死导致的脑水肿, 改善神经系统症状和体征。

2　依达拉奉对心脏的保护作用

Kikuchi等[2]回顾分析了1984-2013年进行的临床和实验研究, 评估了依达拉奉治疗心血管疾病的潜在作用, 提示其可作为一种新的干预措施用于动脉粥样硬化、 心力衰竭及糖尿病或高血压引起的内皮功能紊乱的治疗。 在大鼠急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)移植模型中, 发现依达拉奉治疗组能通过抑制ROS在细胞内的聚集, 激活Akt通路, 使移植区域内细胞因子的表达上调和骨髓间充质干细胞的凋亡减少, 缺血区域内出现更多的心肌干细胞及分化后的心肌细胞, 从而促进血管再生, 改善射血分数, 促进AMI后的心脏功能恢复[25]。 在由异丙肾上腺素诱导的AMI大鼠模型中, 依达拉奉与低剂量贝尼地平联合预处理, 可明显降低心脏生物标志物乳酸脱氢酶和肌酸激脢(creatine kinase-MB, CK-MB)活性及丙二醛(malondialdehyde, MDA)水平, 降低C反应蛋白和caspase-3活性[26]。 心肌的超微结构研究揭示依达拉奉可维持线粒体形状、 膜和其内部结构[27]。 用乳酸和低剂量依达拉奉药物处理后可使线粒体吸光度增高, 缺血心肌Bcl-2水平增高, Bax和Cyt-c水平降低, 右心房血浆MDA含量降低, SOD含量增高, 凋亡指数和梗死面积均减少[28]。 另外, 依达拉奉抑制心肌再灌注损伤引起的心脏细胞因子TNF-α表达, 降低来自血管内皮细胞黏附分子P选择素的释放。 可见, 依达拉奉对急性心肌梗死患者缺血和再灌注后的心肌损伤有预防作用。

经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention, PCI)治疗是ST段抬高型心肌梗死的必要治疗手段。 但冠状动脉再灌注本身也导致一定的心肌损伤, 氧化应激是造成缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury, IRI)的主要因素之一。 研究发现[29-30], 在PCI前10 min给予30 mg依达拉奉能明显降低血清硫氧还原蛋白水平, 梗死面积中CK-MB和CK的峰值水平, 新Q波的发生和再灌注心律失常明显降低。 长期随访[平均周期(415±32) d]发现依达拉奉明显降低心脏不良事件的发生率, 降低氧化应激和心肌损伤, 改善心脏功能和临床转归。

同样在周三，另一家加拿大公司赛诺福斯能源公司（Cenovus Energy）在第三季度财报中表示，“赛诺福斯公司也有能力通过战略性地降低福斯特溪（Foster Creek）和克里斯蒂娜湖（Christina Lake）地区的原油产量，来应不断扩大的价差和加拿大原油生产商的当前处境。”该公司目前正在减少产量，并管理生产水平，以避免对其油藏造成任何影响。

依达拉奉可能为心血管疾病的治疗提供一个新的选择。 然而, 尚需要更多的临床研究来验证其作用。

3　依达拉奉对肝脏的保护作用

转化生长因子-β(transforning growth factor-β, TGF-β)是参与肝病进展的关键介质, 在大鼠部分肝切除模型中具有抗增殖作用。 研究发现[31]依达拉奉抑制肝切除术后肝组织中的TGF-β1-mRNA表达。 在由D-半乳糖胺和脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)诱导的雌性BALB/c小鼠的肝损伤模型中[32], 依达拉奉预处理明显减低caspase-3活性和小鼠死亡率, 且1 mg/kg依达拉奉组的存活率约为40%, 3 mg/kg依达拉奉组的存活率约为80%。 此外, 依达拉奉可抑制血清天冬氨酸转氨酶和丙氨酸氨基转移酶升高, 降低肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和白介素6(interleukelin-6, IL-6)水平, 并使凋亡的肝细胞数量减少[31-32]。 提示依达拉奉在肝脏损伤的早期通过减少促炎细胞因子和抑制凋亡改善肝损伤。 在IRI的发病机制中, ROS被认为是IR后对肝细胞的第1次直接攻击。 ROS引起膜磷脂的非酶脂质过氧化作用, 导致细胞膜完整性破坏。 研究发现[33], 依达拉奉减轻线粒体脂质过氧化和肝IR模型中线粒体结构的破坏。

