上海白猪是通过十几年的选育而培育成的一个地方肉脂兼用型品种，具有肉质好、产仔数较多、胴体瘦肉率较高和耐粗饲等优良特点。早在1986年被收录至《中国猪品种志》， 2012年列入《上海市畜禽遗传资源保护名录》。上海白猪(上系)作为上海白猪的一个品系，曾作为供港猪杜长上杂交组合的母本风靡一时，但随着引进的国外猪种严重地冲击国内种猪市场，上海白猪(上系)的群体规模受到了极大的影响，各项生产指标出现一定程度的衰退，因此需要深入了解当前群体的遗传现状，以便更好地进行提纯复壮与开发利用。

遗传变异的检测和功能注释是分析动物群体遗传现状的重要前提和基础，单核苷酸多态性(SNP)和2 bp～1 kb 之间的小片段插入和缺失(InDel)为猪基因组占比最大的两类分子标记。其中，SNP因具备充足的信息常用于基因连锁分析和与动植物DNA功能性变异密切相关的连锁不平衡分析。如H.S.Ai等[1-2]基于全基因组的SNP遗传标记开展了中国部分地方猪的群体结构和连锁不平衡分析等。M.Z.Li等[3]利用重测序得到的SNP标记，从群体遗传学上进一步阐明了藏猪适应高原环境的遗传机理及杜洛克经人工选择后与藏猪遗传上的差异。InDel标记具有较好的稳定性和多态性等优点，频率仅次于SNP，其中约1/3位于已知的基因区域内，还有一些位于决定基因功能的关键性区域如启动子区和外显子区，当前已有多个研究组利用基因芯片开展猪抗病、肉质等相关遗传机制研究[4-6]。Q.Xiao等[7-9]也基于基因组简化测序技术(GGRS)开展了地方猪和引进猪的SNP和InDel的检测分析。

本研究针对上海白猪核心群体，采用GGRS测序技术[10-11]，在全基因组范围内进行SNP和InDel等遗传变异多态性检测，并进行系统的功能注释分析，以便了解上海白猪当前群体的遗传现状，进而为其保护和利用提供分子生物学依据。

1 材料与方法

1.1 上海白猪及对照群体

试验所用99头上海白猪的耳组织样采自上海市闵行区畜禽种场的保种群。同时，为了更准确的开展遗传变异的检测分析和缺失基因型的填补，揭示上海白猪的种质特性，本研究采用与其地理位置邻近的中国地方品种(包括6个太湖流域地方品种：梅山猪、二花脸猪、枫泾猪、米猪、沙乌头、嘉兴黑猪)及西方引进品种(包括杜洛克、长白、大白、皮特兰、巴克夏)作为对照品种，共计447个个体。

1.2 简化基因组测序

上海白猪采样个体基于Illumina公司Hiseq2000平台，采用基因组简化测序技术进行双端测序[10-11]。为了更好的与其它品种进行比较，将上海白猪的测序结果与太湖猪和引进猪种11个品种测序结果[12-14]在一起进行SNP 和InDel calling，缺失基因型的填补则利用Beagle 4.1来完成[15-16]。最后，分别在全群和上海白猪群过滤掉最小等位基因频率(MAF)小于0.05的SNP位点，用于后续分析。

1.3 基因功能区间分布

目前，与遥感课程相关的教材有很多版本，各种版本各具特色，当然也存在不足和局限性。经过多年的探索，滁州学院遥感课程以梅安新编写的《遥感导论》为主选教材。高校的专业技术教学不同于中学教学，它传授给学生的是技术，而非仅仅是教材。因此，有必要增加辅选教材，用来丰富学生的知识面，拓宽学生的视野。滁州学院遥感课程的辅选教材为《现代遥感导论》(尹占娥编著)、《遥感原理与应用》(周军其、叶勤等编)、《遥感原理及遥感信息分析基础》(刘吉平主编)和《遥感地学应用》(明冬萍、刘美玲编著)等。

