细胞免疫应答是免疫学的重要内容，占据核心地位[1]。而细胞免疫理论抽象，内容复杂，往往课堂气氛显沉闷，听课学生晕晕欲睡，如何才能激活课堂气氛，把深奥免疫应答理论深入浅出，通俗易懂，简明扼要的讲授呢？笔者针对如何精讲细胞免疫应答进行以下探索。

1 开篇要引人入胜，吸引眼球

例如，以免疫学科最前沿进展为切入点，上课开始先播放嵌合抗原受体T细胞免疫治疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)治愈急性淋巴白血病图片和CAR-T细胞产品CTL019(商品名Kymriah)(于2017年8月30日获美国FDA批准上市)，这是人类癌症治疗史上首个以细胞工程为基础的基因疗法，具有划时代意义[2]。接着指出作为特种兵CAR-T的技术原理和之后讲述的细胞免疫应答理论是紧密相连的。

2 讲述故事内容先要有总起或概括

本次课讲述细胞免疫应答的基本过程，包括三个阶段，识别抗原阶段、活化增殖分化阶段和效应阶段。可以通俗理解为第一阶段机体卫士T淋巴细胞如何识别机体内部出现异常情况；第二阶段机体如何激活它们清除异物的斗志，并从量变到质变做好战斗准备；第三个阶段通过何种战术手段把异物清除掉。

2.1 识别阶段 先介绍出场的两类重要细胞，T淋巴细胞是这场影戏的主人公，可以看成是战兵，而APC例如树突状细胞(DC)可看成哨兵，故事如何开始？首先，从驻守边疆的哨兵(DC)捕获敌情(捕获病原体或抗原异物)，迅速加工处理，提炼信息，然后千里迢迢迁移到T细胞大本营外周免疫器官T区，向T细胞提呈抗原或传递信息。那信息如何传递？它们之间先要建立信息交流平台，幻灯片图示两种细胞相互作用的形态学图片(图1)，特别强调两者接触部位，为之后讲述免疫突触打下铺垫。然后设问，茫茫人海，机体卫士T淋巴细胞如何才能精准找到提呈抗原信息的哨兵DC呢？第一，T细胞不停巡逻，粗筛泛找目标，专业说就是非特异性识别，两种细胞可逆，暂短，不牢固的结合。第二，T细胞锁定目标后再仔细甄别，设问T细胞如何甄别抗原？通过下面讲到的双识别来完成。在免疫突触，两细胞持久、牢固的结合使得T细胞获得特异信息，开启了细胞免疫应答。

如果细细比对的话，绝大部分高考语文题都可以在语文课本中找到依据。教师们在教学到与高考题相似性极高的课文时，应把高考题布置给学生练习，切实地让学生体会到原来语文课的学习是这样用到高考的。这样现身教育让学生恍然大悟之后，再让学生们记笔记、整理笔记以及背笔记，他们就积极多了。基于以上，教师们要好好吃透教材和近五年的高考题，并带领学生把教材内容不折不扣地掌握下来，这样语文基础知识的底子就会厚实很多。这些在高三再来重视有点晚了，所以一定要从高一开始紧紧抓住教材。

  

图1 T细胞和APC相互作用

识别阶段引出重点概念免疫突触(图2)，它是免疫应答三个阶段识别、活化和效应顺利进行的重要保障结构。什么是免疫突触？特别强调免疫突触核心是MHC-抗原肽-TCR三元体结构，免疫突触中最重要事件之一就是双识别，也就是主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)限制性[3]。TCR不仅识别抗原肽，也识别自身的MHC，知己知彼，方能百战百胜。讲到这里，联系开篇提到的特种兵CAR-T，设问CAR-T识别靶目标是否依赖MHC或受MHC限制？同时为进一步强调免疫突触结构和作用，编写顺口溜免疫突触歌如下：免疫突触好记住，信息交流在此处；抗原肽，要吻住；双识别，甄面目；活化效应靠突触！对照图片进一步解释免疫突触歌内容，然后朗读突触歌，可以和同学们一起边朗读边打节拍，活跃课堂气氛。值得一提的是，免疫突触是重要概念，还可采用其他多种教学方式进行讲解，如播放动画、图片、设问、板书、互动式，也可让同学们画图帮助理解。

2.2 活化阶段 设问机体如何才能激活T细胞的斗志，特别强调T细胞充分活化必须要双信号(图3)，第一信号是通过准确识别目标异物获得，也就是通过双识别甄别抗原真面目获得；第二信号感知异物是危险分子，激活了T细胞的斗志，坚定必须把异物清除掉的决心，否则机体会出现危险。危险信息如何传递给T细胞？T细胞如何感受到？信息交流平台在免疫突触，是哨兵DC通过B7和CD28途径传递。第一信号启动应答，但未能充分活化，甚至导致T细胞无能，而第二信号能促进T细胞充分活化，特别强调第二信号促进IL-2基因转录，IL-2是T细胞生长因子，是T细胞增殖的关键因子，IL-2分泌比喻成T细胞被激活斗志昂扬而激动得泪流满面。通过多种细胞因子等作用，细胞完成增殖到分化，从量变到质变。此处设问，CAR-T被激活是否也需要双信号？还要特别强调容易混淆问题，比如双信号是否是双识别产生？第二信号是否仅仅由正共刺激刺激分子对相互作用产生？而不需要负共刺激分子对参与？细胞分化是否分化为CD4+T细胞和CD8+T细胞？

