拉西地平化学名称为〔E〕-4-{2-[3-〔羧叔丁基〕-3-氧代-1-丙烯基]苯基}-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯，属于二氢吡啶类血管选择性钙离子拮抗剂[1]，具有强力、长效、高度选择性的阻滞血管平滑肌的钙通道，扩张周围动脉，减低周围血管阻力，减低心脏后负荷，降低血压的作用[2]。

拉西地平的生产，以氯乙酸叔丁酯、三苯基膦等为原料，通过季膦化、中和、缩合、环合反应生产出粗品拉西地平，精制后得成品拉西地平[3]。拉西地平的合成路线见图1。

图1 拉西地平的合成路线

阿奇沙坦化学名称为2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基〕联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，又名阿奇沙坦酯。属于选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)类抗高血压药，特别是对血管内、平滑肌、肾上腺上的AT1R，能阻断其升压效应和降低醛固酮，产生降压作用[4]。

阿奇沙坦的生产，以原碳酸四乙酯、3-氨基-2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸乙酯等为原料，通过环合、加成、缩合、环合和水解等五步反应生产出粗品阿奇沙坦，精制后得成品阿奇沙坦[5]。

阿奇沙坦的合成路线见图2。

图2 阿奇沙坦的合成路线

拉西地平和阿奇沙坦年产量均为25t，年工作时间250d，生产方式为间歇式生产，每天3班，每班8h。每天生产101.00kg拉西地平成品和99.00kg阿奇沙坦成品。根据各工段物料和热量衡算、主要设备选型以及流程进行车间平面设计。

1 车间平面设计

1.1 设计要点

(4)控制室、制水室、检测室和办公室设置在二楼。

如式(3)所示,EEDmax表示节点通过某一候选父节点(所有候选父节点中)到根节点之间的路径的最大端到端时延;EED(i)表示节点通过候选父节点i到根节点之间路径所需的时延。如果节点通过某一候选父节点到达根节点所需的时延最小,则选该候选父节点为偏好父节点。

首先，顾客对支付宝账号的创建过程十分简单，只需要在网页或者手机APP上进行支付宝账户的实名登记即可，操作步骤也只需轻轻一键即可购买余额宝，这与银行基金和理财产品的购买的过程相比方便并且简洁明了，除此之外，余额宝每天的收益都会在余额宝的账户上加以显示，客户随时随地都可清楚的看到过去一天获取的收益是多少，这使得顾客体验获得了极大地提高。

EMIT法检测环孢素血药浓度的动态飘逸校正系数研究……………………………………………………… 周清武（8）：1078

(3)单层厂房投资少，但占地面积大[8]，多层厂房经济实用，所以最终设计厂房为三层。考虑到管道布置、空调系统布置、人物流流向、通风采光及防火防爆要求，车间整体设计为“一”字型，三层“垂直层流”布置，充分利用重力运送物料，节省能耗，并减少土地占用面积，降低成本。

(4)按防爆区域体积的3%计算防爆区域的泄爆面积。车间内有防火要求的墙面用200厚加气砼砌块，耐火极限达2.5h；采用现浇楼地面，耐火极限达2.0h；柱梁耐火极限在3h以上。

(5)车间长54m，宽18m，高21m，一层6m，二层7m，三层8m。东西方向用6m柱距，共9个跨度，长54m，南北方向采用7.5m+3m+7.5m柱距，共三个跨度，宽18m，总占地面积为972m2。车间一、二和三楼的总平面布置分别见图3、图4和图5。

图3 一楼车间平面布置图(+0.00)

1.2 一般生产区

为适应新版GMP中关于“非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等的生产操作的暴露环境应按照D级洁净区的要求设置”的要求[9]，洁净区位于厂房一、二楼。洁净区用于原料药的结晶干燥、粉碎、总混、检验和内包。该区域还配有器具洗涤、器具存放等辅助生产间，洗涤和存放D级区的器具。

(2)本次设计要求拉西地平和阿齐沙坦两条产线完全独立设置，不能重合，因两种药反应过程相似，产量相同，故两条产线生产区布置相似，其中，脱色和精烘包车间布置完全相同，分别位于中间疏散走廊两侧。

(2)两生产线空调间统一设置，紧靠洁净区，减少管道长度，降低空调负荷。

(4)反应区存在易燃易挥发气体和有毒有害气体，如甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙醚等，故三楼顶设置尾气吸收装置。

在位置预测阶段，利用前一时刻的位置信息对当前时刻的位置进行预测，节点可能的位置从上述的圆环形区域中随机采样获得，圆环区域就是采样区域。

图4 二楼车间平面布置图(+6.00)

  

图5 三楼车间平面布置图(+13.00)

(5)—楼室外背风侧设置废液回收区、污水处理池和回收后溶媒暂存区。

(6)内设备、管道等保温选用WBC-800型系列复合硅酸盐保温隔热材料。

(7)为了安全生产，主生产岗位设置自动控制系统。

ATB混合料拌和过程应严格遵守技术要求，不可随意调整已确定的进料速度，沥青加热温度控制为155～165℃，混合料出厂温度为145～165℃，干拌时间为5s，湿拌40s，拌和完成后装入储料仓，周期为60s。拌和过程中应安排试验员对混合料取样抽提、检查矿料级配与油石比，及时反馈信息，以确保混合料拌和质量。