2015年库车山前开展延长测试气回收初期，采用压缩机集气—增压天然气回收技术，工艺流程是将高压天然气节流降压后利用压缩机将低压管线气增压至高压集输管网压力，压缩机能耗较高，耗电量400 kW/h，此种工艺耗电量非常高。后经3年技术攻关，形成了适用于高压高产气井的放空气高压分离回收技术，并积极推进测试气回收新工艺“高压分离回收技术”的应用。并替代原“集气—增压回收技术”，已在库车山前高压气井天然气回收中成功应用20井次。

1.4 基因功能富集分析

观察组30例,治愈17例(56.67%),有效12例(40.0%),无效1例(3.33%),总有效率(96.67%)。对照组30例,治愈15例(50.0%),有效10例(33.33%),无效5例(16.67%),总有效率(83.33%)。观察组总有效率96.67%高于对照组83.33%,差异显著具有统计学意义(P<0.05)。

1.5 与QTL的映射

经过过滤和合并之后，上海白猪SNPs和InDels在五大类QTLs注释性状中的数量分布详见表5。坐落在不同性状中的各类变异数量统计分析结果显示，SNP变异主要分布在肉质与胴体性状(256 573)和健康性状(246 230)，外貌性状中最少(205 204)；InDel变异在各个性状中的分布规律与SNP基本一致，肉质与酮体性状占比最多(283 936)，外貌性状中最少(233 299)。

2 结 果

2.1 上海白猪(上系)基因组碱基测序质量、覆盖度和深度

当前研究结果显示，上海白猪SNP和InDel在基因内的数量分别为11 496和13 216个。基因上各类变异在每个染色体上的数量分布、对应的基因数量见表2。其次，按照基因的结构区域分类，我们进一步对各类变异做了统计分析。结果显示，SNP和InDel在各类功能基因区间的分布特点基本一致。它们在不同的基因区间的数量分布详见表3。由表3可知，绝大多数的SNP变异分布在基因间区，约占74.61%；内含子中比例次之，约为22.76%；外显子区域中仅占1.67%。和SNP的分布规律一致，InDel在基因间区的比例也最高，约为83.38%，内含子中比例次之，约为14.98%。

通过功能注释及通路分析，分别鉴定出了上海白猪各类大效应突变对应的基因显著参与的通路和生物学过程，结果见表4。SNP、InDel显著参与的通路/生物过程数目分别为13和40个。大效应突变的基因富集分析结果显示，不同类型变异富集的通路存在差异。SNP显著参与的通路大部分是与蛋白高分子合成与调控有关。比如，蛋白代谢过程(GO:0019538)、高分子代谢过程(GO:0043170)等。而InDel多在组织、器官发育和疾病相关的通路中发生了富集，比如单细胞生物过程(GO:0044707)和致心律失常性右心室心肌病(ssc05412)等。综上，本研究结果初步表明，不同类型的变异可能影响不同的基因网络调控及生物功能。

2.2 上海白猪(上系)基因组变异检测及在染色体上的分布

经SNP calling和过滤后，全群共检测到487 323个SNPs、976 235个InDels。其中，上海白猪共检测到328 586个SNPs、693 220个InDels(表2)。我们进一步统计了上海白猪各类变异在染色体上的数量和密度分布，发现序列的变异数量一般与染色体的长度相关，染色体长度越长其所含有的变异的数量越多。如表2所示，1号染色上的数量最多，SNPs和InDels分别为29 857和68 997个，而Y染色体上的数量最少，SNPs和InDels分别为39和100个。SNP和InDel在染色体上的平均密度分别为12.96/100 kb和26.67/100 kb。笔者进一步以400 kb为不重叠窗口，图形化展示SNP的数量在染色体上分布，可见SNP和InDel的密度在不同染色体上的分布有较大的差异，同一染色体上，分布相对均匀，具体分布可见图1和图2。

