膜性肾病(MN)是成年人肾病综合征最常见的病理类型。该病的预后情况各异，可以从自发缓解进展为终末期肾病(ESRD)，约30%～50%的患者发展为终末期肾病[1-2]。在使用免疫抑制剂治疗的情况下，约15%的患者仍可发展为ESRD[3]，约30%的患者可自行缓解，约30%的患者蛋白尿及肾功能等可保持稳定[4]。MN根据病因可分为特发性膜性肾病(IMN)和继发性膜性肾病(SMN)。SMN可以在系统性红斑狼疮、乙型肝炎、传染病患者、恶性肿瘤患者或者接受某些药物治疗的患者中发现[5]。MN的诊断依赖于肾活组织检查，免疫荧光可见IgG及C3沿肾小球毛细血管壁呈细颗粒样沉积；光学显微镜Masson染色可见上皮下嗜复红蛋白沉积，PASM染色可见基底膜增厚，伴或不伴钉突形成；电子显微镜检查可见基底膜上皮侧电子致密物沉积。在大多数情况下，这些沉积于上皮下的免疫复合物来自于循环中自身抗体与表达于足细胞上的内源性抗原的结合[1]。其他免疫复合物形成的潜在机制是循环中自身抗体与外源性种植抗原结合在足细胞上和循环中低亲和力免疫复合物的沉积[6]。其中，IgG染色不能为患者做出特异性诊断，也不能辅助发现潜在的致病机制以及预测治疗结果，尤其在IMN的患者中[7]。

1950年末，Walter Heymann的实验鼠模型提供了很多人类MN的病理生理学机制[8]，该模型展示了在近端小管刷状缘(Fx1A)主动免疫后MN的临床和形态学特征，最初假设抗体与肾小管刷状缘(肾小球外)抗原复合物形成肾小球沉积物。Heymann肾炎开启了原位免疫复合物的开端，并首次发现把跨膜蛋白作为抗原以及与免疫系统中补体的联系。尽管有很多局限性，但成为第一个MN的动物模型。近些年研究显示，Heymann肾炎模型大鼠中足细胞损伤发生机制涉及多个方面，比如补体中介、细胞因子激活、自噬和氧化应激等多个方面，且各个方面不是单一作用于足细胞，而是共同作用导致足细胞损伤[9]。

MN主要是IgG沿着肾小球基底膜颗粒状沉积。在大多数情况下，这些免疫沉积物很有可能原位形成且存在足细胞抗原的免疫应答[1]。这些免疫复合物的沉积导致局部补体激活，造成足细胞损伤，包括细胞骨架的重组和裂孔隔膜的丢失。在免疫复合物和MN患者的尿液中检测到补体分子如C3和C5b-9，进一步支持了补体激活途径在MN中的重要作用。IgG4是最重要的IgG亚型，在IMN的免疫复合物中发现。IgG4不是经典补体途径的激活剂，但它可能激活会甘露聚糖结合凝集素途径[10]。

自从发现了MN发病机制与内源性足细胞抗原的联系，相继出现了足细胞自身抗原，如中性肽链内切酶(NEP)、磷脂酶A2受体1(PLA2R1)和1型血小板反应蛋白7A域(THSD7A)。研究这些抗原在肾小球中形态学的表达，可以对预后不同的MN患者做出特异性的鉴别诊断，并有助于更好地了解疾病的病因和发病机制。

1 中性肽链内切酶

第一个参与MN的人类内源性足细胞抗原是中性肽链内切酶[11]。NEP包含在MN患者罕见的产前形式中，其靶抗体是母系同种抗体。一个遗传NEP基因缺乏的母亲在先前的妊娠期间存在抗NEP免疫。抗NEP抗体通过胎盘转移至胎儿体内，而后发展为MN。婴儿肾活组织检查存在MN典型的形态学表现，该疾病在自身循环抗体消失后缓解。NEP虽然在成人MN中不起作用，但确定了人类MN原位免疫复合物形成的发病机制[12]。

