在对精神分裂症患者进行治疗时，相同的药物和剂量治疗效果往往存在着一定的差异，在其中起决定性的是遗传因素[1]。CYP2D6是细胞色素P450家族的一员，其基因多态性影响临床中很多药物的代谢，包括抗抑郁药、β-受体阻滞剂、抗心律失常药、抗精神病药等[2]。在抗精神病的遗传学研究中主要关注的焦点在抗精神病药的血药浓度在个体间的差异，而对于CYP2D6基因多态性的治疗效果的影响研究较少[3]。本研究选择98例精神分裂症患者作为研究对象，通过利培酮进行治疗后分析CYP2D6

作者单位：312000 浙江绍兴市第七人民医院精神科(田利萍、吴景竹)；310005浙江中医药大学附属第二医院精神科(邹莹)

通讯作者：田利萍，E-Mail：20348994@qq.com

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基因多态性对治疗效果的影响，为精神分裂症患者个体化治疗提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象

选择2013年5月至2016年8月期间我院收治的98例精神分裂症患者作为研究组，其中男52例，女46例；年龄22～65岁，平均年龄(36.85±9.70)岁。所有患者均符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)关于精神分裂症的诊断标准。患者治疗前无精神分裂症病史，未经利培酮正规治疗。排除标准：①严重脑器质性疾病；②有其他严重躯体疾病；③有药物滥用史。同期招募的健康人85名作为对照组，男45名，女40名；年龄21～60岁，平均(36.25±10.25)岁。入组标准：①年龄≥18岁；②经精神检查不存在精神分裂症；③没有家族精神病史；④MRI检查无脑器质性疾病；⑤非哺乳期或孕期；⑥没有严重的躯体性疾病。所有患者均签署知情同意书，本研究获得了我院医学伦理委员会的批准。

1.4.7 纹理特征 纹理特征是灰度值有规律的分布情况，并且采用表达可视纹理的局部平稳(Homogeneity)特征参与分类[8,17-18]，对比分析可视化后的7个波段，选用Ref2波段进行纹理特征提取[18]，公式：

1.2 方法

CYP2D6基因中，rs16947、rs1135840、rs1065852、rs1080985四个多态性位点各基因型在群里中的分布均符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)。两组在rs16947、rs1135840、rs1065852、rs1080985多态性位点处各基因型的分布以及等位基因频率之间的差异无统计学意义(P>0.05)。

瑞文标准推理测验治疗前后的得分差值在rs1135840位点不同基因型患者之间的差异有统计学意义(F=5.21，P=0.01)。见表2。数字划消测验2在治疗前后的得分差值在rs16947位点不同基因型患者之间的差异有统计学意义(F=3.96，P=0.03)。见表3。

1.2.3 评价指标 ①个人与社会表现量表[4](PSP)评价患者个人与社交的表现功能受损情况；②阳性与阴性症状量表[5](PANSS)评估患者的临床症状的改善情况；③数字划消测验评价患者注意力受损情况，其中数字划消测验1～3分别为用于评价患者注意的指向性与集中力、用于评价患者注意的转移力和用于评价患者注意的选择性；④韦氏智能测验数字识记法用于评价患者的即刻记忆；⑤瑞文标准推理测验用于评价患者的观察力和清晰思维能力。所有量表的评价均在基线和治疗3个月后时进行，评定由我科室两名具有硕士学历的医生进行，评定的一致性为0.85。

1.2.2 基因分型方法 所有研究对象均采用含有EDTA的抗凝剂真空采血管抽取外周静脉血约5ml，采用QIAGEN DNA提取试剂盒(货号51185)抽提DNA，DNA洗脱后-80℃保存。采用美国应用生物系统公司(ABI)所生产的ABI 7500 Fast实时荧光定量PCR仪、TaqMan SNP基因分型试剂盒对CYP2D6基因的rs16947、rs1135840、rs1065852、rs1080985位点进行基因型与等位基因频率的分析。

单倍型分析结果显示，rs1080985/rs16947单倍型GA基因型研究组频率显著高于对照组(χ2=7.21，P=0.03)；rs1065852/rs16947/rs1080985单倍型GAG和GGG型频率两组间差异有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

2 结果

2.1 两组CYP2D6基因多态性位点分析

1.2.1 治疗方案 研究组患者给予利培酮治疗，起始剂量为1 mg/d，晚饭后服用，服用3 d后无明显不良反应的情况下增加剂量到2～3 mg/d，分别为早、晚饭后服用。第2周起根据患者症状的改善情况增加剂量6 mg/d，如果患者出现不耐受的情况则适当减少剂量，不低于1 mg/d;如果患者出现严重的不良反应则应适当减量或停药。在患者治疗过程中根据患者病情的需要，给予抗震颤麻痹药或者苯二氮类药物，并做好记录，本研究中患者服用的利培酮的平均剂量为(3.14±1.05)mg/d。

2.2 两组单倍型频率比较

1.2.4 统计学方法 本研究中数据的统计学分析采用SPSS20.0 进行，计量资料的表示方法为统计学分析采用反差分析，两组间比较采用t检验，计数资料以例数，百分数表示(n，%)，统计学分析采用χ2检验，基线与治疗3个月后的量表得分差值之间的比较分析采用协方差分析以排除PANSS总得分与治疗剂量的影响；P<0.05表示差异有统计学意义。

 

表1 两组CYP2D6基因多态位点单倍型频率比较(例数，%)

  