2.3 上海白猪(上系)基因组SNP和InDel的功能区间分布

经过污染序列的过滤之后，上海白猪共获得大约430万条高质量的reads，两端碱基平均质量得分均在Q30以上，即碱基测得的正确率大于99.9%。其中，最小检测个体和最大检测个体测序reads数目分别为200万条和616万条，个体平均reads数目为409万条(表1)。

表1 测序数据量、覆盖度和深度 Table 1 Distribution of high quality reads number, coverage and depth across population

品种Breed样品数Sample size平均覆盖度/%Average coverage(percent)平均测序深度Average sequencing depthreads数量(百万)Number of reads (million)上海白猪Shanghai White992.873.904.30梅山 Meishan501.874.263.90二花脸 Erhualian311.667.992.83米猪 Mi362.662.803.85枫泾 Fengjing151.207.684.04沙乌头 Shawutou311.768.374.77嘉兴黑 Jiaxing Hei292.175.213.88杜洛克 Duroc483.193.494.18长白猪 Landrace373.983.505.10大白猪 Large White353.472.823.81巴克夏 Berkshire162.804.746.16皮特兰 Pietrain201.892.652.00合计/平均 Total/Mean4472.464.784.09

表2 SNPs和InDels遗传变异在染色体上的数量及其密度分布 Table 2 The number and density distribution of SNPs and InDels detected on each chromosome

染色体ChromosomeSNP数量Number of SNPSNP密度/100 kbDensity of SNPSNP基因数Number of genes for SNPInDel数量Number of InDelInDel密度/100 kb Density of InDelInDel基因数Number of genes for InDel129 8579.471 07868 99721.881 238220 75712.771 04047 39329.151 203322 46315.5177247 81833.03901418 28212.7465537 01525.80735514 48712.9956229 17026.16686628 16517.851 11855 25335.021 269719 61214.5574941 81831.03821813 4989.0941830 86620.79487919 90612.9564538 92725.337201013 86617.5329124 00530.35324119 67911.0421320 35823.222491215 27524.0261827 09842.616971320 1909.2377350 30123.019331425 46016.5581649 86432.419081515 5349.8546934 87722.125431610 90412.5523420 13323.172571711 49916.5037422 92032.88424188 83714.4327518 37130.01328X10 2767.1239227 93619.36489Y392.3841006.114合计/平均 Total/Mean328 58612.9611 496693 22026.6713 216

图1 SNPs在染色体上的分布 Fig.1 The location distribution of SNPs across genomes

图2 InDels在染色体上的物理位置分布 Fig.2 The location distribution of InDels across genome

2.4 上海白猪(上系)基因组SNP和InDel的功能注释及通路分析

测序覆盖度是指每个个体测到的基因组总碱基数占该物种基因组总碱基数的百分比，由表1可知，每个群体个体的平均覆盖度范围从1.2%(枫泾)到3.98%(长白)，所有个体的平均测序覆盖度为2.46%，上海白猪的平均测序覆盖度为2.87%。测序深度是指基因组上的同一位置被测到的次数。测序深度的计算方法为每个个体测到的高质量reads数与唯一位置reads数的比值，在本研究中，上海白猪的平均测序深度为3.90，所有个体的平均测序深度为4.78倍，详见表1。

位于起始/终止密码子区或者外显子区的变异很有可能改变基因的结构和功能。因此，把位于起始/终止密码子区或者外显子区的变异定义为大效应突变。为了进一步了解各类大效应突变显著参与的通路、生物学功能和参与的分子生物学过程，利用DAVID v6.7网络数据库工具及GO和KEGG数据库[19-20]，对这些与大效应突变相关的基因，按突变类型分别进行功能注释(GO annotation)和通路分析(Pathway analysis)。显著性水平P阈值设定为0.05[21-22]。针对当前猪的GO与KEGG注释库还很不全面的问题，利用PERL脚本提取猪对应的人同源基因标识用于基因富集分析。