2 磷脂酶A2受体1

成人MN主要的抗原是PLA2R1[13]。PLA2R1表达在足细胞膜上，它的功能仍然未知。PLA2R1相关MN是MN最常见的类型，约占70%～80%。大多数病例在肾活组织检查中显示IgG4强阳性，然而，这不是MN的独特特征。诊断PLA2R1相关MN最准确的标志是PLA2R1阳性[14]。在正常肾脏组织中，PLA2R1只在足细胞上可以检测到，然而肾活组织检查证实的PLA2R1相关MN则显示其沿着毛细血管壁的抗原强阳性颗粒染色。这可能代表肾小球上皮下免疫沉积物的抗原累积。

PLA2R1抗体的致病性尚未得到完全证实。主要是缺乏PLA2R1相关MN合适的动物模型，因为PLA2R1不表达在啮齿动物的足细胞上。PLA2R1的mRNA表达的组织印迹分析提示人类肾皮质是PLA2R1表达的主要场所[15]。PLA2R1的特异性免疫显性表位位于N末端CysR域(胞外胱氨酸富集区)。研究者认为100%的患者可在血循环中检测到抗PLA2R1自身抗体阳性[16]。众所周知，自身免疫性疾病的实验和观察性研究往往是抗原表位从原发免疫显性表位扩展到分子内的其他位点。Seitz-Polski等[16]仔细定位了PLA2R1自身抗体结合抗原的3个位点，包括CysR、CTLD1和CTLD7。研究最有意义的是位点与疾病预后的联系，自身抗体结合的抗原位点仅位于CysR域的MN患者一般病变轻微，更易发生自发缓解，而包含3个抗原表位的自身抗体提示有更严重的疾病预后，可致高比例患者发展为ESRD。除此之外，遗传分析已经发现了T细胞抗原表位研究的新途径。关于PLA2R1的基因组关联研究发现单核苷酸多态性(SNP)与IMN易患性显著相关[17]。PLA2R1中重要的2个风险等位基因是HLA-DQA1和第一内含子，后者更重要。氨基酸序列中的疾病相关基因多态性为MN的病因，但许多内含子风险等位基因，尤其是5′区基因，可能使PLA2R1表达水平或模式发生改变，也许在某种程度上改变PLA2R1转录方式才可以更好地呈递给免疫系统[18]。这可能是未来需要更深层次研究的领域。有许多遗传学研究提示针对自身抗体的特殊足细胞抗原可能本身为人类基因组的组成部分。除此之外，大量临床研究结果表明PLA2R1抗体在MN中的致病性。PLA2R1抗体仅在MN患者中检测到。大型队列研究表明健康人或其他肾病的患者检测不到PLA2R1抗体阳性[13，19-20]。在PLA2R1相关MN的肾活组织检查标本洗脱物中发现了PLA2R1特异抗体[13]。PLA2R1抗体阳性的MN患者发展为ESRD，经接受肾移植治疗后，血清中仍可检测到PLA2R1抗体持续存在，最终发展为复发性PLA2R1相关MN[21]。

