先天性肾上腺皮质增生症（congenitial adrenal hyperplasia，CAH）是一组由编码皮质激素合成必需酶基因突变致肾上腺皮质类固醇激素合成障碍所引起的疾病，为常染色体隐性遗传，临床上以21羟化酶缺乏症（21-hydroxylase def i ciency，21-OHD）最常见。

21-OHD是由于编码类固醇的CYP21A2基因突变所致，CYP21A2 基因定位于人类6号染色体短臂的人类白细胞抗原Ⅲ（HLA Ⅲ区，6p21.3），与其无活性的假基因CYP21A1P串联排列在C4A和C4B基因的3’端，两者相距30 kb。真假基因均有10个外显子、9个内含子。CYP21A2基因与假基因高度同源，外显子和内含子同源性分别达98%和96%[1]。该区域为高度易变区域，是2l-OHD相对发生率高的分子基础[2]。近年来随着对21-OHD研究的深入，新的突变不断被发现，目前已报道的突变位点达200个以上 [3]。其中I2G为最常见的基因突变位点，但基因突变发生情况、基因型与表型的符合率报道不尽一致[4-6]。为此，本研究收集2009－2016年收治的携带I2G基因突变的21-OHD患儿的临床资料，分析基因突变与临床表型的关系。

1 临床资料

河南省儿童医院内分泌遗传代谢科2009－2016年共收治21-OHD患儿26例。23例的诊断年龄在3个月内，最早诊断年龄为5天；另3例患儿分别在13个月、3岁、6岁时诊断。所有患儿均经临床及实验室检查确立诊断，并行基因检测提示为携带I2G基因突变者。

在医院大局中，风险管理扮演着重要角色，尤其是事关患者安全的相关管控，不容小觑。随着医院管理由粗放型向精细化转变，后勤保障的风险管控也在医院如火如荼地展开。

基因检测采用Sanger测序和MLPA检测。在经患儿家长知情同意后，采集外周血5 mL，提取基因组DNA，PCR扩增相关基因外显子及旁侧内含子区域，然后进行Sanger测序。测序结果与标准参考序列进行比对，若检测到突变，则对受检者父母进行靶向突变检测以明确突变来源，高度怀疑受检者基因存在大片段缺失或重复突变者,进一步采用多重连接探针扩增技术（MLPA，P050）检测基因外显子缺失/重复突变，并以正常DNA作为对照，数据采用Coffalyser软件分析（基因检测由北京信诺佰世医学检验所提供技术支持）。

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[3]Choi JH, Kim GH, Yoo HW. Recent advances in biochemical and molecular of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase def i ciency [J]. Ann Pediatr Endocrinol Metab,2016: 21(1): 1-6.

26例患儿中，I2G纯合突变16例，占61.5%。纯合突变中，父母一方为杂合突变携带者，另一方为大片段缺失或转换9例（56.25%）；父母双方均为等位基因杂合突变携带者6例（37.5%）；1例父亲为杂合突变携带者，母亲正常，患儿出现等位基因自发突变。除1例男童临床表现为SV外，其余15例均表现为SW，由此推测I2G纯合突变存在极小的残余酶活性，该基因突变与SW密切相关。复合杂合突变10例，占38.5%。复合杂合突变中，7例为SW，检出6种突变，p.Q319X（3例）、p.R357W（2例）、p.R484P（1例）、p.V282L（1例）、Gll0fs（1例）、ClusterE6（1例）；其中2例SW的CYP21A2 基因存在3 个杂合突变，提示p.Q319X、p.R357W、p.R484P、p.V282L、Gll0fs、ClusterE6基因突变可能与SW有关；3例SV，2例为同胞兄弟，均携带p.Q319X突变，经MLPA检测发现，受检者父源等位基因存在大片段重复，即父源等位基因c.293-13位点同时存在A和G以及c.955C＞T突变，而母源等位基因上存在I2G杂合突变，考虑患儿SV是否与父源等位基因存在大片段重复有关，亦或可能与遗传异质性有关，另1例SV女童检出p.I172N基因突变，提示p.I172N是SV的突变基因。见表1。