  

图2 免疫突触

在入选研究对象中，汉族低高密度脂蛋白胆固醇血症组（病例组）共18例、对照组14例；维吾尔族低高密度脂蛋白胆固醇血症组（病例组）共16例、对照组12例；哈萨克族低高密度脂蛋白胆固醇血症组（病例组）共16例、对照组14例。

  

图3 促进T细胞充分活化的双信号

活化T细胞的转归可比喻成主人公最后的命运结局，通过设问来设置悬念，层层深入。比如，英勇善战的健康卫士T细胞完成神圣使命后何去何从？光荣退役还是机体另有安排？出乎大家意料，除了少数分化为记忆性T细胞能生存外，竟然多数发生活化诱导的凋亡(activation-induced cell death AICD)，比喻成自杀或他杀，为什么？原来是为了维持自身耐受，防止自身免疫疾病发生而进行，为大家而舍小家的机体卫士免疫细胞精神值得颂赞。

  

图4 Th1激活巨噬细胞

  

图5 CTL杀伤靶细胞机制

3 故事结局

2.3 效应阶段 对于CD4+Th1而言，顾名思义辅助性T细胞，重点讲授是如何帮助巨噬细胞激活，CD4+Th1主要通过发挥双信号来帮助(图4)，包括分泌IFN-γ和表达CD40L分子，作用于巨噬细胞，活化巨噬细胞并提高杀菌能力，而活化的巨噬细胞又通过表达B7和提呈抗原肽，使得Th1获得双信号进一步活化。彼此通过双信号相互激活帮助，强调地点也在免疫突触。而CD8+CTL(cytotoxic T lymphocyte CTL)如何发挥效应呢？通过双途径致死性打击，包括第一条途径穿孔素和颗粒酶，第二条途径Fas和FasL(图5)[4]。穿孔素在细胞膜上打孔，颗粒酶激活凋亡相关酶，裂解DNA，促进细胞凋亡，穿孔素和颗粒酶共同作用，达到斩草又除根，否则春风吹又生。此处的穿孔素和颗粒酶途径可与之前学过的补体膜攻击复合物杀伤特点比较学习，达到温故又知新。紧接着提问，第二条途径Fas和FasL，也是促进靶细胞凋亡，这两条杀伤途径生物学意义主要区别在哪？结合播放动画，加深同学们对杀伤机制的理解掌握。同时理解CTL杀伤特点，如特异性、MHC限制性、高效性和连续性？提示从效应性CD8+CTL与靶细胞结合形成的免疫突触结构特点来分析。效应性CTL杀伤靶细胞为什么自身不受到损伤？也可从效应机制凋亡和死亡异同来理解。凋亡内容物不渗出，不引起炎症，把损伤减少到最低程度。

总结全文，好的总结往往起到画龙点睛的作用[5]。本次课采用321总结法，3对应免疫应答基本过程三个阶段，也和姗姗来迟的“姗”字谐音，慢工出细活，体现适应性免疫应答晚和专特点；2代表好事成双的“双”，免疫应答的每个阶段都有重要的双，包括双识别、双信号、双途径打击，特别是双信号体现了免疫耐受和免疫应答的辩证统一；1代表一触即发的“一”，“触”代表免疫突触，“一触即发”可以理解为一个免疫突触即可有效保障细胞免疫应答发生。

灰色模型预测的优点是利用较少的数据，就可以得到较为理想的预测结果，在信息贫乏、数据少时，相对于其他预测方法有其独到之处。灰色预测模型有很多，可以统一表达为GM(h，n)。通常情况下，在建立灰色模型进行预测时，较适合的模型应为单个变量模型，即GM(1，1)模型。该模型是一个变量、一阶微分的数列预测模型，预测起来较简单有效，应用领域比较广泛［2］。

最后引出下节课内容，设问如果被杀伤的靶细胞内病毒释放出来，机体如何应对？下节课体液免疫应答再进行分解。

参考文献：

[1] 曹雪涛,熊思东,姚智.医学免疫学[M]．6版.北京:人民卫生出版社，2016:102-103.

[2] 刘娟,曹雪涛.2017年国内外免疫学研究重要进展[J].中国免疫学杂志,2018,(1):1-10.

[3] MAZZA C,MALISSEN B.What guides MHC-restricted TCR recognition？[J].Semin Immunol,2007，19(4):225-35.

[4] 宋坤华,于涟.MHC-I限制性细胞毒T细胞诱导的细胞凋亡[J].浙江预防医学,1998,(1):59-62.

[5] 赵汉宁,吴瑗,米娜,等.医学免疫学理论教学方法探讨[J].基础医学教育,2014,16(1):5-7.