血清中PLA2R1抗体的检测不但有助于PLA2R1相关MN的诊断，而且可监测治疗反应，预测疾病复发，并对MN的预后进行判断。在2009年PLA2R1被发现作为MN主要的靶抗原之前，治疗方案主要基于蛋白尿和血清肌酐值，然而它们代表肾功能损害而不是免疫疾病。自从发现约1/3的患者无需免疫抑制剂治疗即可发生蛋白尿的自发缓解，故患者需先接受6个月支持治疗，若持续蛋白尿超过6个月，才开始免疫抑制剂治疗[22]。通常，MN患者蛋白尿的缓解时间明显晚于建议的6个月，超过12个月也很常见。最近的一个随机对照研究提示，超过20%的病例接受6个月的支持治疗后蛋白尿仍没有缓解的患者在接下来的6个月(即诊断MN后的6～12个月)发生了蛋白尿的自发缓解[23]。另一方面，高达40%的MN患者提示疾病进展，10%～15%的患者在10～15年后发展为ESRD。然而，对高风险患者延期免疫抑制剂治疗6个月甚至更长时间可能导致更多的肾功能损害。PLA2R1抗体的检测有助于指导这些患者的治疗方案。有研究发现，经免疫抑制剂治疗后PLA2R1抗体滴度水平的改变发生在蛋白尿最终缓解之前[24]。因此，免疫抑制剂治疗可以更特异地反映患者的免疫疾病活动。具有较高PLA2R1抗体水平的患者存在较低的蛋白尿缓解率且更易发展为肾功能不全，可能因此需要更高剂量或更长时间的免疫抑制剂治疗。蛋白尿的自发缓解发生在PLA2R1抗体滴度水平减少之后，且更常发生于血清中未检测到PLA2R1抗体的患者中[25]。PLA2R1抗体的再次出现也是预测蛋白尿复发的重要标志。但最适用于MN患者的免疫抑制剂目前仍不清楚。烷化剂对蛋白尿和肾功能有长期的积极效应[26]。有数据提示其他免疫抑制剂亦对蛋白尿及肾功能有积极效果[23]。当然，这需要大型随机对照队列研究证明。

综上所述，阐明PLA2R1抗体水平的确切作用和PLA2R1的致病表位不仅具有科学价值，也可用于疾病的临床诊断。然而，PLA2R1抗体的作用机制仍然未知，需要进一步探究。

3 1型血小板反应蛋白7A域

1型血小板反应蛋白7A域被确定为成人MN的第二个靶抗原[27]。THSD7A相关MN与PLA2R1相关MN在形态学上除了各自抗原的免疫组织化学染色不同，其余方面几乎没有差别。与PLA2R1相关MN相同，THSD7A相关MN免疫组化显示THSD7A沿肾小球基底膜呈现颗粒阳性染色，最有可能为免疫复合物中抗原的沉积。THSD7A的11种血小板反应蛋白1型重复体(TSRs)很有可能在还原条件下加强了与基底膜的结合，从而形成上皮下免疫沉积物[28]。在正常肾组织和除MN之外的其余肾脏病患者中，PLA2R1和THSD7A抗原染色呈现足细胞弱阳性，显示不出像在PLA2R1相关MN和THSD7A相关MN患者中呈现出的强颗粒染色阳性。

肾活组织检查THSD7A染色和血液中THSD7A抗体的检测有助于THSD7A相关MN的鉴别诊断。类似于PLA2R1，THSD7A是表达在足细胞上的大分子跨膜糖蛋白，并介导了约3%～5%IMN患者IgG4主导的自身免疫反应，发生率远低于PLA2R1相关MN[18]。有临床数据表明该抗体的发现与疾病活动度有关联。但是这些数据需要更进一步的确认，因为研究的患者例数少。类似于PLA2R1相关MN患者，THSD7A抗体只在MN患者中被检测到。Hoxha等[29]描述了1 例THSD7A相关MN患者，在患者血循环中可持续检测到THSD7A抗体阳性，患者肾移植后MN快速复发，提示抗THSD7A抗体在MN患者中具有致病作用。PLA2R1和THSD7A的一个重要不同之处是THSD7A在啮齿动物的足细胞上表达，故可以在MN的动物模型上探究THSD7A抗体的致病性。THSD7A抗体与足细胞THSD7A在离体实验和在体实验中均可以结合。接受人THSD7A抗体的小鼠产生MN所有的组织形态学和临床特征，包括IgG沿着肾小球毛细血管壁颗粒沉积、上皮下电子致密免疫复合物沉积以及临床特征表现为大量蛋白尿。这些实验表明THSD7A抗体是MN的致病性抗体，且会导致MN疾病进展。

