Coffin-Lowry综合征（Coffin-Lowry syndrome，CLS）是一种罕见的X连锁半显性遗传性疾病，主要表现为严重智力运动迟缓，生长发育迟缓，明显的面部特征，进行性的骨骼畸形[1-5]。CLS致病基因核糖体蛋白S6激酶多肽3基因（ribosomal protein S6 kinase polypeptide 3，RPS6KA3）位于Xp22.2[1]。CLS尚无明确的发病率，估计在1/50 000～1/40 000或更高。到目前为止，国外已经报道的CLS患者有200多例，国内仅有3例临床疑似，仅1例证实致病基因[5]。现回顾性分析1例经基因诊断确诊的CLS患儿的临床资料，并检索相关文献，探索CLS的临床特点。

正书必须读好，这是没有什么异议的，因为它是你立足的基础。但是，正书的阅读对于很多人来说不是快乐而是负担，因为这种阅读是被动的，或者是强制的。尤其是青少年学生，枯燥乏味的课堂阅读，没有多少人留恋。但是，闲书的阅读就截然不同了。可以这样说，任何一个读闲书的人，都是兴之所至，趣味盎然的。课余时间的校园一角，火车上旅途中的快意，躺在被窝里的会心一笑，哪个不是启发灵感的阅读共鸣？

1 临床资料

患儿，男，4岁3个月，以智力运动发育迟缓就诊。患儿为G1P1，出生体质量2 800g，无窒息史。生后9个月会独坐，1岁6个月会行走，易摔倒；2岁开始说话，至今仅会简单语言；动作多，无抽搐及跌倒发作病史。母乳喂养，按时添加辅食。家族中无类似疾病患者。体格检查：体质量14 kg，身高102 cm，营养欠佳；神志清，反应迟钝；特殊面容（图1），头小、头围48 cm，前额突出，眼距宽、眼裂外下斜，鼻梁低平，耳大、低位，口大、唇厚，牙釉质发育不良；胸廓无畸形，心肺无异常体征；腹软，肝脾不大；脊柱无侧弯和后突；手厚而软，手指短，手指关节过伸，手指呈椎体样（图2），无通贯掌纹；四肢肌张力低，巴氏征阴性。实验室检查：血、尿、粪常规无异常，肝肾功能、电解质、心肌酶谱、甲状腺功能无异常；有机酸及酰基肉碱谱分析正常。染色体核型：46，XY，染色体未见异常。X线摄片：双肺、肋骨、胸骨、脊柱未见异常；双手末端指骨短、尖（图2）；腕骨骨化中心5个。超声心动图、脑电图及头部磁共振成像（MRI）未见异常。智能发育筛查（Developmental Screen Test）：发育商＜70。患儿父母表现无异常。

而在氧化石墨烯样品的制备当中，则可以通过进行PH值的区分且使用超声分散法进行石墨烯样品的制备。以此为基础的氧化石墨烯湿敏原件制备的过程当中，需要选择氧化铝作为基片进行制备，在氧化铝基片两端进行温银浆的涂抹，将其置于150摄氏度的环境下进行干燥，在600摄氏度的环境下进行热处理，以此方式重复进行两次，最后将石墨烯分散液滴至去基片当中，滴至的过程中保证其电极接通，同样重复上述步骤五次，其得到的氧化石墨烯湿敏原件数量为五份[3]。

  

图1 患儿特殊面容

  