1.3 洁净区

(1)三楼为一般反应区，区域为①—⑧，一般反应区从左到右又划分为原料储存称量区、配料区、反应区、回收区、干燥区和冷库；二楼为真空泵房和脱色、结晶区，区域为①—⑥；一楼为粉碎、总混以及包装区，区域为①—⑥。

谈及医院日间手术案例背后的管理思路，张志尧首先指出，任何一个新项目的开展，必须要从医院整体服务需求出发，制定制度，这是医院管理的核心。

(2)拉西地平和阿奇沙坦为非无菌化学原料药，反应过程和工艺复杂，车间对防火、防爆要求较高[6]。原料药工序车间使用了甲醇、乙醇和乙醚等有机易燃物质，按甲类生产区域考虑，其爆炸危险分区为2区。车间其它生产及辅助生产岗位为丙类，本设计按甲类厂房考虑[7]。

1.4 辅助生产区

(1)原料储存称量间、冷库和真空泵房因带有易燃易爆液体，设置在防爆区内。

(3)生产区布置靠左，辅助区布置靠右，三层均设辅助区，用防爆墙隔离生产区和辅助区，并设置安全门斗。

(3)配电室和消防室设置在一楼，门对外开。

(1)厂房的形式有集中式和单体式，考虑到拉西地平和阿奇沙坦生产车间的整体布局，以及周围环境等因素，本车间采用集中式。

(5)洁净区设置更鞋和更衣室，工衣清洗、烘干、暂存、发放房，洁具、器具、清洗暂存间等，内包间附近设置外包材间，废弃物传递间。

(6)其它辅助区有备品备件库、一般更衣室、卫生间、一般工衣清洗间、器具、洁具洗存间等。

2 人流物流流向说明

车间平面布局应坚持人流物流分开的原则，避免人流与物流交叉[9]。

我们得到了数学学科知识题与考试大纲内容标准的一致性系数，但当波特一致性系数达到什么范围，我们才能在统计意义上判断两个矩阵是否具有显著的一致性？为解决这个问题，学习美国学者Gavin W.Fulmer的做法[4]，利用matlab软件里的randi，accumarray，reshape，这三个函数，将120个考试大纲标准内容随机赋值到一个20×3的矩阵中，将数学学科知识题总分随机赋值到另一个20×3矩阵中，标准化处理两个矩阵，依据公式计算出P值，重复20000次，得到波特一致性系数(P)的正态分布，相关数据见下表.

2.1 人流说明

人流由⑥—⑦轴间门厅换厂服进入车间，向左进入洁净区更衣室，换鞋，进一更，脱外衣、洗手，进二更，穿洁净服，过气锁，入D级洁净区。向右由⑧一⑨轴间楼梯进入二楼脱色、结晶区和其它辅助生产区，往上进入三楼一般生产区。

2.1 物流说明

物流由①—②轴间货梯运往三楼原料暂储称量间，由防爆推车送至三楼各点。三楼生产的中间体在干燥间干燥后，再由电梯送往二楼脱色、结晶。结晶后经下卸料离心机后直接通过管道送往一楼干燥间。经过干燥、粉碎、总混、内包和外包后，从侧面门运出。缓冲室设在控制室及洁净区前，凡是进入控制室和洁净室的物料，经缓冲室内刷掉外表面的灰尘等污染物，并用消毒水擦洗消毒。洁净区与缓冲室之间设有气闸室，生产过程中的废弃物通过气闸室传递出去。

3.3.1.2 心理干预 向患者说明肝穿刺的意义、程序、有可能出现的问题和应对办法及密切配合的重要性，让做过肝穿刺的患者介绍经验和体会，让患者早有心理准备，增强患者的信任感和安全感，消除过度的紧张和焦虑。因术后疼痛的出现与否、强度如何与机体的情绪状态密切相关。本组患者疼痛病例出现较少，与术前进行了较好的心理和行为干预，减少和降低了患者的焦虑和紧张情绪有关。因为焦虑可使脑内去甲肾上腺素递质释放增加，能减低痛阈，增加痛觉［2］。王瑞敏等［3］也认为，加强心理干预，可明显减少紧张情绪及疼痛的发生率。

3 结语

文章探讨了非无菌原料药拉西地平及阿奇沙坦的车间的平面设计。药品生产质量关系到人的健康及生命，药品车间设计必须满足新GMP的要求，才能保障药品的生产质量。

参 考 文 献

1 李向华，杜升荣，马 青.新型钙离子拮抗剂拉西地平的药理和临床作用[J].基层医学论坛，2003，7(5)：481.

2 龚全友，王玉东，王 运.拉西地平与硝苯地平治疗高血压不同时段疗效比较[J].新乡医学院学报，2003，20(6)：442-443.

3 马桂林等.拉西地平的合成[J].西北药学杂志，1998，13(3)：122-123.

4 邹寿涛，秦 健.阿齐沙坦的临床应用进展[J].药学与临床研究，2015(6)：573-575.

5 郑忠辉等.阿齐沙坦的合成工艺研究[J].化工时刊，2015，29(8)：10-12.

6 张 珩主编.制药工程工艺设计[M].北京：化学工业出版社，2013.

7 GB 50016-2014，建筑设计防火规范[S].

8 吴德荣，汪镇安等.化工工艺设计手册(第四版)[M].北京：化学工业出版社，2009.

9 药品生产质量管理规范(GMP) [S].2010.