4　依达拉奉对肾脏的保护作用

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在脂多糖(lipopolysacharides, LPS)导致的脓毒症模型中, BUN和肌酐水平明显增高, 同时有肾组织的病理学改变[38]。 研究发现依达拉奉可减轻这些变化, 同时减轻LPS引起的血清TNF-α和IL-6的增高, 预防线粒体膜电位受损, 反转线粒体抗氧化剂的改变和线粒体MDA水平。 另外, 依达拉奉导致凋亡细胞以及细胞色素c和caspase-3的减少, 通过减少炎症细胞因子、 减轻肾脏线粒体的氧化损伤和线粒体碎片, 肾脏细胞凋亡预防LPS引起的AKI。 其临床意义需进一步验证。 在链霉素诱导的大鼠糖尿病肾病模型中, 依达拉奉明显预防糖尿病大鼠肾病综合征的发展, 降低血肌酐和尿酸水平, 预防肾脏结构和功能的改变[39]。 另外, 通过降低血甘油三酯, 提高高密度脂蛋白水平, 预防了糖尿病相关的脂质改变, 但对血糖并无影响。 提示依达拉奉对糖尿病大鼠可产生肾脏保护作用, 其机制可能与预防血脂异常有关。

顺铂是治疗恶性肿瘤的化疗剂, 但有潜在的毒性作用(心脏毒性、 耳毒性、 肾毒性、 神经毒性), 尤其是对肾脏的毒性作用限制了其在临床的应用, 研究[36]发现, 恶性肿瘤大鼠使用顺铂治疗后, 肾近端小管的呼吸功能和线粒体DNA迅速受损, 诱导肾小管上皮细胞在数天内凋亡, 并可导致多发性囊肿形成, 后者与1年后的慢性肾功能不全有关。 而依达拉奉可抑制上述病理改变但不影响顺铂的抗癌活性。 提示依达拉奉可能具有抑制顺铂所致急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)和慢性肾损伤的治疗作用。

有研究发现[40]依达拉奉可导致AKI发生。 福冈卒中登记数据库, 连续选取5689名在急性缺血性卒中症状发作24 h内的住院治疗患者, 发现依达拉奉不但不会增加AKI的发生, 相反, 可能保护急性缺血性脑卒中患者的肾功能, 减少AKI的发生和发展[41]。 在急性缺血性卒中患者中, 肾功能可因多种因素受损, 如高血压, 心源性栓塞引起肾梗死和感染性并发症等, 因此, 依达拉奉是否导致AKI不能简单定论。

5　依达拉奉对肺的保护作用

多项研究[42-43]发现, 依达拉奉可减轻缺血再灌注损伤引起的肺损伤。 缺血性肝脏再灌注之前给予3 mg/kg可减弱再灌注后远隔器官肺的损伤, 抑制再灌注IL-6 mRNA表达的增加[42]。 葛根素是中草药葛根的提取成分, 具有抗氧化和抗过敏活性。 有研究显示[44], 在Wistar大鼠急性肺损伤模型中单独或联合使用依达拉奉或葛根素均可减轻嗜中性粒细胞浸润和组织损伤。 肺功能受损是严重急性胰腺炎死亡的主要原因。 氧化应激在胰腺炎的发病机制和相关并发症中发挥核心作用。 依达拉奉明显减轻急性胰腺炎大鼠肺组织MDA水平, 减轻胰腺和肺组织中性粒细胞浸润和组织损伤, 减轻急性胰腺炎后大鼠肺促炎细胞因子IL-6和TNF-αmRNA水平升高[45]。 总之, 依达拉奉通过其抗氧化和抗炎作用保护大鼠急性胰腺炎相关的肺损伤。 因此, 依达拉奉有望成为急性胰腺炎患者肺损伤的治疗手段。

6　依达拉奉对其他器官的保护作用

骨关节炎(osteoarthritis, OA)是一种常见的退行性关节疾病。 软骨细胞分泌的炎性细胞因子如TNF-α降解和2型胶原蛋白丢失是OA的重要病理机制。 研究发现[46], TNF-α导致胶原蛋白的降解, 而依达拉奉通过金属蛋白酶-3和金属蛋白酶-13剂量依赖性的抑制该现象, 减轻TNF-α诱导的IRF-1表达和STAT1激活, 对软骨细胞发挥保护作用。 依达拉奉通过抑制氧化应激和线粒体通透性转换孔开放剂量依赖性地减轻地塞米松诱导的人或小鼠成骨细胞的死亡和凋亡[47], 还可抑制缺氧诱导的MC3T3-E1细胞的细胞毒性[48]。 依达拉奉对成骨细胞的影响提示其潜在的抗骨质疏松作用。 此外, 依达拉奉能抑制脂质过氧化, 减轻氧化应激导致的水肿和炎性浸润[49], 并通过维持肌肉中的糖原颗粒抑制下肢缺血再灌注损伤[43, 50]。