图2 患儿手部特征

临床诊断疑似CLS，为进一步明确诊断，经患儿家长知情同意，对患儿及其父母进行全外显子基因组检测。提取患儿及父母外周血有核细胞基因组DNA，经过超声打断、末端修复、接头连接、杂交捕获，进行高通量测序及生物信息学分析。结果发现：患儿RPS6KA3基因5号外显子存在一处半合子突变c.340C＞T（胞嘧啶＞胸腺嘧啶），致氨基酸变化p.Arg114Trp（精氨酸＞色氨酸）。最后用Sanger测序方法验证RPS6KA3基因的变异。扩增RPS6KA3基因5号外显子的引物序列：正向引物5'-CAGGGATTTTGAGGGATGAGGT-3'，反向引物5'-ATGCAACTTCCTTTGGTTATGTAA-3'。PCR产物纯化后进行Sanger测序及数据分析。结果显示：患儿RPS6KA3基因确实存在半合子突变，为文献已报道的致病突变；父母双方均未检出该突变，患儿突变为新发突变（图3）。最终诊断：X染色体连锁半显性遗传病，CLS。

2 讨论

  

图3 患儿及父母RPS6KA3基因全外显子基因组测序

例如，在讲解“19世纪以来的文学艺术”时，有些老师会利用大量的课上时间凭借自己较深的艺术鉴赏力引导学生品评诗歌、绘画等的艺术价值。这种做法就让我们的历史教学丧失了“历史味”。教学时，历史教师一定要时刻提醒自己，我们讲授的是历史课而不是语文课、不是美术课……历史教师一定要以历史教学为目标，从文艺发展的角度去研究、学习历史，从文艺作品中蕴含的历史知识来理解和剖析当时的时代发展特点和历史发展进程等，总之，一定要把握“历史教学”这一根本任务。

本例患儿临床表现为智力运动迟缓、生长发育落后、特殊面容及骨骼畸形，如头小，前额突出，眼距宽、眼裂外下斜，鼻梁低平，耳大、低位，口大、唇厚，牙釉质发育不良，手指及足趾短、呈椎体样；目前尚无心脏、脊柱、听力等损害，无癫痫发作。符合CLS的临床特征。

CLS致病基因定位于Xp 22.2的RPS6KA3。RPS6KA3基因全长约117kb，含22个外显子，cDNA长约7.7kb，编码740个氨基酸的蛋白质。编码蛋白为核糖体S6激酶2（ribosomal S6 Kinase 2，RSK2），一种生长因子调节的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，在RASMAPK信号通路中起重要作用[1]。目前RPS6KA3突变导致CLS的具体的发病机制尚未完全清楚。研究证实RSK2功能丧失会干扰神经前体向神经元的分化，并将其维持为增殖的前体细胞，这可能与CLS患儿的认知功能障碍有关[13]。RSK2突变导致RSK2-依赖的磷脂酶D1活性受损，导致囊泡融合率和膜能量供应降低，进一步引起的神经元生长缺陷[14]。研究证实，RSK2是牙骨质稳态、牙槽骨维持和牙周健康的非冗余调节剂，RSK2在成骨细胞分化和功能中起重要作用。CLS患儿RSK2的失活突变引起骨质减少，RSK2缺陷与CLS骨骼异常之间存在因果联系[15]。目前已经发现，CLS患儿RPS6KA3基因有150多种突变，特点是新突变率高且无突变热点[5]。RPS6KA3基因测序分析能够确定25%～40%患儿的致病突变。70%～80%的先证者没有家族史，20%～30%的先证者有多于1个患者的家庭成员。CLS是X连锁半显性遗传性疾病，母亲携带RPS6KA3突变基因其子女有50%的概率会遗传到相同的致病突变，若遗传到此突变，男性将会罹患CLS，而女性则会成为致病基因携带者，可无症状、有轻微症状甚至严重症状。

本例患儿全外显子基因组测序及生物信息学分析显示，RPS6KA3基因中存在一处半合子突变c.340 C＞T（胞嘧啶＞胸腺嘧啶），导致氨基酸变化p.Arg114Trp（精氨酸＞色氨酸），为文献已报道的致病突变。

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观察组护理后 FPG （7.00±0.18）mmol/L、2 hPG（8.96±0.43）mmol/L、MNA（13.69±0.29）分，观察组的数据与对照组相比，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