Tomas等[27]比较了血清PLA2R1抗体与血清THSD7A抗体阳性患者的临床特点，发现两组患者在年龄、尿蛋白水平、血清白蛋白、血肌酐和诊断明确后6个月内对免疫抑制剂的治疗反应等方面比较差异无统计学意义。但是抗THSD7A抗体阳性组的女性患者更多，这一结果的意义还有待于更大样本和多中心试验的验证。最明显的临床差异是THSD7A相关MN患者中恶性肿瘤患病率的增长。众所周知恶性肿瘤和MN之间存在明显相关性，然而，在分子水平上这两种疾病间的关系不能被确定。欧洲大型人群队列研究数据提示20%的THSD7A相关MN患者在确诊后的3个月内诊断出恶性肿瘤[26]。恶性肿瘤在THSD7A相关MN患者中的普遍性明显高于PLA2R1相关MN患者以及PLA2R1和THSD7A抗体均为阴性的MN患者。此外，还有一些研究表明，PLA2R1抗体阳性的MN患者与PLA2R1抗体阴性的MN患者相比有更低的恶性肿瘤程度[5]。

THSD7A相关MN并发恶性肿瘤的2 例患者的报道明显提示THSD7A可以作为恶性肿瘤和MN之间的一种潜在的病理生理联系[30]。2 例患者通过肾活组织检查均诊断为恶性肿瘤。第一例患者有胆囊癌的区域淋巴结转移。第二例患者诊断为子宫内膜癌的淋巴结转移，其已在17年前切除。Beck等[24]认为癌组织过表达THSD7A介导了免疫系统自身抗原的局部表达，随后激发了THSD7A体液免疫应答，靶抗原为肾小球足细胞，抗原抗体结合介导MN的发生。Hoxha等[31]考虑到B细胞发育中滤泡树突状细胞的作用和高亲和力抗体的产生，THSD7A作为肿瘤免疫应答的抗体随后继发结合于肾小球THSD7A抗原可能导致MN的发展。近期的一个多种肿瘤的THSD7A表达研究发现，THSD7A在前列腺癌、乳腺癌、肾癌、结肠癌直肠癌为强染色[32]。这个机制将解释THSD7A抗体如何发展，至少为上述这些病例提供了MN明确的病理生理学基础。

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值得一提的是，欧美学者等提示THSD7A抗体存在于PLA2R1抗体完全阴性的IMN中，阳性率为2.5%～5.0%，认为抗THSD7A抗体与抗PLA2R1抗体存在明显的互相排斥性[27]。但有学者确定了2 例PLA2R1抗体和THSD7A抗体双阳性[33]。国内研究也提示这两种抗体同时存在于IMN患者的血清中[34]。Larsen等[33]考虑可能是其中一个自身抗体使足细胞抗原暴露后造成了另一个“机会性”抗体形成的疾病亚型。另外，基因相关研究表明IMN的遗传易感性包含HLA DQA1，某些个体的免疫遗传性引发了足细胞抗原产生自身抗体，而且两者均有致病性[33]。免疫应答的THSD7A致病性表位仍然是未知的。此表位的特征将有助于更好地理解THSD7A相关MN发展的免疫过程，为鉴别恶性肿瘤患者和非恶性肿瘤患者提供更全面的依据。

4 其他的足细胞抗原

在MN患者中，抗其他足细胞抗原的循环抗体，如醛糖还原酶和超氧化物歧化酶2已被确定[35]。对MN足细胞分析提示，在氧化应激或足细胞损伤的状态下，这些抗原可从头表达，而在健康对照的肾小球中未检测出这些蛋白的表达。这些数据表明这些蛋白可能作为足细胞损伤的辅助抗原。

5 未知抗原的探究

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问卷内容由四大部分组成，涉及居民个体的基本情况、居民对城市内涝灾害知识的了解情况、居民获取城市内涝灾害信息的渠道和防涝减涝意识和技能、居民在城市内涝灾害发生后的行为取向以及对政府工作的态度等多方面。见表1。

