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肠道微生态与非酒精性脂肪性肝病

更新时间:2016-07-05

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在成人中的患病率可达20%到30%,已成为慢性肝病最常见的形式之一。NAFLD是一组病理状态的集合,包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。近年来,越来越多的研究聚焦于肠道微生态在NAFLD的发生发展过程中所起的重要作用。本文就肠道微生态与NAFLD的关系作一综述。

李峤汝从石家庄带回来的信,一共14封,苏楠用了一个上午读完了。信里,杨小水首先回答了常江问到的问题,一个女孩为什么叫小水这样过于随便过于平常的名字。汝河岸边,因为近水,好多小孩生下来就跟水结下了不解之缘。大人给孩子起的名字里多跟水有关,张大水,刘水,陶小水,王水生,陶水旺……这个水字还有一层意思,因为水是贱物,河里塘里地里井里沟里,到处都是,人叫了水,就不稀罕,好养活。杨小水出生那天,碰巧汝河水又溢了,院子里到处都是水,小水就是这样来的。

人体胃肠道定植了约100万亿共生的微生物,比人体细胞计数多出10倍[1]。肠道菌群包括超过1 000种细菌,其中以拟杆菌门和厚壁菌门为主。肠道微生物群落在不同的个体之间组成各异,这些肠道微生物群落共同构成了人体的肠道微生态。因此,肠道微生态系统有人体“第二基因组”之称[2]。肠道微生态参与维护机体健康,有助于平衡机体的一系列重要生理功能[3]

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种多因素疾病,主要发生在超重人群,与代谢综合征和糖尿病的发生密切相关。目前的研究多集中在阐明推动单纯性脂肪肝发展为更复杂的NAFLD的影响因素,这一机制被描述为“多次并行打击”学说。肠道菌群通过多种代谢和内分泌途径调节肝脏代谢,在NAFLD的发生发展过程中扮演着重要角色。因此,最近的研究多强调肠道微生态失调在NAFLD的病理过程中作用。

一、肠道微生态在NAFLD发生发展中的作用

(一)肠道微生态与能量代谢 肥胖是大多数代谢性疾病的基础。肠道微生态在调节宿主的能量平衡和推动肥胖和以肥胖为基础的代谢性疾病发挥着重要作用[4]。肠道微生态系统通过调节小肠黏膜对单糖的吸收从而加速脂肪酸的从头合成,并在肠细胞内抑制饥饿诱导的脂肪细胞因子(FIAF),导致甘油三酯在脂肪细胞内的积累和肥胖的发生。定植在哺乳动物的胃肠道微生物,90%是厚壁菌门和拟杆菌门[5]。厚壁菌门和拟杆菌门丰度的变化使宿主的能量代谢产生差异[4]。一项研究表明:肥胖受试者比正常体重的同龄人肠道内有更高丰度的厚壁菌门和拟杆菌门菌群[6]。可见,肠道菌群的组成在肠道能量吸收中起到了决定性作用,从而影响宿主体重的增加。

通过作者独特的交接安排,两位演员在颠沛流离中互相交错,爱与恨的勾连情与怨的交织,通过这个宣叙调直达观众内心,催人泪下让人难忘。

本工程托换结构采用钢筋混凝土托换承梁的受力体系。在托换梁两侧各布置直径1.5m混凝土灌注桩,并对现有桥墩采用凿毛、植筋形式与新增托换梁有效连接,新托换梁支承于两侧新建的桩基上,通过在桩帽上顶升千斤顶来控制既有老桥上部结构的变形,利用千斤顶控制托换梁高程,稳定后浇筑桩顶混凝土,完成老桥基础托换。

研究表明,果糖的消耗与内毒素血症的发生有关,再次揭示了饮食、肠道微生态和肠道通透性之间的联系。肠道菌群及其代谢物通过Toll样受体(TLR)被先天性免疫系统识别。这一步骤对于肝细胞脂肪变性和炎症的发展是至关重要的[12]

