糖尿病肾病是全球终末期肾脏疾病的主要原因，是一组以糖尿病患者尿蛋白增加、肾小球损害和肾小球滤过率减少为病理特征的综合征[1]。目前糖尿病肾病的治疗主要依赖于解决与肾脏疾病密不可分的心血管和糖尿病因素，即积极控制血压、血糖、血脂水平及减少尿蛋白[2]。

糖尿病肾病潜在发病机制包括血流动力学改变和代谢紊乱，进而导致肾脏中具有自分泌和旁分泌作用的介质激活。这些异常代谢产物的主要成分是晚期糖基化终末产物(AGEs)和活性氧(ROS)，它们具有上调促炎症因子和纤维化介质的作用，并最终导致发病[3]。随着我们对糖尿病肾病发病机制的不断深入研究，干预疾病进展、延缓疾病发生的新药物也在不断开发和探索中。

1 AGEs通路在糖尿病肾病中的作用及其药物靶点

AGEs具有肾毒性，在糖尿病肾病的病理生理过程中发挥促炎、促纤维化及促进肾脏细胞凋亡等作用，作为肾脏并发症的重要介质，其作用在糖尿病动物模型研究中已得到证实[4]。近端肾小管细胞是重吸收AGEs的主要部位[5]。ACEs可能通过激活蛋白激酶(PKC)或氧化应激导致转化生长因子(TGF)-β1转录上调。在糖尿病实验模型中，氧化应激与ACEs的积累成比例增加[6]。许多研究表明，AGEs的作用是通过与其受体RAGE和LOX-1结合介导的。自由基通过AGEs的催化位点或RAGE和LOX-1受体释放NADPH氧化酶，对抗细胞抗氧化防御系统[7]。ROS增加可以消耗线粒体的氧化还原电位，并破坏其正常功能[8]。因此，针对RAGE和LOX-1等受体的药物可能成为降低AGEs活性的治疗策略。

GLY-230是一种新发现的具有潜在抗糖化作用的分子。Kennedy等[9]观察到它可以预防白蛋白的糖化并减少尿微量白蛋白。贝前列素(Beraprost)是前列环素I2(PGI2)类似物，可预防AGEs相关的尿微量白蛋白、AGEs诱导的炎症信号转导和肾小球硬化[10]。吡哆胺(PDX)是维生素B6的衍生物，可抑制AGEs的形成，改善蛋白尿，降低血肌酐的增长，并减少促纤维化生物标志物TGF-β[11]。

2 PKC途径在糖尿病肾病中的作用及其药物靶点

PKC可被许多糖尿病相关刺激物激活，如AGEs、血管紧张素Ⅱ和ROS。PKC被认为是糖尿病肾病多个信号通路中的重要节点，可将信号传递到下游多个靶点，包括NF-κB、TGF-β及细胞凋亡系统[12]。PKC-α、β和ε在高血糖条件下诱导肾小球系膜细胞上调血管内皮生长因子(VEGF)表达，导致多种糖尿病肾病并发症[13]。使用特异性PKC敲除小鼠进行体内研究可以确定哪些PKC同种型参与糖尿病肾病及其并发症的发生发展。已经观察到PKCα敲除小鼠无蛋白尿但仍有肾小球肥大及纤维化，而PKCβ敲除小鼠有微量白蛋白尿伴TGF-β1表达增加，但未发现肾小球基底膜增厚和系膜扩张。这些研究表明PKCα与蛋白尿相关而PKCβ与肾小球基底膜增厚和系膜扩张相关[14]。

[4]THOMAS M C，FORBES J M，COOPER M E.Advanced glycation end products and diabetic nephropathy[J].Am J Ther，2005，12(6)：562.