CLS确诊主要依赖于患儿临床表现，面部特征、骨骼畸形、精神运动迟缓等；结合分子遗传学检查进一步确定诊断。用标准突变检测技术不能检测到RPS6KA3基因突变者，可进行RSK2活性检测[16]。目前CLS尚无特效治疗方法，针对患儿出现的临床表现可采取对症治疗及个体化的康复训练方法；并发SIDAs的患者可用丙戊酸钠、氯硝西泮、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等治疗；有感觉神经性听力损失的患者，可配备助听器[6-9]；发育落后的患儿应进行语言训练和肢体康复训练；合并心肌病、心脏瓣膜病、心力衰竭、心律失常等可进行手术、强心、抗心律失常等治疗 [11-12]；脊柱畸形可采用运动治疗、姿势治疗、佩戴矫形器等治疗方法，必要时手术治疗。临床对于智力运动迟缓、特殊面容及骨骼畸形的患儿应考虑本病的可能，并尽早进行遗传咨询、基因筛查，以明确诊断。

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CLS的病变涉及全身多器官系统[1-4]。典型的面部特征主要见于男性患儿，通常面容粗陋，前额突出，眼距宽、眼裂下斜，内眦赘皮，鼻梁低而鼻头圆钝、鼻翼及鼻中隔肥厚、鼻孔前倾且相对较小，口大、唇厚，大耳朵，常见小头畸形；部分患儿可有鸡胸或漏斗胸。大多数CLS患儿随年龄增长出现骨骼畸形，包括骨骼发育延迟，进行性加重的脊柱后凸或后侧凸；手通常短、厚而柔软，手指末端尖细呈锥状，指间关节松弛。CLS患儿常合并牙齿病变，包括上颌前突、开牙合、出牙延迟、永久性中切牙发育不全、少牙畸形、牙槽骨骨质丢失和过早的牙齿脱落等[3]。CLS患儿在胎儿期的生长发育通常正常，但出生后很快出现生长迟缓，身长通常低于P3。神经系统损害主要表现为精神运动发育迟缓、刺激诱发的跌倒发作、癫痫、精神异常等，部分患儿合并感觉神经性听力丧失[6-10]。眼睛及视力的病变并不常见，CLS患儿可合并视网膜色素萎缩及视神经萎缩。CLS患儿头部MRI通常表现为深层皮质下白质异常，胼胝体变薄，小脑蚓部发育不全和侧脑室不对称等。头部MRI异常的严重程度与患儿智力障碍的严重程度相关[10]。约20%的CLS男性患儿合并心脏疾病，包括心肌病、二尖瓣及三尖瓣功能障碍、心肌致密化不全、主动脉发育不良、腱索缩短等。这些心脏的病变可能导致心力衰竭、恶性室性心律失常、血栓栓塞事件，从而可能缩短患儿的寿命[11-12]。

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播音主持的语言运作能力，包括语言使用是否得体、言辞内容是否精准、语句是否优美等，这都会影响节目的播出质量，而且在整个节目串联中都需要使用到语言，这关系节目整体的播出效果，影响收视收听率。由此可见，播音主持语言功力的重要作用。

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日前，《智能网联汽车自动驾驶功能测试规范》发布。国家汽车质量监督检验中心智能网联副总工程师周荣华强调，该《测试规范》有四项基本原则：第一以保障自动驾驶测试的安全为底线，第二兼顾智能化和网联化两条技术路线，第三考虑了不同车型的测试场景的差别，第四注重测试场景选取的典型性和代表性。

的士直接开到了竹韵居住的宿舍大院停下来，竹韵从屋里推出轮椅，坐在司机副座的公司男员工下车，打开车门把龙斌抱到了轮椅上。竹韵付了车费，推着龙斌回到屋里，男员工和小保姆提着从医院带回的生活用品跟在后面。男员工喝了茶告辞回公司上班去了，小保姆在一旁开始整理从医院带回的东西。竹韵推着龙斌来到了电脑前为他开了机，打开了电子信箱：“阿斌，你住院期间，收到了好多网友的邮件。你看，他们都很关心你！”

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