(二)肠道微生态与内毒素血症 肠道微生态参与肝脏炎症的发展。肠道菌群可以激发肝脏炎症,这是由于它们对肠道屏障完整性的影响以及它们与免疫系统的相互作用引起的。饮食驱动的肠道微生态组成变化,可导致实验动物肠道通透性增加、肠系膜炎症和内毒素血症[8]。在人群中,NAFLD被发现与肠道通透性增加有关,这与肝细胞脂肪变性的严重程度成正比[9]。此外,成人NAFLD患者血液中内毒素水平较高,表明菌群及其结构成分可由肠道进入血液循环。然而,在NAFLD疾病谱中内毒素血症的程度不尽相同,例如NASH患者的内毒素水平要明显比单纯脂肪变性的患者高。内毒素血症的严重程度还与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在肝脏的表达程度密切相关[10]。在儿童中的研究数据还显示,内毒素血症加速NAFLD的发展。儿童NAFLD患者比体重正常的健康对照组有明显较高的内毒素水平[11]

(五)肠道微生态与肠道蠕动 肠内容物的混合及运输障碍可导致肠道微生态失调和营养不良。在SCFAs存在的情况下,吸收障碍可导致远端回肠释放酪酪肽(PYY),从而减缓胃和小肠排空[20]。肠道混合和运输的过程受肠神经元的控制。研究发现,高脂肪、高胆固醇及高果糖饮食可导致15%~30%肠神经元变性死亡和并对剩余的神经元造成持续损害[21]。即使在没有糖尿病的情况下,肠神经元的损失也与NAFLD和纤维化有关。在对肠易激综合征(IBS)患者的研究中还发现,肠道菌群(主要是拟杆菌门和古菌门)过度生长与肠道运输功能障碍有关[22]。由此可见,肠道蠕动减弱引起的营养物质混合不均、吸收不充分,可以促进肠道微生态失调和NAFLD的进展。

(六)肠道微生态与纤维化 在NAFLD的背景下,纤维化的发生发展可能成为肝脏长期损害的重要决定因素。在肝窦周隙内发现的肝星状细胞(HSC)是引起肝纤维化的“罪魁祸首”。肠道菌群可以直接或间接地促进纤维化的发展。自身免疫系统可通过TLR9识别肠道细菌DNA,导致后续TGF-β表达水平增加。TGF-β通过活化HSC发挥促纤维化的作用。内毒素血症和脂肪变性也能活化HSC,进一步证明肠道微生态在肝纤维化发生发展中的作用[23]

该类伟晶岩分布无规律,一般距离岩体较远,矿体形态复杂,呈脉状侧列产出,具分支复合现象,其交代作用强烈,具有明显的钠长石化、云英岩化和绢云母化。该类伟晶岩具有铌钽锂矿化。

此外,肠道微生态对宿主体重增加的影响还与其代谢产物有关,例如短链脂肪酸(SCFAs),短链脂肪酸(包括乙酸、丙酸、丁酸等)能促进肠道中的能量收集,从而有助于肥胖和肥胖相关的代谢疾病的发展[7]。研究还显示,肥胖和胰岛素抵抗(IR)与产丁酸的菌群减增有关联。虽然已经取得了许多令人兴奋的实验证据,但因为肠道菌群与宿主代谢的关系十分复杂,肠道微生态在宿主能量代谢中的作用和机制还需要进一步研究。

(三)肠道微生态与内源性酒精 NAFLD和酒精性肝损伤具有非常相似的组织学特征,提示二者可能有许多共同的致病途径。研究表明,内源性乙醇可能参与了NASH的发展。肠道微生态失调会增加肠道内源性酒精的产生;例如,无氧条件下1g大肠杆菌每小时可以产生0.8g乙醇[13]。此外,产酒精的肠道菌群(尤其是大肠杆菌和其他肠杆菌科细菌),在NASH患者肠道中的含量有大幅增加。据报道,肥胖妇女呼气乙醇含量测定也有所增加[14]。此外,NASH患者血液中的酒精含量也有所升高。儿童NASH患者血中酒精水平在统计学上也有显著上升[15]。内源性酒精可通过增加肠道通透性和门静脉脂多糖水平加速肝损伤,引发TLR和炎性激活。酒精一旦被人体吸收,也可对肝脏造成直接的毒性作用。