3 内皮素受体拮抗剂在糖尿病肾病中的作用及相关药物

内皮素-1可激活内皮素受体A和内皮素受体B，导致糖尿病患者肾脏损伤[15]。肾脏中活化的内皮素受体A(ERA)可导致氧化应激增加，肾脏血管收缩，足细胞损伤，炎症和纤维化增加。而活化的内皮素受体B(ERB)则具有抗增生、抗纤维化、促进尿钠排泄及血管舒张作用[16]。因此，选择性内皮素受体A拮抗剂可用于糖尿病肾病的治疗，改善临床症状。

阿曲生坦(Atrasentan)是一种选择性内皮素受体A(ERA)拮抗剂，其对ERA的选择性是ERB的1 860倍[17]。阿曲生坦可以延缓终末期肾病(ESRD)的进展，但有体液潴留及外周水肿风险的患者不能选择此类药物。阿曲生坦缺乏ERA拮抗剂的芳基磺酰胺序列，因此其肝毒性较小。波生坦(Bodentan)是一种双重内皮素拮抗剂，最早在2001年以治疗肺动脉高压被FDA认可。研究表明该药物能够引起血管舒张、血液稀释以及血红蛋白水平降低[18]。但波生坦非选择性作用于内皮素受体会导致患者液体超负荷以及产生相关并发症。

4 抗炎作用在糖尿病肾病中的机制及相关药物

糖尿病肾病涉及慢性炎症反应激活及免疫应答增强。糖尿病肾病的发展与炎症细胞的浸润和血浆C反应蛋白的水平密切相关。血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、白细胞介素(IL-1、IL-6和IL-18)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、NF-κB、上游刺激因子(USF1和USF12)、cAMP反应元件结合蛋白(CREB)等促炎因子均可在高糖环境刺激下对糖尿病肾病的进展发挥重要作用[19-20]。

[7]BROWNLEE M.Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications[J].Nature，2001，414(6865)：813-820.

NF-κB可由多种因素对细胞刺激而诱导生产，在糖尿病肾病发展中起重要作用。在糖尿病患者的近端小管上皮细胞、肾小球内皮细胞和足细胞中，NF-κβ表达明显增加[23]。细胞表面受体如toll样受体(TLR)接受细胞外信号如高血糖、氧化应激和炎性介质刺激，这些刺激激活iKB激酶，导致NF-κβ的磷酸化。激活的NF-κB进入细胞核并激活促炎基因和细胞因子如MCP-1、IL-6，导致肾脏细胞凋亡[24]。NF-κB还通过激活细胞黏附分子(ICAM、VCAM)导致系膜细胞纤维化[25]。NF-κB抑制剂用于降低炎症导致的肾损伤，提高肾功能，改善糖尿病肾病症状。噻唑烷二酮(PPAR-γ激动剂)通过抑制NF-κB活性，显著改善糖尿病肾病实验模型的肾损伤[26-27]。其他NF-κB抑制剂如鞣花酸也具有改善肾功能的作用。因此，选择性作用于NF-κB的药物具有治疗糖尿病性肾病和其他肾脏疾病的能力。

5 抗纤维化在糖尿病肾病中的作用机制及相关药物

药物的抗纤维化作用主要表现在抑制生长因子释放，防止胶原和细胞外基质形成，进而阻止组织纤维化和细胞外基质重构。基质金属蛋白酶的失衡是导致肾脏纤维化的重要原因[28]。多西环素是一种非选择性基质金属蛋白酶抑制剂，能抑制基质金属蛋白酶活性并改善细胞外基质重构，具有显著的抗纤维化和减少尿蛋白的作用[29]。