表3 SNPs和InDels在不同的基因区间的数量分布 Table 3 The number distribution of SNPs and InDels across genome region

分类 ClassificationSNP数量(百分比/%)Number of SNP (percent)InDel数量(百分比/%)Number of InDel (percent)基因间区 Intergenic region245 169 (74.61)578 027 (83.38)3′-UTR1 756 (0.53)2 739 (0.39)5′-UTR592 (0.18)977 (0.14)外显子 Exon5 492 (1.67)6 592 (0.95)内含子 Intron74 783 (22.76)103 869 (14.98)剪接区Splice area84 (0.03)152 (0.02)外显子ncRNA Exon ncRNA173 (0.05)189 (0.03)内含子ncRNA Intron ncRNA537 (0.16)675 (0.97)合计 Total328 586693 220

表4 各类大效应变异显著富集的GO和Pathway Table 4 Significant GO and Pathway enriched by the large-effect variants

变异类型Variant type功能注释Functional annotation基因数Number of genesP值P-valueSNPGO:0019538:protein metabolic process422.46E-3GO:0043170:macromolecule metabolic process642.63E-03GO:0044238:primary metabolic process681.21E-02GO:0071704:organic substance metabolic process702.33E-02GO:1901576:organic substance biosynthetic process422.34E-02GO:0009059:macromolecule biosynthetic process362.38E-02GO:0044249:cellular biosynthetic process412.81E-02GO:0034645:cellular macromolecule biosynthetic process352.83E-02GO:0080090:regulation of primary metabolic process392.87E-02GO:0060255:regulation of macromolecule metabolic process393.00E-02GO:0009058:biosynthetic process423.37E-02GO:0008152:metabolic process714.62E-02GO:0019222:regulation of metabolic process404.91E-02InDelGO:0044707:single-multicellular organism process7293.40E-13GO:0044767:single-organism developmental process6894.12E-13GO:0048856:anatomical structure development6881.17E-12GO:0032502:developmental process7012.63E-12GO:0007275:multicellular organism development6015.30E-12GO:0048518:positive regulation of biological process6657.34E-12

(续表4 Continued)

变异类型Variant type功能注释Functional annotation基因数Number of genesP值P-valueGO:0048731:system development5502.43E-11GO:0009653:anatomical structure morphogenesis3762.86E-11GO:0009888:tissue development2634.87E-11GO:0030154:cell differentiation4813.30E-10GO:0048869:cellular developmental process5224.95E-10GO:0016043:cellular component organization7522.77E-09GO:0007399:nervous system development2805.98E-09GO:0048522:positive regulation of cellular process5871.12E-08GO:0048513:animal organ development4072.16E-08GO:0071840:cellular component organization or biogenesis7712.44E-08GO:0048468:cell development2817.12E-08GO:0051128:regulation of cellular component organization3181.43E-07GO:0022008:neurogenesis2052.23E-07GO:0048583:regulation of response to stimulus4404.13E-07ssc04512:ECM-receptor interaction304.78E-06ssc04360:Axon guidance367.10E-05ssc04510:Focal adhesion501.86E-04ssc04974:Protein digestion and absorption256.87E-04ssc04151:PI3K-Akt signaling pathway702.87E-03ssc04910:Insulin signaling pathway334.43E-03ssc05222:Small cell lung cancer244.60E-03ssc05100:Bacterial invasion of epithelial cells219.55E-03ssc04921:Oxytocin signaling pathway379.64E-03ssc04024:cAMP signaling pathway441.06E-02ssc05205:Proteoglycans in cancer412.19E-02ssc05412:Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC)182.29E-02ssc04810:Regulation of actin cytoskeleton422.45E-02ssc05414:Dilated cardiomyopathy212.49E-02ssc05410:Hypertrophic cardiomyopathy (HCM)202.54E-02ssc04015:Rap1 signaling pathway433.16E-02ssc04931:Insulin resistance263.26E-02ssc04919:Thyroid hormone signaling pathway263.60E-02ssc04014:Ras signaling pathway453.79E-02ssc05166:HTLV-I infection504.11E-02