(四)肠道微生态与胆汁酸和胆碱代谢 胆汁酸可通过调节胆固醇代谢、脂溶性维生素释放,以及脂肪乳化来维持肠道内环境稳定。此外,在肠细胞及远处组织器官(如脂肪和肝细胞)中已发现胆汁酸可作为宿主受体通路的激活或抑制剂[16-17]。核胆汁酸受体(FXR)与菌群相关性NAFLD的发病有所关联,被胆汁酸激活的FXR可作为信号分子,诱发一连串的生化反应与胆汁分泌抑制。

胆碱是细胞膜磷脂的组成成分,在肝脏的脂质运输中起着举足轻重的作用[18] 。肠道菌群通过产生酶类催化胆碱生成甲胺,肝脏细胞吸收甲胺后可诱发炎症反应。研究发现,胆碱缺乏可导致肝脏甘油三酯蓄积,且胆碱缺乏导致的NAFLD,在动物模型中可被胆碱替代物治疗所逆转[19]。因此,胆碱水平降低和毒性胆碱代谢产物水平上升一定程度上能够解释胆碱缺乏介导的NAFLD发展机制。

二、益生菌在NAFLD治疗中的潜在作用

益生菌可以有效调节肠道微生态平衡,在治疗NAFLD上有良好的应用前景。实验证明,乳酸杆菌在小鼠饮食诱导的NAFLD治疗中具有保护作用。此外,动物试验证实益生菌可调节肠道菌群并防止NAFLD进展。还有少部分随机临床试验调查了益生菌在人类NAFLD患者中的潜在治疗作用。Wong等[24]对接受双联益生菌(含乳酸菌和双歧杆菌)或单种益生菌治疗的20例NASH患者进行研究。监测6个月后发现:NASH患者肝内甘油三酯的含量明显降低。一项meta分析[25]提供的证据也表明,益生菌对NAFLD和NASH患者的生化指标有积极影响。益生菌的使用可使NAFLD患者ALT、AST、TNF-α及胆固醇指标显著降低,并能改善胰岛素抵抗。需要强调的是,由于NAFLD发病机制复杂,故在应用益生菌治疗NAFLD的过程中更应趋向个体化。

此外,粪便微生物移植在治疗NAFLD上也展现出潜力。在早期的小鼠模型中,肥胖和胰岛素抵抗可被菌群移植所逆转[26]。然而,迄今为止人体试验是有限的,但荷兰一项极具前景的研究表明,在接受正常人的粪便冷浸剂注射后,肥胖受试者胰岛素敏感性有所提高。不难看出,粪便微生物移植治疗NAFLD有很高的研究价值。

制动效能,即制动距离与制动减速度。制动效能是指汽车在良好的路面上,以一定初速制动到停车的制动距离或制动时汽车的减速度。它是制动性能最基本的评价指标。制动效能的恒定性,即抗热衰退性能。汽车高速行驶或下长坡连续制动时,制动效能保持的程度,称为抗热衰退性能,若汽车涉水行驶后,制动器还会存在水衰退问题。制动时汽车方向的稳定性,即制动时汽车不发生跑偏、侧滑以及失去转向能力的性能。第一个指标就是要求在所有的车轮上的制动系统能够提供足够的制动转矩,第三个指标要求各个车轮上的制动力分布要符合一定的规则。能量馈能制动系统研究的主要问题就是针对这两个指标。

三、总结及展望

NAFLD是由易感基因和环境因素相互作用引起的一种非常常见、复杂的代谢性疾病。一系列研究表明,肠道微生态在这个复杂的过程中扮演了一个全新的关键性角色。肠道微生态就像一个大而复杂的工厂,它的多种代谢产物与NAFLD的发生发展息息相关。当然,我们还只是刚刚开始揭示肠道微生态与NAFLD发病之间的关联。这项研究将进一步提升我们对NAFLD发病机制的认识,从而帮助临床决策者确定新的治疗靶点,最终改善NAFLD患者的预后。

参 考 文 献

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涂宏飞,费素娟
《肝脏》 2018年第04期
《肝脏》2018年第04期文献

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