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后来很快就查清事实了。原来是裁判们计错了时，选手们先在池边作表演的这段时间他们没有计入，直等到选手们跃入池中才开始计时，自然表演时间就短于规定时间了。这也算是一段不大不小的插曲吧。

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同以上国家相比，中国文化在中亚的地位和文化传播状况，都存在着很大的差距。导致这一差距的原因是多方面的，既有中国文化与中亚国家文化之间的文化距离方面的原因，也有我们的文化传播策略和传播手段等方面的原因。因此，在以西方文化为主导的文化全球化时代，中国必须立足自己的文化优势，挖掘中华文化精髓，并扎根中亚文化的本土之中，采取多元而有效的文化传播手段，以新疆为前沿阵地，实现中华文化在中亚的有效传播，为中国与中亚国家关系的深入发展奠定平等互信的文化基础。

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通过本项目的开展与研究，探究了乡级行政区域界线协议书及附图编制技术路线和工艺流程，特别是掌握了界线走向说明的方法与技巧，可以为同类工作提供可靠的技术参考。

按照国内乙肝病毒性肝炎的相关诊断标准,对酶联免疫法测试结果进行统计分析,具体的评价类型及其指标为:大三阳:HBe Ag、HBc Ab和HB-s Ag三项且均为阳性,其它指标为阴性。小三阳:HBc Ab、HBs Ag和HBe Ag三项指标检测结果为阳性,其它指标的检测结果为阴性。

(2)通过综合异常指数自动圈定异常与常规人为圈定异常的对比，建议可以先利用综合异常指数圈定，再根据地质因素调整的方法来确定最终采用的综合异常。

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“古玩的价值并不在于器物本身，凝聚在器物上的时间和历史才是真正价值所在。”叶总看王祥一脸不信，继续说道。“刚才我看过你手里的玉坠，从样式上看起来，这个是唐宋时期的款式，上面的纹饰看起来也是那个年代做工，要是我没有看走眼，你的这批玉器来头可不小啊。”

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居住建筑内部空间的摆设品味定位主要包括家具、电器、艺术品、人工照明的灯具样式、绿化、窗饰等。这部分主要取决于户主的年龄、职业、偏好等，具有非常明显的主观意愿，设计师也可提供具有一定艺术修养的专业意见。

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山东省淄博市是全国严重缺水城市之一，主要依靠大武地下水和引黄水作主要水源，近年其中心城区的供水状况日趋紧张。在进行城乡同源同网供水工程建设中，淄博市利用太河水库总干渠进行无调蓄水库远距离调水直接进入净水厂，较好地解决了农业供水与城市供水的矛盾。

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2018年11月9—13日，第69届美国肝病研究学会（AASLD）年会在美国旧金山隆重召开。来自全球上万名从事肝病相关工作的临床工作者及基础研究的科研人员参加了会议。大会选录了包括口头发言、壁报摘要共2 389篇及38篇最新摘要，从临床研究、基础研究及转化医学研究等方面共同探讨了肝病的最新进展。本文按病种分类就目前肝病临床治疗相关的研究热点进行报道。

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周桥向来自持，很少会喝酒吸烟，那天他却喝得酩酊大醉，走路都走不稳了，还一个劲地在路边吼：“老子终于出息了！有自己独立的办公室了！有自己的公司了！”他醉得一塌糊涂，我和公司里两个男职工合力，才把他扛回家。

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实验测试过程中以视觉定位的初步聚类结果作为Rovio位姿的观测值，通过KF多次迭代后使位姿相比于处理前的数据更加精确，误差更小，如图3所示。从图3可以观察出Rovio的转角预测与真实值之间的差值由初始的剧烈波动到趋于稳定，证明了卡尔曼滤波对隐藏变量的预估作用。