6 讨 论

糖尿病肾病是糖尿病中最普遍且严重危及生命的并发症之一，单一治疗策略不能完全改善糖尿病肾病症状及预后，目前仍需要对其原理和发病机制进行更深入和更广泛的研究。糖尿病肾病的进展涉及多方面因素和多种病理生理过程，炎症刺激和细胞凋亡在糖尿病肾病中发挥主要作用。控制糖尿病期间的炎症活动，减少肾脏损伤和改善肾功能仍是当前最主要的治疗目标。现有药物和新型分子靶向治疗的进一步研究有助于早期发现和治疗糖尿病肾病。糖尿病肾病未来的治疗方法可基于表观遗传学和miRNA以及特定信号通路靶点的研究。表观遗传药物和miRNA调节剂的联合使用可以补充目前糖尿病肾病治疗方面的不足。在今后研发新型、安全的糖尿病肾病治疗药物及方案时，需继续探索新的生物学标志物，并在临床研究中进一步探讨药物对肾脏结构的长期影响。未来仍需要进行更多的研究，从而寻找更好的措施治疗和预防糖尿病肾病。

参考文献：

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[1]AKH L.Diabetic nephropathy-complications and treatment[J].Int J Nephrolo Renovasc Dis，2014，7(default)：361-381.

[2]BRENNER B M，COOPER M E，ZEEUW D D.Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy [J].N Engl J Med，2001，345(12)：861-866.

[21]NAVARRO J F，MORA-FERN NDEZ C.The role of TNF-alpha in diabetic nephropathy：pathogenic and therapeutic implications[J].Cytokine Growth Factor Rev，2006，17(6)：441-450.

由于公众对帕金森病知识了解较少，甚至有错误的公众认知，可通过媒体对疾病进行宣传，社区教育、公众知识培训等方式提供公共卫生知识的学习[18]，增加公众对帕金森病的认知，改变公众对帕金森病患者的态度，减少公众对帕金森病的刻板印象和偏见，促进患者参与治疗，改变生活和工作态度。

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PKC下调可减缓糖尿病肾病的进展，但无法减少相关危险因素。目前已发现某些PKC特异性抑制剂具有防止肾小球肥大和减少蛋白尿的肾脏保护作用。选择性PKCβ抑制剂鲁伯斯塔(RBX)可降低肾小球滤过和蛋白尿，减少肾脏纤维化、系膜扩张和肾小球硬化[14]。目前PKC抑制剂仍需与其他药物联合使用，从而达到更好的治疗效果。

[5]ISHIBASHI Y，YAMAGISHI S I，MATSUI T，et al.Pravastatin inhibits advanced glycation end products (AGEs)-induced proximal tubular cell apoptosis and injury by reducing receptor for AGEs (RAGE) level[J].Metabolism，2012，61(8)：1067.

[6]BOLTON W K，CATTRAN D C，WILLIAMS M E，et al.Randomized trial of an inhibitor of formation of advanced glycation end products in diabetic nephropathy[J].Am J Nephrol，2004，24(1)：32-40.

TNF-α是一种由单核细胞、巨噬细胞和T细胞产生的炎性细胞因子，在肾损伤的发病机制和进展中起着关键作用。TNF-α在特定细胞表面受体介导下可激活转录因子、细胞黏附分子、急性期蛋白、生长因子、主要组织相容性复合体等，诱导多种信号转导途径及炎症过程[21]。己酮可可碱(Pentoxifylline)是甲基黄嘌呤磷酸二酯酶抑制剂的衍生物，具有抗炎特性，显著抑制TNF-α基因转录，降低mRNA编码的TNF-α表达水平，显著减少尿蛋白，发挥肾脏保护作用。己酮可可碱还可以降低空腹血糖及糖化血红蛋白，改善糖尿病患者血糖及肾功能[22]。

[8]CAI W，HE J C，ZHU L，et al.Oral glycotoxins determine the effects of calorie restriction on oxidant stress，age-related diseases，and lifespan[J].Am J Pathol，2008，173(2)：327-336.

Merkle树的最初应用是在比特币中，即使用了Merkle树来存储每个区块的交易。每个Merkle树从块到根都是由哈希的分支组成，如图3所示。由于Merkle树采用了非常强的哈希算法，且哈希后的摘要求逆几乎不可能实现，因此Merkle树提供了真实可信的数据验证方法。

[9]KENNEDY L，PILAR S M，MENEGHINI L，et al.Anti-glycation and anti-albuminuric effects of GLY-230 in human diabetes [J].Am J Nephrol，2010，31(2)：110-116.

