难治性精神分裂症患者的病程较长，易反复发作，治疗难度大，造成很大疾病负担。氯氮平是非典型抗精神病药的代表，对难治性精神分裂症疗效最好，且有助于控制攻击行为及减少自杀[1]。Stroup博士[2]对来自45个州的326 119名患者数据回顾性研究分析，经过治疗有79 934个达到难治性的标准，但仅有2.5%的患者在一个新的疗程使用了氯氮平。更多的难治性精神分裂症患者本应从氯氮平治疗中获益。究其原因，从心理学角度出发，使用氯氮平的创伤体验至今深深影响精神科医生，另外繁琐的文案书写(病史、谈话、医嘱等)、白细胞血液定期监测及缺乏商业利益均是使用不足的原因[3]。本文通过从氯氮平的使用历史、不良反应、撤药等3个方面，对氯氮平使用治疗作一综述。

河套灌区玉米减膜增效栽培的示范………………………………… 党久占，赵 强，张玉金，张 光，任孝忠，刘晓燕，李彦英（9）

基金项目：上海市嘉定区精神卫生重点专科建设(JDYXZDZK-3)；上海市嘉定区卫计委青年课题(2016-QN-03)

作者单位：201806 上海市嘉定区精神卫生中心上海(胡春水)；同济大学附属同济医院精神科(陆峥)

青岛工学院工程管理类本科的教学模式同样存在重理论轻实践、授课方式单一、课程内容狭窄等问题，本研究主要从以下三个方面探讨工程管理专业教学模式创新[5]：

2.3 流涎 在上述不良反应中，流涎的发生率高，半数以上会发生，会使患者在社交场合出现羞辱感，睡眠时有致吸入性肺炎的风险，流涎是氯氮平最常见不良反应及引起患者依从性差主要原因。氯氮平流涎不良反应的发生机制目前尚不清楚，可能与氯氮平M1受体的部分激动有关，可能是一种过敏反应，也可能与机体免疫调节有关。目前尚没有公认疗效确切的治疗处理措施。主要的应对方法有抗胆碱能药、抗过敏药、抑制胃酸分泌的药等，但均有其局限性。

通讯作者：陆峥， E-Mail：luzheng@tongji.edu.cn

1 氯氮平使用历史

2.4 其他 其他关于氯氮平的不良反应，主要为镇静、心动过速、低血压、抽搐、胃肠道症状，多在治疗早期或增量过快、用量过大时出现。增量过快容易引起体位性低血压、腹泻、白细胞增多等，用药过大可引起癫痫样发作。氯氮平降低痉挛阈，引起抽搐，与剂量相关，多出现在450 mg/d以上。凡具有痉挛素质、脑外伤、EEG异常或癫痫史者最好不用氯氮平。氯氮平的使用应小剂量开始，逐渐增量，予以血常规监测，注意血压、心电图等一般情况，发现异常，及时处理，因此总体是安全的。氯氮平引起其他少见不良反应，多在用药初期。徐作国等[13]对近 10 年来发表在我国3本精神疾病核心杂志上的有关氯氮平少见不良反应的病例报告进行统计分析，发现用药后 30 d内出现的不良反应占 84.01%。

我国自1976年开始使用氯氮平。80年代使用率仅次于氯丙嗪。氯氮平曾经一度成为精神科用药之首，其间也有氯氮平导致严重不良反应的个案报道，但未发现有其导致集体严重不良反应。张秀丽[5]研究显示，1998～2009年的学术期刊报告中，有关氯氮平致患者死亡病例的共计11 篇，涉及14 例患者，其中，精神分裂症11 例，占78.6%，自杀或他杀3 例，占21.4%。

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2 氯氮平不良反应

氯氮平如果长期应用后骤停或撤药过快也可发生撤药反应。可能由于氯氮平抗胆碱能作用较强，非常容易出现。影响撤药反应的因素较多，老年患者发生率较高。女性多于男性，服药时间较长者更易出现，突然停药甚于逐渐停药，但与服药剂量无明显相关。撤药反应主要以躯体症状和精神症状反复或恶化多见。芬兰8例因粒细胞缺乏症死亡病例后，氯氮平成为众矢之的，因为患者停用氯氮平精神症状复发，FDA使氯氮平在美国以最低程度得以沿用。