(转下页 Carried forward)

2.5 上海白猪(上系)基因组SNPs和InDels位于QTL的映射

猪许多重要性状的QTL已相继被定位，并被收集到猪的QTL数据库(http://www.animalgenome.org/, Release 32, Apr 27, 2017)[23-24]。截至本研究进行前，该数据库共收集了12 618 QTLs，基于现有的QTL数据库对SNP和InDel等遗传变异进行功能注释分析。针对有些QTLs长度过长，并不能有效地用于后续分析问题，本研究去除了长度超过1 Mb的QTLs，并且把重叠50%以上的两个QTLs合并成一个新QTL，同时设定新QTL与其原始性状都相关。此过程利用QTL的位置信息与性状信息，通过Perl语言脚本处理完成。

夏奶奶弄好了午饭，三个人吃了，叶晓晓帮着收拾了碗筷，趴在八仙桌上打瞌睡，收音机里又依依呀呀放起了越剧，吴侬软语正好催眠，叶晓晓迷迷糊糊地就睡着了。

按照变异是否位于基因上，笔者又进一步开展了相关统计分析。结果显示，SNP和InDel位于基因上的数量与变异对应的基因落在QTL区间上的比例基本一致，即主要分布在肉质与酮体性状和健康性状相关的基因上，而外貌性状中最少。这表明，与肉质和健康相关的基因可能具有较高多态性，而与外貌性状相关的基因可能相对比较保守，存在的变异较低。

猪的基因注释数据来自Ensembl数据库(Ensembl release 78，ftp://ftp.ensembl.org/pub/release-78/gtf/sus_scrofa/)[17-18]，共包含25 332个基因注释信息。根据数据库的信息，本研究主要将基因组区间分为起始或者终止密码子、外显子、内含子、非翻译区(UTR)和基因间区。利用PERL脚本编程语言分析SNP、InDel是否在上述基因组功能区间。

表5 同时位于QTL与基因上的各类变异数量分布 Table 5 The number distribution of variants located in both QTLs and gene regions

性状TraitSNPInDel数量1Number1数量2Number2基因数3Number of genes3数量1Number1数量2Number2基因数3Number of genes3生产Production234 43672 86010 162260 88983 26211 701繁殖Reproduction222 97367 9199 456248 29577 29110 885健康Health246 23076 05110 428273 65986 45512 003外貌Exterior205 20463 3159 120233 29973 74110 554肉质和胴体Meat & Carcass256 57379 56310 898283 93690 23412 505

1. 位于QTLs中的变异数量；2.位于基因上的变异数量；3.与变异对应的基因数量 1.The number of variants located in QTLs;2. The number of variants located in the genes; 3. The number of genes corresponding to the variants

3 讨 论

SNP是一种重要的遗传分子标记，也是当下分子遗传学研究应用最为广泛的分子标记。在本研究中，检测到的328 586个SNPs中，有接近6%为新发现的SNPs，这表明在上海白猪中有着自己特异性，其基因组上仍然有大量的SNPs有待于被发现。通过测序技术发现，特色培育品种的遗传变异对研究中国地方猪种和培育品种都非常必要。同时，对于丰富SNP数据库也有着重要的意义。

综上，结合个人理财课程本身具有实际操作性较强的特征，我们在构建个人理财课程时，将课程主要内容整理为八个模块:个人理财认知、现金规划、个人风险管理与保险规划、税收筹划、个人住房规划、个人投资管理与投资规划、教育规划、退休养老规划。每一个模块根据学生需要掌握的能力，分为若干能力点，然后根据所需要掌握的能力点，引出相应的知识点。具体的知识点，以在线微课的形式进行录制，每一个知识点大约需要8－10分钟的在线课程。具体能力点及微课节点的分配见表1。