2 讨论

CAH是一组由编码皮质激素合成必需酶基因突变致肾上腺皮质类固醇激素合成障碍所引起的疾病，为常染色体隐性遗传，临床上以21-OHD最常见。21-OHD临床表现多变，易误诊、漏诊，特别是SV需提高警惕。本组26例患儿中SW占84.62%，SV占15.38%，6例女童均出现阴蒂肥大；与国内报道失盐型占82.61%，皮肤或生殖器色素沉着者占82.61%，女性患者均有阴蒂肥大的结果基本一致[7]。22例SW患儿大多数表现为皮肤或外生殖器色素沉着明显，体质量增长不良和/或消化道症状，与既往报道SW患儿中最常见临床表现为色素沉着、喂养困难和/或体质量增长缓慢一致[8]。另外，本组患儿中体质量增长不良伴消化道症状者所占比例达96.15%，仅1例SV女童未出现该症状；3例有抽搐症状者均为SW，存在严重低钠血症。因此，在临床工作中对出现体质量增长不良伴消化道症状、皮肤或外生殖器色素沉着、失盐症状（低钠、高钾）、女性合并阴蒂肥大者均应考虑CAH的诊断，进一步完善17-羟孕酮、肾上腺皮质激素（ACTH）等检查以明确诊断；对有抽搐症状者应警惕该疾病的可能性，及时完善相关检查，避免误诊。

为了验证本文扩展算法检索性能及其有效性，构建基于向量空间检索模型的跨语言信息检索实验平台，并在该平台进行本文越-英跨语言查询译后扩展实验.实验所用的机器翻译接口是Microsoft Translator API.

本组患儿中SW的临床诊断年龄均＜3月，1例SV女童诊断年龄＜3月，另2例SV男童诊断年龄较大（3岁、6岁），均因阴茎增大、阴毛早现就诊，就诊时已出现骨龄超前，预测终身高严重受损；另1例SV男童因同胞哥哥为SV而得到较早诊断，诊断年龄13个月。提示SW因发病年龄早、症状重，较易得到早期诊断，SV女童因合并外生殖器畸形也能较早诊断，而SV男童因未合并外生殖器畸形、临床症状不明显，易延误诊治，但3例男童生后均有皮肤黏膜色素沉着、体质量增长不良，既往就诊未予重视，因此加强基层医师对该疾病的认识、提高诊断水平对SV男童的诊断、治疗、预后有极为重要的意义。

 

表1 21-OHD患儿基因检测结果及临床资料

  

注：25、26为同胞兄弟；ClusterE6为发生在CYP21A2基因外显子6上的三个突变的组合,突变位点分别为c.710T＞A/c.713T＞A/c.719T＞A；G110fs为发生在CYP21A2基因外显子3上的突变,为GAGACTAC八个碱基的缺失突变,突变位点为c.332-339del8

 

编号. 性别 诊断年龄 表型 基因型(父/母) 色素沉着 外生殖器畸形 体质量减轻 消化道症状 抽搐1男5 dSW I2G/I2G ＋ － ＋ ＋ －2男33 dSWI2G/Ex.1-3del＋ － ＋ ＋ －3男38 dSWI2G/Ex.1-7del－ － ＋ ＋ －4男41 dSW I2G/normal ＋ － ＋ ＋ －5男44 dSWI2G/Ex.1-3del＋ － ＋ ＋ －6男46 dSWEx.1-10del/I2G ＋ － ＋ ＋ －7男52 dSWI2G/Ex.1-7del＋ － ＋ ＋ －8男60 dSWEx.3-7transfer/I2G＋ － ＋ ＋ －9男66 dSWEx.1-10del/I2G ＋ － ＋ ＋ －10男69 dSW I2G/Ex.1-3del ＋ － ＋ ＋ －11男70 dSW I2G/I2G ＋ － ＋ ＋ ＋12男87 dSW I2G/I2G ＋ － ＋ ＋ ＋13女90 dSW I2G/Ex.1-7del ＋ ＋ ＋ ＋ －14女46 dSW I2G/I2G － ＋ ＋ ＋ －15女38 dSW I2G/I2G － ＋ ＋ ＋ －16男 6 岁 SV I2G/I2G ＋ － ＋ ＋ －17男28 dSWI2G/p.R357W ＋ － ＋ ＋ －18男30 dSWI2G/ClusterE6 ＋ － ＋ ＋ －19男42 dSW p.R484P/I2G － － ＋ ＋ ＋20男50 dSW I2G/p.Q319X ＋ － ＋ ＋ －21男57 dSWI2G,p.V282L/G110fs＋ － ＋ ＋ －22女71 dSV I2G/p.I172N － ＋ － － －23女40 dSWI2G,p.Q319X/p.R357W＋ ＋ ＋ ＋ －24女32 dSWp.Q319X/I2G － ＋ ＋ ＋ －25男 3 岁 SV p.Q319X/I2G ＋ － ＋ ＋ －26 男 13 个月SV p.Q319X/I2G ＋ － ＋ ＋ －

21-OHD临床表现复杂多样，男童因未合并外生殖器畸形不易早期明确诊断[9]。单纯以临床表现及辅助检查判断易导致误诊和漏诊，特别是SW患儿，应与先天性肾上腺发育不良、假性醛固酮减少症Ⅰ型、醛固酮减少症相鉴别，仅根据临床表现来明确病因诊断存在困难，容易误诊，不利于治疗和预后的判断[10]。因此基因检测对该部分患儿意义重大。