要唱好一首歌曲，先不要急着唱，先对歌词进行认真地熟读。每一首声乐作品，总是表现作者对现实生活的感受，凝聚着作者的强烈感情。歌词中的每一个字都藏着作者的深厚情感。歌唱者必须对歌词进行认真地分析和研究。歌曲的思想感情，虽然是借助于歌词和旋律共同体现，然而要掌握歌曲的具体内容与情感的细微变化，主要还在于对歌词的理解，体验和感受。以达到对歌词内容有深刻的理解，做到“未成曲调先有情”。声乐的情感首先就来源于对歌词的深入体验，只有理解才有感受，有了感受才有感而发，有感而唱，以情动人。

可以说，氯氮平使用道路很曲折，不止一次被限制使用。氯氮平的使用得以延续，唯一的原因在于功效。

2.2 代谢综合征(MS) 有Meta分析[9]显示， 精神分裂症患者MS的总患病率为32.5%，其中服用氯氮平治疗的患者最高 (51.9%)，未服用抗精神病药的患者MS患病率最低 (20.2%)。氯氮平引起代谢综合征可通过健康宣教、制定饮食、科学的运动计划、药物改善。Green等[10]将200 例服用抗精神病药物的超重患者，随机分为干预组和对照组，通过个体化饮食、体力活动进行干预，干预期1 年，结果发现干预组血糖、体质量等均有下降。Chen等[11]对55 例服用氯氮平至少3 个月的患者进行随机双盲对照研究，二甲双胍剂量1 500 mg/d，研究24周，结果发现，治疗组体质量明显下降。也有研究，用齐拉西酮、托莫西汀、锂盐等治疗氯氮平所致体质量增加，但未取得明显效果[12]。

时间久了，有不少同学也会自己从自然中摄取一些素材来写了，给他们一个“我发现……”的题目，他们会给我一个又一个多彩的自然世界。

氯氮平自山德士公司于1958年基于抗抑郁药丙咪嗪化学结构研制成功。当时认为抗精神病药的锥体外系反应(EPS)强弱与抗精神病效果呈正相关，从而限制了对药理学作用相对独特的氯氮平的兴趣。作为非典型药代表，氯氮平于1972年首先在欧洲上市，具有较好的抗精神病作用，很少出现EPS。然而，1975年瑞士在16 000例接受氯氮平治疗的患者中，有8例因粒细胞缺乏症死亡，使得该药从欧洲市场撤出。在20世纪80年代后期，研究者发现氯氮平在治疗难治性精神分裂症阴性及阳性症状的改善上均更优于氯丙嗪， EPS很低不引起泌乳素水平增高，因此氯氮平于1990年被重新启用[4] 。但前提是要进行严格的白细胞监测。

3 氯氮平撤药反应

2.1 粒细胞缺乏症 粒细胞缺乏症是粒细胞计数<500/mm3。发生机制尚不清楚，采用小剂量的药物治疗可以让患者的白细胞数值突然减少，变化很快，可能与免疫或中毒机制有关，与治疗剂量无关。1990年底Sandos公司药物监测中心对366例粒细胞缺乏病例进行分析，75%都出现在治疗前18周，高发生率在治疗5～25周，治疗前4周少见。老年人、女性、躯体病、同时服其他潜在骨髓抑制药、基础白细胞计数较低或波动大者为高危人群。粒细胞发生率各国报道不宜，随着时间进行，发生率报道逐渐降低。朱觉明等[6]通过对自己近些年发表的文章对比发现，氯氮平所致粒细胞缺乏的发生率和死亡率2002年比1990年调查明显降低，1990年对全国各地83所精神病院调查发现粒细胞缺乏的发生率为0.88%，死亡率0.15%。2002年调查发现氯氮平所致粒细胞缺乏的发生率为0.29%、死亡率为0.045%。美国资料，一年的叠加发生率为0.8%。我国粒细胞缺乏发生率为0.16%[4]。有研究认为，前6个月氯氮平引起粒细胞缺乏高达8‰ ～16‰，1 年后就下降至0. 8‰[7]。Kang 等对6 782 例服氯氮平的患者随访118年，发现1 年以后的氯氮平粒细胞缺乏率类似于常规抗精神病药的，说明氯氮平治疗1 年后粒细胞缺乏率类似于常规抗精神病药。Cohen等[8]在 Pubmed网上输入“氯氮平”、“晚发性”、“粒细胞缺乏症”这3 个关键词，检索文献，结果从1980 年到2012 年间，共找到16 例服氯氮平治疗1 年后发生的粒细胞缺乏症，其中11 例是联合用药，5 例是单一用药，提示氯氮平引起的晚发性粒细胞缺乏很罕见，单用氯氮平引起的就更罕见。

