重楼为百合科植物云南重楼[Paris polyphylla Smith var.yunnanensis(Franch.)Hand.-Mazz.]或七叶一枝花 [Paris polyphylla Smith var. chinensis(Franch.)Hara]的干燥根茎 [1]，主要分布于我国的云南、贵州、广东、广西、湖北等省份。重楼味苦微寒，毒性较小，中医一般认为其具有清热解毒和消肿止痛以及定惊安神等功效 [2]、临床上常用于治疗蚊虫叮咬、跌打损伤、咽喉肿痛、疔疮痈肿 [3]等症。而在现代医学实践中已经将重楼进行加工提取，将其有效成分用于部分疾病的治疗，例如复方消痰散结方作为民间抗癌药物具有抗肿瘤疗效，云南红药、宫血宁胶囊具有显著的止血和镇痛功效等[4]。

近年来，随着层析柱新填料的发现以及中药分离提纯技术水平的提高，重楼的化学成分以及药理作用机制等方面研究已经有了较大进展。有研究发现，重楼中包含有重楼皂苷、黄酮、植物甾醇、游离氨基酸、植物蜕皮激素等有效化学成 分[5]。其中，重楼皂苷是重楼的主要化学成分，已发现的药理作用包括抗肿瘤、抗炎和抑制氧化应激反应等 [6]。然而，上述研究成果局限于实验室研究阶段，而对于重楼皂苷活性成分的深入研究和临床应用等方面仍然有较大的发展空间。本文通过对国内外重楼皂苷的相关研究进行总结和归纳，以期为阐明其抗肿瘤等作用机制提供参考。

1　重楼皂苷

皂苷富含多糖分子，是一类结构较为复杂的化合物，其结构主要由皂苷元与糖构成，在陆地高等植物以及部分海洋生物中都有广泛分布 [7]。根据皂苷配基的结构不同，皂苷可以分为两类：一类是三萜皂苷，另一类是甾体皂苷 [8]。皂苷类化合物结构复杂，种类繁多，具有十分广泛的生理活性 [5]。重楼中含有的主要活性成分为甾体皂苷，根据苷元的不同有薯蓣皂苷类和偏诺皂苷类。2015年版《中华人民共和国药典》以重楼皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ、Ⅶ(如图1)为质控指标性成分，其中重楼皂苷Ⅰ、Ⅱ为薯蓣皂苷，重楼皂苷Ⅵ、Ⅶ为偏诺皂苷 [9]。研究发现，重楼皂苷在抑制肿瘤细胞生长，逆转肿瘤细胞耐药，诱导肿瘤细胞凋亡以及调节机体免疫功能等方面均可以发挥一定的积极作用[10]。

2　重楼皂苷的抗肿瘤活性

近年来许多学者对重楼皂苷的生物活性及其作用机制进行了深入研究和探索，发现重楼皂苷具有多种抗肿瘤功效，例如诱导肿瘤细胞凋亡，调节机体免疫功能，抑制肿瘤血管生长以及逆转肿瘤细胞耐药等。

661 Prevalence of skin diseases among marine-training soldiers stationed in east coastal area and its influencing factors

2.1　诱导肿瘤细胞凋亡

图1　重楼皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ、Ⅶ结构式及分子式

近年来大量研究证实，重楼皂苷可以通过调节机体免疫功能实现对癌细胞增殖的抑制作用。例如滕文静 [17]将重楼皂苷作用于体外培养的SW480结直肠癌细胞株，发现癌细胞中IL-6与STAT3蛋白的水平显著降低，提示重楼皂苷可能对IL-6等炎症因子的表达产生了抑制作用，从而干扰了肿瘤细胞的增殖过程。此外龙剑文等 [18]通过酶联免疫吸附实验对重楼皂苷与HaCaT人永生化角质形成细胞株之间的关系进行了研究，结果表明重楼皂苷能够抑制IL-8的分泌，抑制癌细胞增殖。在胡炜彦等 [11]的动物实验研究中，将重楼皂苷应用于乳腺癌裸鼠模型后发现，裸鼠胸腺指数、血清γ干扰素以及IL-2水平均出现明显升高趋势，而IL-4浓度水平却出现显著降低的现象，上述实验室检测指标的变化提示重楼皂苷可能与机体免疫功能变化有关，说明重楼皂苷能够对机体的免疫功能产生调节作用，进而通过体液免疫或细胞免疫等作用实现对肿瘤细胞的抑制。