难养、养殖周期长，利润高：冬棚养虾环境独特，投资成本高、风险性大，养成赚大钱，养败亏大钱。所以，冬棚只要养殖成功，绝对就有高收益、高回报。养殖时应注意，多检测水质指标、多观察水色是否变化、多观察虾吃料是否正常、多看虾体和内脏是否有变化，要定期解毒、养水、护底，保证溶氧充足，防止底质腐败，滋生病菌、病毒、病害，防止对虾交叉感染；拌喂营养性东西，保肝健肠胃、增强免疫力及抵抗力。

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脉络膜新生血管是渗出型年龄相关性黄斑变性的主要特征。 依达拉奉可通过抑制氧化应激[53], 抑制H2O2诱导的活性氧ROS产生和血管内皮生长因子诱导的内皮细胞增殖来减少脉络膜新生血管。

此外, 依达拉奉对IR诱导的大鼠膀胱损伤[54]、 兔肠道黏膜损伤[55]都具有潜在的保护作用。

7　结语

综上所述, 依达拉奉作为目前临床上使用最多的氧自由基清除剂, 可以通过多种途径发挥多器官(心脏、 肝脏、 肺、 肾等)保护作用, 而不仅仅局限于脑损伤。 但依然有一些不确定性, 限制了依达拉奉在临床的使用, 比如依达拉奉是否能导致AKI的发生依然无定论, 而我们认为, 导致肾损伤的因素很多, 依达拉奉作用的最合适剂量、 使用时机及持续时间需要进一步的研究, 为扩大依达拉奉临床应用范围, 为疾病的治疗和预防提供参考, 依达拉奉多器官保护的作用靶点、 有益作用以及对长期预后的影响仍然需要去探索。

现在，他应该后悔，慢慢来，稳着，不急着搞大的，他会有今天？拖得起吗？他把要做的事排到65岁退休，再往后加十年都排不完，他急，心急脾气就大，没人敢拦，拚着往前赶的他，从未料到会在这连天暴雨中嘎然而止。

一直以来，我国的体育教育可能都不太被人们所重视，新课改中就要求中职院校在进行体育教育中必须要把学生的身心健康放在第一位，让学生在学习体育的过程中感受到快乐，明白锻炼身体的重要性，从而主动的去锻炼身体，重视起体育课来。但是由于各种原因，学生没有锻炼身体，好好上体育课的意识，在一些中职院校中，更是没有按规定完成体育课的教学任务。另一方面，教师也要在体育课程中重视学生的发展。毕竟体育教学对于学生的身体素质的提高十分的重要，学院应该高度重视体育课的进度，密切关注学生的身体健康。

参考文献:

近年来，国内视频监控市场每年都在以超过20%的速度增长，随着平安城市等大型联网监控项目的普遍建设，高清IP监控产品得到广泛应用，系统点位容量和行业需求不断激增，越来越多的用户认识到安防监控平台软件是整个系统综合实力的重要表现。

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依达拉奉[51-52]可预防实验模型大鼠IR导致的卵巢损伤, 呈剂量依赖性的降低大鼠caspase-3表达, 减少MDA水平, 增加SOD水平。 提示依达拉奉在类似卵巢囊肿蒂扭转导致的缺血再灌注损伤中可作为预防和短期治疗的有效药物。

杠杆是现代金融的典型特征。企业举债经营有利有弊，一味的要求企业降杠杆并不利于企业的发展以及科学技术的创新。目前我国非金融企业杠杆率过高的原因在于债务配置不合理，很多资金被配置到效率低利润薄的企业，甚至是一些僵尸企业。这些企业由于效益不够，只能依靠借贷度日，从而导致杠杆率越积越高，而一些效率高、利润高、有发展前景的企业无法得到信贷，不仅限制了企业发展且不利于整个社会经济水平的提高。因此，非金融企业去杠杆应当和供给侧改革进行有效结合，淘汰落后产能和僵尸企业，争取将资金配置到效率高的企业，从而使得信贷实现良性循环，保证举债经营的有效性和可持续性。