竹韵神情呆滞地坐在急救室门外的椅子上，海力坐在她身边反复安慰她，竹韵，不要急，龙斌福大命大造化大，现在医学很发达，他不会有事的，不会有事的……

除了进行SNP的检测外，本研究还对上海白猪InDel变异进行了检测，并发现这些变异广泛存在于上海白猪的基因组中。这些结果将有利于人们对猪基因组信息更加全面和深入的认识。通过与已有研究比较[4,7, 12, 25]，本研究所检测的InDels中，26.3%也被其它研究检测到(若已报道的InDel与笔者检测的重叠区域超过任一方长度的80%，则认为是同一个)。这些研究也从另一个侧面证实了本研究检测的可靠性。

在揭示上海白猪基因组遗传分子的特征上，本研究主要对遗传变异分子在染色体上的数量、密度、物理位置等分子特征进行了分析。研究结果表明，上海白猪的遗传分子具有下列特征：第一，SNP在不同染色体上的密度分布存在差异。值得关注的是12号染色体，其变异的密度明显高于其它染色体。笔者查看了Ensembl 的基因数据库和QTLs数据库，同样发现12号染色体具有最高密度的基因分布，而且其QTL密度也在前3位。由此可以看出，12号染色体可能在基因网络和性状表现上发挥着非常重要的作用，值得研究者对此染色体重点关注。第二，除少量位置出现过密或过疏，变异在同一条染色体上的物理分布相对均一。因此，本研究检测的SNP可以作为全基因组范围内的遗传标记，用于遗传多样性、群体结构、信号选择、全因组关联分析等研究中。

此外，研究发现，很多基因受到InDel改变阅读框的影响。其中，一些基因与繁殖性状相关，例如CXCL10基因，S.Dall′olio等[26]报道，CXCL10基因可能参与胚胎的发育和着床，该基因中存在的多态变异可以作为意大利大白猪产仔数关联研究的标记。另外，一些基因是与免疫相关，如IRF7基因，IRF7基因属于干扰素调控因子家族成员，在调节Ⅰ型干扰素抵抗病原体的感染中发挥着非常关键的作用[27-28]。而IFIT1基因同时作为传递和受体分子来抵抗几类病毒家族病原体[29]。值得注意的是，基因富集分析结果也表明，InDel相关基因在多个与疾病相关的通路中发生了富集(如“ssc05414:Dilated cardiomyopathy” 和 “ssc05410:Hypertrophic cardiomyopathy (HCM)”)。因此推测，上海白猪的InDel极有可能在繁殖性状与免疫性状中发挥着重要作用。

QTL数据库包含了猪经济性状的重要遗传信息，因此对于动物遗传研究学者是一个巨大的宝藏。为了更清楚地了解各类变异可能影响的性状，建立遗传变异与性状之间可能存在的联系，本研究开展了基于QTL数据库的映射分析。同时又对各类变异在不同性状中的分布特点进行了统计分析。结果显示，各类变异在QTL上的比例分布与基因上的比例分布相近(除个别区间)，这表明各类变异在不同性状QTL中基因上的分布相对均一。另外，本研究还统计了各类变异在新定义QTL中的密度，整体而言具有较高变异密度的QTL主要是与肉质与胴体及健康性状相关，这些遗传标记将能进一步用于解析为何上海白猪在肉质和抗病力上有较好表现。这些研究结果加深了人们对上海白猪基因组遗传变异分布特点的了解，为进一步深入的研究其功能和加快分子育种进程奠定了基础，也为其后续的保护和利用提供了分子生物学依据。

4 结 论

本研究利用简化基因组测序技术对肉质好、胴体瘦肉率较高和耐粗饲的上海白猪(上系)全基因组范围内的遗传变异进行了检测，并通过对太湖流域地方猪种和西方引进品种的合并比较分析，阐释了这些遗传变异的染色体分布、基因区间和功能注释特征。本研究深入分析了上海白猪(上系)群体的遗传现状，为更好地进行提纯复壮、分子设计育种与开发利用奠定基础。

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