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2.2　调节机体免疫功能

细胞凋亡是一种基本的生物现象，在维持生物体内环境稳定，促进系统器官生长发育，甚至在生物体的进化过程中均可发挥重要作用。对于多细胞生物体来说，细胞的增殖和凋亡始终保持着动态平衡，而对于肿瘤细胞来说，其细胞凋亡过程受到了一定程度的抑制，但是肿瘤细胞的增殖过程却未受影响，因此细胞内环境稳态被打破，系统器官的生长和发育出现异常。诱导细胞凋亡成为了肿瘤研究的热点问题。近年来大量研究证实，重楼皂苷可以通过多种机制和途径实现诱导肿瘤细胞凋亡，恢复细胞内环境稳态，而其中最为关键的是线粒体途径。曾有学者 [11]采用萃取法从植物中提取出重楼皂苷，从体内和体外的不同角度分析了该物质对MCF-7人乳腺癌细胞的作用及机制。结果发现，重楼皂苷可以通过促进人核糖体蛋白(human ribosomal protein，HRP)的表达，对人乳腺癌细胞产生显著的抑制作用。而且随着体内HRP浓度的升高，细胞内线粒体膜电位降低，聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶以及半胱氨酸蛋白酶的级联反应被激活，这就是重楼皂苷诱导细胞凋亡的线粒体途径。而在许新恒等 [12]的研究中认为，重楼皂苷的抗肿瘤作用机制可能与促进或抑制细胞内Bax和Bcl-2蛋白的表达，使Caspase-3细胞凋亡途径受到激活有关。此外蔡凤等 [13]研究指出，狭叶重楼甾体皂苷类化学成分重楼皂苷II(parissponin II，PSII)能够促进SKOV3人卵巢癌细胞凋亡，并且作用时间越长，剂量越大，细胞凋亡率越高。对Western blot结果进行分析后发现，肿瘤细胞在受到PSII干预下，Bcl-2蛋白的表达受到了一定程度的抑制，然而Bid蛋白与Bax蛋白的表达均受到明显的促进作用。这一结果充分说明了PSII与线粒体途径激活肿瘤细胞凋亡的相关性。也有学者 [14]研究了重楼皂苷I对MCF-7和MDAMB-231人乳腺癌细胞的作用，发现重楼皂苷I能够提高促凋亡基因Bax的表达并降低凋亡抑制基因Bcl-2的表达，从而激活Caspase-9肿瘤细胞凋亡途径。刘宗谕 [15]等研究了重楼皂苷I对HO-8910PM人卵巢癌细胞株的相关作用和机制，结果表明，肿瘤细胞在重楼皂苷I的影响下，MAPK信号通路、WNT信号通路以及内质网应激信号通路被激活，使WNT5A、PIK3C2B、CDH2、MAPKAPK3等基因的表达受到抑制，而使JUN，PPP1R15A等基因的表达得到促进，癌细胞的增殖和转移过程受到干扰，诱导细胞凋亡。亦有学者研究证实 [16]，采用激光扫描共聚焦显微镜对SGC-7901人低分化胃腺癌细胞内钙离子浓度进行定量测定后发现，在重楼皂苷的作用下，癌细胞内钙离子浓度显著增加，因而可以认为重楼皂苷促进细胞凋亡的过程很可能是通过调节细胞内钙离子浓度水平，进而激活细胞产生Caspase级联反应来实现和完成的。

2.3　抑制肿瘤组织血管生长

血管可以为细胞提供氧气和营养成分，是细胞生存繁殖的基础和前提。因此抑制肿瘤组织的血管生长成为了抗肿瘤的重要途径之一。血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 在血管的形成过程中发挥着重要作用[19]。VEGF可以使血管通透性得到增强，促进血管内皮细胞(vascular endothelial cell，VEC) 增生，诱导血管再生 [20]。大量学者通过实验研究了重楼皂苷与VEGF的关系，对于重楼皂苷抑制肿瘤组织血管生长的机制有了一定的认识。例如，毕葳等 [21]采用乙酸乙酯提取和硅胶柱层析法对重楼中的皂苷进行分离鉴定，并应用鸡胚绒毛尿囊膜进行活性筛选，结果表明重楼皂苷I具有抑制血管生长的作用。此外，邓碧凡等 [22]采用Western blot法检测了低氧条件下重楼皂苷I对喉癌Hep-2细胞中VEGF表达的影响，发现了重楼皂苷I对低氧喉癌Hep-2细胞增殖的抑制作用，而在一定浓度范围内重楼皂苷I可下调低氧Hep-2细胞中VEGF的表达。龙剑文等 [18]采用MTT比色法进行细胞增殖实验，并通过实时荧光定量法和ELISA法检测重楼皂苷I对HaCaT细胞中VEGF表达的影响，发现重楼皂苷I对HaCaT细胞中VEGF表达可以起到抑制作用。

学习效果评价对教师教学和学生知识技能掌握情况具有双向调节、促进作用。目前广泛采用期末统一考核评价的方式，这种先学习再评价的方式失去了评价的促进作用。如果在平时的教学过程中不能很好地掌握学生学习情况，该教学活动可能采用一个进度、一种方式进行下去，对学生的学习结果造成较大负面影响[2]。学习是一个过程，评价也应实时伴随，发现问题立即调整，才利于教学质量的提升。

2.4　逆转肿瘤耐药

肿瘤耐药是抗肿瘤药物无法有效控制肿瘤的现象，一般可分为单药耐药和多药耐药两种类型。单药耐药是特定肿瘤对特定药物产生的耐药性，而多药耐药(multi-drugresistance，MDR)是指肿瘤细胞对两种以上结构不同，作用机制各异的抗肿瘤药物产生的交叉耐药现象，是目前临床肿瘤化疗失败的重要原因。近年来对肿瘤耐药性作用机制以及控制干扰的研究成为了抗肿瘤领域热点问题，重楼皂苷亦被发现具有一定的逆转肿瘤耐药作用。张嘉玲等 [23]研究发现，重楼皂苷Ⅶ可以对耐顺铂人肺腺癌A549/DDP细胞的增殖过程产生明显的干扰作用，且随着该成分浓度升高，作用时间延长，效果更加显著。此外，吴夏慧等 [24]将重楼皂苷与不同种类的抗肿瘤药物联合，并应用于肿瘤细胞，发现联合用药组肿瘤细胞增殖受到明显抑制，与对照组有显著差别，而且推迟了肿瘤细胞产生耐药性的时间。

3　小　结

综上所述，重楼皂苷主要通过诱导肿瘤细胞凋亡、调节机体免疫功能、抑制肿瘤血管生长、逆转肿瘤细胞耐药等机制和途径发挥抗肿瘤的作用。在既往研究中，不少学者已通过多种实验室方法和检测技术，将重楼皂苷应用于不同种类的肿瘤细胞株和动物模型，发现并证实了其生物活性成分和作用机制 [25-27]。因此，重楼皂苷在抗肿瘤方面具有很大的潜力，今后应该对其作用机制进行更深入的探索和研究，以期更好地利用其抗肿瘤作用。

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