本组26例携带I2G突变的21-OHD患者中另筛查出7种较常见的点突变，其基因型和表型的关系，所获得的突变谱和热点突变与相关报道相似[6, 13, 20-21]。本组26例携带I2G突变的21-OHD患儿共检出54个突变位点，其中大片段等位基因缺失、转换占16.67%，p.Q319X突变占9.26%，p.R357W突变占3.70%，与相关报道近似[13, 22]。一项对30例21-OHD中国患者的研究显示，大片段等位基因缺失、转换占30.0%[12]；韩国的一项研究显示，21-OHD患者大片段等位基因缺失占10.7%[20]；而马来西亚人群的报道显示，大片段等位基因缺失或转换占22.6%[23]。由此，不同人群的差异巨大，考虑与人群、样本量、分析方法有关。

比如初中生词汇教学。词汇是英语学习的根本，有了扎实的词汇基础，才能在英语阅读、写作、听力、口语等方面更有自信，表现得更好。传统词汇教学主要是以老师先教读，然后让学生听写的形式进行，这样一来，时间久了，学生便会觉得词汇学习十分枯燥，实际上，除了教读和词汇听写，教师还可以采取其他形式的词汇教学模式，比如让学生自己拼读，图片教学，情境教学（在教师设置的真实的情境中学习词汇），单词联想，单词首字母填空测试等等，丰富词汇教学模式，词汇学习多样有趣，学生感兴趣，英语学习动机增强，学习绝不会成为一件枯燥的事情。

本组患儿中，22例为SW，4例为SV，6例女童均出现阴蒂肥大。本组患儿中I2G纯合突变16例，占61.5%，除1例男童表现为SV外，其余均表现为SW，由此推测I2G纯合突变存在极小的残余酶活性，该基因突变与SW密切相关，与临床表现相符，与相关报道一致[12-13]。但1例患儿就诊时诊断为SV，提示基因型与表型存在一定的差异，结合患儿存在生长发育落后，考虑既往失盐症状不明显，机体自身代偿，不能排除漏诊的可能性，进一步的残余酶活性检测、临床随访对其有重要意义。在本组纯合突变患儿中，父母一方为杂合突变携带者、另一方为大片段缺失或转换9例，父母双方均为等位基因杂合突变携带者6例，1例患儿父亲为杂合突变携带者，其母亲基因检测未见异常，考虑患儿出现等位基因自发突变。提示I2G纯合突变患儿以大片段缺失或转换为主，亦有等位基因自身突变引起纯合突变者。本组患儿中复合杂合突变10例，占38.5%；7例为SW，检出6种突变，p.Q319X（3例）、p.R357W（2例）、p.R484P（1例）、p.V282L（1例）、Gll0fs（1例）、ClusterE6（1例）；其中2例SW的CYP21A2 基因存在3 个杂合突变。提示p.Q319X为携带I2G突变的21-OHD的常见突变位点，与相关报道相似[13-14]。复合杂合突变患儿的严重程度主要取决于损害残余酶活性较轻的突变[15]。相关报道显示：Del，Q318X，R356W，ClusterE6，Gllofs，突变会导致翻译出的蛋白质整体结构的改变，从而造成21-羟化酶活性完全丧失，属于严重突变类型，与SW相关；p.I172N突变残余酶活性为2%，为SV的突变基因[12,16]。结合临床表现，提示p.Q319X、p.R357W、p.R484P、ClusterE6、GllOfs可致残存的酶活性极少或为0，引起SW，与国外报道I2G、p.Q319X、p.R357W、p.R484P、 c.710T＞A/c.713 T＞A/c.719 T＞A、大片段缺失与SW有关一致[13]。本组7例SW依据基因分组，除1例患儿外，基因型与表型均相符，提示基因型与表型有较好的相关性；基因型与表型不符的患儿同时存在I2G、 p.V282L、GllOfs突变，应归为C组，推测临床表型为非经典型。虽然21-OHD患儿的表现型和基因型具有高度的相关性，但两者并不总是准确关联。有报道显示SW患儿基因型和表型有较好的一致性，但SV则不是，推测可能与突变基因的协同作用有关[17]。

2例SV患儿（同胞兄弟）均携带p.Q319X突变，经MLPA检测发现，受检者父源等位基因存在大片段重复，即父源等位基因c.293-13位点同时存在A和G以及c.955C＞T突变，而母源等位基因上存在I2G杂合突变，考虑患儿SV是否与父源等位基因存在大片段重复有关，亦或可能与遗传异质性有关。另1例SV女童仅有阴蒂肥大，无失盐、消化道症状、体质量增长不良等临床表现。复合杂合型患儿的严重程度主要取决于损害残余酶活性较低的突变[13,18]，提示p.I172N是SV的突变基因，与相关报道一致[12, 19]。