基因型研究组(n=196)对照组(n=170)χ2值P值rs1080985/rs16947 CA28(0．14)20(0．12)1．550．21 GA13(0．07) 3(0．02)5．160．02 GG155(0．79)147(0．86)3．450．06rs1065852/rs16947/ rs1080985 GAC28(0．14)20(0．12)1．550．21 GAG13(0．07) 3(0．02)5．160．02 AGG48(0．24)35(0．21)0．790．37 GGG107(0．55)112(0．65)4．830．03

2.3 不同基因型患者治疗前后各量表评分比较

式(12)中：Rj(x)为城市j的投资回报率， y0=-xj,y1=Bj(x)。投资回报率不同，港口城市投资策略不同，策略集合的边界发生变化。因此，港口城市的投资策略集合具有不确定性。

 

表2 rs1135840位点不同基因型患者各量表评分比较

  

项目CC(n=30)CG(n=43)GG(n=25)F值P值PNASS总分42．6541．5843．251．240．30 一般症状20．1520．2419．580．520．54 阳性症状12．0111．8512．130．090．91 阴性症状10．5410．6511．100．620．43PSP21．4520．5421．980．650．41数字划消测验112．5212．3511．980．090．88数字划消测验211．8512．0111．350．410．65数字划消测验3-2．100．74-0．350．490．61韦氏智能测验-1．65-0．59-1．250．760．33 数字识记法瑞文标准推理测验12．0510．107．525．210．01

 

表3 rs16947位点不同基因型患者各量表评分比较

  

项目AA(n=6)AG(n=25)GG(n=67)F值P值PNASS总分42．2143．0241．521．950．20阳性症状12．0111．8512．310．210．76阴性症状10．9511．0210．980．320．71一般症状19．1518．7720．033．650．08PSP20．1319．5621．021．250．25数字划消测验15．849．8510．252．560．09数字划消测验20．9810．8512．973．960．03数字划消测验3-2．10-1．520．540．410．54韦氏智能测-0．21-0．98-1．180．230．77 验数字识记法瑞文标准推理测验9．818．2110．351．320．28

3 讨论

本研究针对不同基因型精神分裂症患者的临床症状和认知功能改善情况进行比较分析后发现，CYP2D6 rs1065852位点不同基因型之间对利培酮疗效的影响并不存在明显差异，分析原因可能CYP2D6基因的rs1065852位点并不是利培酮治疗精神分裂症疗效的影响因素，有研究分析显示[2]CYP2D6基因的rs1065852位点突变对精神分裂症患者采用利培酮治疗的疗效有一定的影响，其中该位点的CC基因型比TT基因型患者的PANSS量表评分减分率小，T等位基因患者采用利培酮治疗的效果更好，然而rs1065852位点对于利培酮治疗精神分裂症的疗效并没有形成统一的认识，有研究分析认为rs1065852位点对于精神分裂症患者体内利培酮的血药浓度有一定的影响，其中携带T等位基因患者采用利培酮治疗后需要浓度明显高于C等位基因携带者，然而血浆中总有效活性成分含量在不同等位基因之间并无显著差异[6]。然而本研究结果显示rs1065852位点可能与利培酮治疗精神分裂症患者的疗效并没有显著关系。

rs16947位点是药物反应的等位基因位点，该位点是超快代谢型多态性位点，该位点的G碱基突变为A碱基后导致296位的天冬氨酸变为半胱氨酸，影响药物反应[7]。本研究结果显示，rs16947位点基因型可能对患者注意力的改善情况有关，数字划消测验2在治疗前后的得分差值在rs16947位点不同基因型患者之间的差异有统计学意义(P<0.05)，AA基因型患者注意力的改善情况比AG和GG基因型患者差，可能是携带A基因的患者利培酮的代谢速度更快，血液中有效的活性成分含量更低，有效作用时间更短，导致治疗效果差[8]。rs1135840也是一个超快代谢型多态性位点，该位点的C碱基突变为G碱基后导致435位的丝氨酸突变为苏氨酸影响药物反应。有研究结果显示，rs1135840位点突变影响精神分裂症患者的智力水平，G等位基因的携带者智力水平高于C等位基因的携带者[9]。本研究结果显示，瑞文标准推理测验在治疗前后的得分差值在rs1135840位点不同基因型患者之间的差异有统计学意义(P<0.05)，与相关研究结果一致[10]，分析原因可能由于G等位基因的突变导致利培酮的代谢速度加快导致其需要浓度降低，有效剂量作用的时间变短，治疗效果变差。本研究并未对多个基因之间的相互作用进行研究，也由于样本量的限制并未针对不同地域和不同种族的精神分裂症患者进行区别研究，另外由于研究的时间较短，对于需要浓度的监测也并未展开，这些因素都是本研究的不足之处。

在户型内设计方面，设计师以户型功能要求为依据，对装配式建筑户型进行布置，从结构库中选取相应的结构户型，结合户型功能、结构设计方案等对设备模块进行选择，使建筑、户型能够相互匹配，以免出现构件不合，相互碰撞等情况。在对户型内设计过程中，最为关键的便是剪力墙体系的模块化设计，该部分设计量较大，采用系统化、标准化的户型库能够在很大程度上使协同效率提高，从而达到模块精准化的设计目标。

综上所述，从本研究结果中可以看出，CYP2D6基因多态性并非精神分裂症的易感因子，CYP2D6基因的rs16947位点对精神分裂症患者治疗后注意力的改善可能有一定的影响，rs1135840位点与精神分裂症患者智力损伤和治疗后的改善情况有关联，针对CYP2D6基因个多态性位点之间的相互作用需要进一步深入研究。

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