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近年来，相关工程实例针对客专桥梁结构变形控制要求高，工程实例中大多推荐区间左右线隧道分开下穿相邻桥跨，以增加隧道与桩基之间的净距，对于不同的平面交叉关系、地层、区间左右线间距等采用了相对安全的土体加固、隔离措施，均达到了较为理想的效果。

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动物肾脏损伤模型表明依达拉奉对不同病理导致的肾损伤有保护作用, 比如肾缺血再灌注损伤[34]、 嘌呤霉素肾病[35]和铂化合物等引起的肾损伤[36]。 肾脏IR引起尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)和葡萄糖苷酶(N-acetyl-D-glucosaminidase, NAG)水平的明显增高, 说明发生明显的肾小管功能障碍, 高剂量依达拉奉(30 μmol/kg)明显减轻IR引起的肾损伤和肾小球功能障碍, 且剂量依赖性降低NGAL和 NAG 水平, 表明依达拉奉对肾小管产生保护效应[37]。 缺血损伤肾脏的近端小管主要由凝固坏死细胞组成, 大量的细胞碎片占据管腔。 使用依达拉奉 (30 μmol/kg)治疗后, 近端小管损伤程度减轻, 坏死细胞的数量降低。 组织学切片发现依达拉奉明显减轻肾脏细胞损伤。 这些作用均与依达拉奉减少脂质过氧化和上调抗氧化酶MnSOD的表达有关。

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工业废渣-矿渣是冶炼生铁时从高炉中排放出的造渣熔体，其主要活性成分是氧化钙、氧化铝和氧化硅。由于高炉矿渣使熔融体急冷，玻璃体含量一般高达80%以上，使矿渣有较好的潜在胶凝性。水泥-矿渣二元体系的水化反应一般是，水泥熟料中的C3S首先水化，形成的氢氧化钙对矿渣中的玻璃体起激发作用。根据水泥化学常用术语表达C、S、A、F、CH和H分别表示CaO、SiO2、Al2O3、Fe2O3、Ca(OH)2和H2O，水泥-矿渣的水化反应可近似表达为

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①同等温度和时间下，水分上升27.7%，糊化度提高60%；②同等水分和时间下，温度上升44.4℃，糊化度提高4%；③同等温度和水分下，时间增加44.4 min，糊化度提高2%。这表明在淀粉糊化的过程中，水分含量的升高对于提高其糊化度的作用最明显。

1.2.5 研究质量评价 参照Cochrane所制定的Meta评价方法：2名研究者独立根据纳入与排除标准选择文献，并用统一的提取表提取资料后交叉核对，如有分歧，讨论解决，或交由第三位研究者协助解决。纳入文献质量参考 Cochrane Handbook［4］的标准，包括随机方法、隐藏分组、盲法、基线是否一致、失访和退出报道5个方面对纳入的文献进行质量评价［4］。如完全符合这5个方面，则评定为 A级；如部分满足这5个方面，则评定为B级；如几乎完全不满足这5个方面，则评定为C级。

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而本文提出的方法是对用户发布的消息中的敏感信息进行模糊化，相比于现有的访问控制机制要么可以访问要么完全不能访问的情况，本文中用户的所有好友都可以访问到消息，但是他们所得到的消息的敏感程度是不一样的，在保证好友都可以访问到消息的前提下有效地保护了用户的隐私。

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显然，行政区域、地铁站以及学区都对房价有显著的影响，这都符合我们的直觉。其中，subway 的系数高达 6637.37，也就是说，在其他条件不变的情况下，临近地铁站的住房比不挨地铁站的住房贵 6637 元/平米。学校对房价的影响力度更大，临近学校的房价平均贵 12524.70 元。

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中职会计教师还可以通过设置案例的方法落实实践教学。案例教学法的关键在于精选案例，抓住案例的重点内容开展教学。教师可以利用教材本身的案例库，选择其中较为典型、实用的案例进行分析。比如，在折扣销售的课程教学中，教师可以采用以下较为典型的案例：某金店的老板在节假日推出了八五折促销活动，让学生判断金店的促销手段是否合理。这个案例贴近生活，并且符合教材内容，更容易激发学生的兴趣，可以提高学生的讨论热情，还能引发学生关注更多生活中的纳税问题，使他们积极思考。在案例探究结束后，教师要及时进行归纳总结，发掘学生在案例探究中表现出来的闪光点，并针对不足提出建议，以提高学生对具体业务问题的分析能力和解决能力。

(本文编辑: 姚伟锋)

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