[10]OWADA A，SUDA S，HATa T.Effect of long-term administration of prostaglandin I(2) in incipient diabetic nephropathy[J].Nephron，2002，92(4)：788-796.

2009年，十堰市区一位家庭妇女在阳台晾衣服时突然晕厥。当时，她9岁的儿子就在边上，曾经在学校接受过急救小分队的宣教，竟然想起学习过的心肺复苏技术来急救自己的妈妈。几分钟以后，妈妈竟然苏醒过来，小男孩儿随后立刻拨打120，成功“救母”。罗杰认为：这无非是对小分队的培训最好的检验。

根据血型的遗传规律，含有高频抗原抗体的稀有血型患者，在近亲和家属中找到相同稀有血型的概率远大于在人群中成功匹配血液的概率。据报道，北京2000—2011年发现了7例稀有血型患者，其中3例通过亲属互助献血解决输血困难[21]。

[12]TRUSHIN S A，PENNINGTON K N，CARMONA E M，et al.Protein kinase Calpha (PKCalpha) acts upstream of PKCtheta to activate IkappaB kinase and NF-kappaB in T lymphocytes[J].Mol Cell Biol，2003，23(19)：7068-7081.

[13]XIA L，WANG H，GOLDBERG H J，et al.Mesangial cell NADPH oxidase upregulation in high glucose is protein kinase C dependent and required for collagen IV expression[J].Am J Physiol Renal Physiol，2006，290(2)：F345.

[14]MENNE J，PARK J K，BOEHNE M，et al.Diminished loss of proteoglycans and lack of albuminuria in protein kinase C-alpha-deficient diabetic mice[J].Diabetes，2004，53(8)：2101-2109.

[15]DHAUN N，GODDARD J，WEBB D J.The endothelin system and its antagonism in chronic kidney disease[J].J Am Soc Nephrol，2012，17(4)：943-955.

[11]WILLIAMS M，BOLTON W R，DEGENHARDT T，et al.Effects of pyridoxamine in combined phase 2 studies of patients with type 1 and type 2 diabetes and overt nephropathy[J].Am J Nephrol，2007，27(6)：605-614.

[16]ANGUIANO L，RIERA M，PASCUAL J，et al.Endothelin blockade in diabetic kidney disease[J].Journal of Clinical Medicine，2015，4(6)：1171.

[17]ELLIOTT J D，OHLSTEIN E H，PEISHOFF C E，et al.Endothelin receptor antagonists[J].Drugs R & D，2002，2(1)：1-12.

[18]RAFNSSON A，BOHM F，SETTERGREN M，et al.The endothelin receptor antagonist bo-sentan improves peripheral endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria：a random-ized trial[J].Diabetologia，2012，55：600-607[19]IMIG J D，RYAN M J.Immune and inflammatory role in renal disease[J].Comprehensive Physiology，2013，3(2)：957-976.

[20]PARATORE S A，KUMAR S.Transcription factors in the pathogenesis of diabetic nephropathy[J].Expert Rev Mol Med，2009，11(9)：e13.

内部控制贯穿酒店管理的全过程，对保证酒店营业收支的可靠性，保护财产的安全性，保证正常经营活动进行的有效性所起到的作用是显而易见的，但是内部控制只能提供给管理人员以达到目的合理保证，而不能保证它会预防或察觉所有舞弊，因为内部控制有其固有的局限性，在实行时还会有许多无法预料的因素出现，所以在制定制度时应该充分考虑，否则会给企业的经营管理带来许多负面影响。内部控制的局限性主要表现在以下几个方面：

[3]DIETER B P，ALICIC R Z，MEEK R L，et al.Novel therapies for diabetic kidney disease：storied past and forward paths [J].2015，28(3)：167-174.