依据基因型和临床表型的相关性，可以将患者分为4组基因组[11]。nun组残余酶的活性为0；A组包含由I2G纯合突变或合并等位基因缺失、转换的患者，存在极小的残余酶活性（＜1%），nun和A组常与SW相关；B组包含p.I172N （约2%残余酶活性）纯合突变或合并等位基因缺失、A组基因突变的患者，常与SV相关；C组包含至少一条等位基因携带损害残余酶活性较轻的突变，常为非经典型，常见突变为p.P30L及p.V281L。一项对30例21-OHD患者的基因检测报告显示：n组6例患者为SW，A组16例患者存在盐皮质激素不足表现，B组5例患者为SV、1例女性外生殖器正常，C组2例女性无临床症状，I2G是最常见的点突变，发生频率为31%，其次为p.I172N（23%），大片段等位基因缺失、转换占30.0%[12]。

(4)Increasing fiexibility versus changes in each subsystem.

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ESP教学教师应既有专业素养，又能用流利的英语表达和分析专业知识。Dudley Evans和St.John(1998)指出一个合格ESP教师应扮演的五种角色：很高的英语水平的英语教师；可以更具需要设计课堂教学的课程设计者；能搞与专业教师与学生合作的合作者；随时关注本领域最新发展的研究者；根据学生学习情况进行分析和总结的测试评估者。对照国外ESP教师衡量标准，笔者认为现阶段国内ESP师资的短板主要表现在高水平教师和研究者这两种角色上。

26例患儿中，男20例、女6例，1例为36周顺产外，余均为足月生产，出生体质量均＞2 500 g，均为单胎；患儿出生后即有下列部分或全部症状：皮肤黏膜色素沉着，胃纳差、反复呕吐、腹泻、腹胀等消化道症状，体质量增长不良，外生殖器畸形等；其中有体质量增长不良和/或消化道症状者25例（96.15%），仅1例单纯男性化型（simple virilization，SV)女童未出现该症状；皮肤或外生殖器色素沉着者20例（76.9%），失盐型（salt wasting，SW）22例（84.62%），存在严重低钠血症者3例（11.5%）；6例女童均出现阴蒂肥大。SW患儿诊断年龄均＜3个月，有抽搐症状者均为SW；SV患儿4例（15.38%），1例SV女童因合并外生殖器畸形，得以较早诊断（诊断年龄71 d），而3例SV男童诊断年龄较落后，分别为：13个月、3岁、6岁，其中2例为同胞兄弟。

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从2011年起，阜外医院外科手术量及内科PCI数量就已双双破万，且逐年递增。医院相关负责人介绍，如此庞大的手术工作量，为手术室及导管室使用管理工作带来了很大的挑战。传统管理模式手术人员进入手术室后先登记后换鞋、取衣、更衣穿戴整齐后才能到手术室工作，服装管理和人员管理面临量大、繁琐的困境。

综上所述，21-OHD为常染色体隐性遗传性疾病，99%为父母遗传，即父母双方均携带一个等位基因致病突变；1%为新发突变，即父母一方携带一个等位基因致病突变，另一方为正常个体。依据基因型与临床表型的相关性，临床工作中可通过评估患者的表型来验证基因型，反之通过检测患者的基因型来预测疾病的严重程度。对患儿进行基因检测对疾病的诊断、治疗、预后有重要意义，父母基因型的分析不仅证实了先证者的突变类型, 能直接区分各个突变的来源，对于产前诊断尤为重要。

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各土地利用现状图按照第二次土地利用调查分类标准分为二级地类，分别为：耕地、园地、林地、草地、林地、交通运输用地、水域及水利设施用地、城镇村及工矿用地、其他用地。在以往的研究基础上，同时估计研究区面积及景观破碎程度，基于相关软件平台将土地利用矢量数据输出为100m×100m的栅格数据，作为生境质量的评价单元。

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3.加大良性互动，强化法律顾问制度建设。充分挖掘法律顾问潜力，加强与顾问律师的良性互动，聘请律师到局法制机构驻点办公，加强法律顾问队伍在重大决策合法性审查、规范性文件制定和国土资源管理法律课题研究等工作中的积极作用，深度介入法制审查，提前排摸诉讼风险点，通过事前预警、事中调解、事后完善的方式，切实提升预防和化解行政争议的能力。

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（3）用XML格式保存在单字段里。添加一个XML格式字段，将动态字段以逗号分隔，所有的字段都在一个列里。优点：扩展容易，维护容易。缺点：在查询或解析时需要大量的用substring等对字符串的处理，性能上有问题。

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JIN Lei, CAI Cheng-liang, LI Bai-ling, YU Chun-hui, XU Zhi-yun, LANG Xi-long