对于氯氮平减药和撤药引起的撤药反应问题，理论研究与实践中都有一些争议。Mauri MC、Bishara D等[14-15]报道显示，长期服用氯氮平的患者难以减药和撤药。但是，也有一些观点和证据表明，如果病例选择恰当，撤换过程缓慢，氯氮平可以成功撤换，如张仪倡等[16]用奥氮平替换氯氮平治疗的慢性稳定期精神分裂症68例，观察12周，发现奥氮平替换氯氮平治疗慢性精神分裂症是安全的，虽然在奥氮平换药初期，氯氮平剂量减少，会造成失眠，但服用苯二氮卓类药物治疗后睡眠改善。流涎、便秘均较换药前减轻，患者能耐受，换药期间未发现血象改变等。

我国周建国等[17]对68例氯氮平进行按疗程分组比较，结论治疗量氯氮平长程维持治疗的安全性与维持量短程治疗基本一致，对使用氯氮平维持治疗的患者目前只要情况良好，无严重不良反应，不必因此过分担心而换药或撤药。

4 小结与展望

氯氮平从研发成功到如今经历50多年的研究探索与认识，对氯氮平的疗效也是不断有新认识，以前发现对难治性效果很好，逐渐发现对预防精神分裂自杀风险及有暴力攻击行为效果很好，后来发现对帕金森患者因服用多巴胺引起的不良反应有疗效及对难治性失眠、戒酒、抗抑郁增效等。尽管氯氮平是目前治疗难治性精神分裂症疗效最为确切的药物，但许多本应使用该药的患者却从未使用过。全球范围内，氯氮平均面临着处方不足的现状，需引起我们重视[18]。

氯氮平不良反应流涎、粒细胞缺乏都可能是过敏反应，治疗个体差异性大。氯氮平治疗初期粒细胞缺乏等不良反应需要监测、引起重视，但长期维持治疗是安全的而且对患者的精神症状能起到很好治疗作用，我们对氯氮平不应像以前那样过度使用，也不应过度保守。需全面了解氯氮平的作用特点，掌握好治疗适应证。未来，关于氯氮平治疗头1年内粒细胞缺乏发生率、机制等还需进一步研究验证。

氯氮平撤药、减药是否安全，由什么药物来替换，尚需要进一步大样本研究来证实。

参考文献：

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[2] Stroup S.Clozapine vastly underutilized for resistant schizophrenia[J].Psychiatr Serv,2014,65(2):186-192.

[3] Cohen D.Prescribers fear as a major side-effect of clozapine.Acta Psychiatr Scand[J].Acta Psychiatr Scand,2014,130(1):16-24.

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[5] 张秀丽.氯氮平致患者死亡病例文献分析[J].中国民康医学,2011,23(14):1806-1807.

[6] 朱觉明,杨健身.氯氮平在我国临床应用30年的体会[J].中华现代内科学杂志,2008,5(5):441-443.

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[11] Chen CH,Huang MC,Kao CF,et al.Effects of adjunctive metformin on metabolic traits in nondiabetic clozapine-treated patients with schizophrenia and the effect of metformin discontinuation on body weight: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study[J].J Clin Psychiatry,2013,74(5):e424-e430.

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