有一档娱乐节目《最强大脑》吸引了无数的成年人和儿童，中间有一个比赛环节——“闪电心算”深深地震撼了笔者和学生。原来人在经过训练之后，在注意力高度集中的情况下，一秒钟可以解4～6题多位数运算。学生审题能力为什么弱？根本原因就是在看题的时候注意力不能高度集中！教师给予的充分的看题、审题的时间，反而成了一些学生思想开小差的最佳时间。

[22]HAN S J，KIM H J，KIM D J，et al.Effects of pentoxifylline on proteinuria and glucose control in patients with type 2 diabetes：a prospective randomized double-blind multicenter study[J].Diabetol Metab Syndr，2015，7(1)：1-9.

[23]SZETO H H，LIU S，SOONG Y，et al.Protection of mi-tochondria prevents high fat diet-induced glomerulopathy and proximal tubular injury[J].Kidney Int，2016，90(5)：997-1011.

通过三个案例分析我们看出邻避运动的产生经济利益是一个重要的因素，无论是想拆迁的村民、房价被影响了的高档小区居民，给予一定的经济补偿的确是一个重要的措施。再者，作为环境不公的受害者，经济利益的补偿也解决环境不公的重要途径。但通过阿苏卫的例子我们发现，经济补偿一个还涉及补偿标准与补偿范围。就如设定的补偿范围是半径5公里以内的居民，那么5.1公里的居民就不会受到损害吗？这个范围以外的居民的损害通常的把不到补偿，这也是为什么阿苏卫附近中高档小区居民反对垃圾焚烧厂如此决绝的重要原因。

（五）贫困户内生动力不足。一是“等靠要”思想严重。有的贫困户安于现状，害怕脱贫后享受不了政策；有的只想坐享其成，寄希望于政府包办代替，出现“干部干，群众看”现象；有的以贫困户身份为由，要求解决低保等不符合政策的问题。同时，一些非贫困户滋生不平衡心理，争当贫困户。二是自身脱贫能力不足。农村“38、61、99”部队占到了60%以上，人口空心化现象日益严重。贫困户知识文化水平不高，小学文化及以下文化层次的较多；有的贫困户缺乏发展产业的资金、能力，对发展产业持怀疑态度；有的群众故土难离，对易地扶贫搬迁政策不接受。

[24]KARIN M.How NF-κB is activated：the role of the IκB kinase (IKK) complex[J].Oncogene，1999，18(49)：6867-6874.

[25]PATEL S，SANTANI D.Role of NF-κB in the pathogenesis of diabetes and its associated complications[J].Pharmacol Rep，2009，61(4)：595-603.

[26]OHGA S，SHIKATA K，YOZAI K，et al.Thiazolidinedione ameliorates renal injury in experimental diabetic rats through anti-inflammatory effects mediated by inhibition of NF-kappaB activation[J].Am J Physiol Renal Physiol，2007，292(4)：F1141-F1150.

[27]AYHANCI A，CENGIZ M，MEHTAP K H，et al.Protective effects of ellagic acid in D-galactosamine-induced kidney damage in ratsc[J].Cytotechnology，2015，68(5)：1-8.

[28]AGGARWAL H，JAIN D，TALAPATRA P，et al.Evaluation of role of doxycycline (a matrix metalloproteinase inhibitor) on renal functions in patients of diabetic nephropathy[J].Ren Fail，2010，32：941-946.

本地原始美术出土遗物甚多，完全可以梳理出发展脉络并呈现出较为完整的发展体系。大体体现在石器、骨器、陶器等方面，在材质、形态、加工工艺等方面都呈现出了不同程度和不同取向的美术特征，在整体上构建起了昂昂溪文化原始美术的主要成就和显著特征。

[29]NAINI A，HARANDI A，MOGHTADERI J，et al.Doxycycline：a pilot study to reduce diabetic proteinuria[J].Am J Nephrol，2007，27：269-273.