环状染色体是一类较为罕见的染色体结构异常，发生率为1/25 000 [1]。环状4号染色体病例国内少见报道。现回顾分析1例携带环状4号染色体的矮小症患儿临床资料，并结合国内外相关文献，分析环状4号染色体病例的临床表型及发病机制，以及环状染色体与矮小症之间的联系。

1 临床资料

患儿，女，10岁11个月，因身材矮小就诊。入院体格检查：身高116 cm（＜－3 SD），体质量26 kg，BMI 19.3 kg/m2；小下颌，可见颈蹼，胸平而宽，双乳B3期，乳头间距增宽；心肺未见异常；外阴幼稚，未见阴毛生长。患儿系G2P1，足月顺产，出生体质量2.9 kg；出生后无喂养困难，但身高增长缓慢；运动发育与同龄儿相仿，平时学习成绩一般。父亲身高160 cm，母亲身高158 cm。父母非近亲结婚，无明确放射线接触史，母孕期无特殊疾病及用药史。入院实验室检查：血常规、尿常规、血气、肝肾功能均无异常；促黄体生成素＜0.07 IU/L（参考值0.5～9.0 IU/L），促卵泡生成素、泌乳素、雌二醇、人绒毛膜促性腺激素（HCGβ）、睾酮均无异常；促肾上腺皮质激素＜5 pg/mL（参考值0～46 pg/mL），皮质醇8am.、4pm.无异常；游离三碘甲状原氨酸 5.9 pmol/L（参考值2.63～5.70 pmol/L），甲状腺素、促甲状腺激素无异常；胰岛素样生长因子-1、胰岛素样生长因子结合蛋白-3无异常。空腹血糖及胰岛素无异常。精氨酸加左旋多巴复合激发试验：生长激素0、30、45、60、90分钟时分别为0.1、13、11.4、5.0、 1.4 ng/mL。染色体核型：46，XX，r（4）（p16q35），见图1。心电图检查无异常。子宫附件B超示子宫2.0 cm ×1.2 cm × 0.6 cm，右卵巢1.7 cm ×1.2 cm × 0.7 cm，左卵巢1.5 cm × 0.8 cm × 0.6 cm 。双肾上腺B超无异常。垂体磁共振成像（MRI）无异常。骨龄片：左手腕骨化中心10/10颗，尺骨茎突似出现，籽骨出现，各掌指骨骨骺线未闭合，尺桡骨远端骨骺线未闭合。见图2。结合临床表现及辅助检查结果，患儿诊断为染色体异常。

  

图1 患儿外周血染色体核型分析

  

图2 患儿骨龄片

2 讨论

环状染色体是一类比较罕见的染色体结构异常，发生率为1/25 000 [1]。所有的染色体均有成环状的报道，不同的环状染色体可表现为发育、智力障碍和其他类型的畸形。环状4号染色体病例国内少有报道，且以往报道中的临床表现各异。常见的临床表现包括：低出生体质量，生长迟缓，智力发育迟缓，头小畸形，先天性趾侧弯，唇裂与腭裂，泌尿道及消化道畸形等[1]。环状4号染色体患者中，一种特殊的表型被称为Wolf-Hirschhorn综合征，是由于4 号染色体短臂p16.3缺失引起的具有系列特异临床表现的染色体病，1965年由Wolf和Hirschhorn首先报道，发病率约为1/50 000[2]。其主要临床表现为希腊武士头盔特殊面容，生长迟缓，智力低下，癫痫及多发畸形。

目前环状4号染色体的诊断方法主要是典型临床特征及分子生物学检测，如染色体核型分析，荧光原位杂交（FISH），比较基因组杂交（CGH）。曾有报道1例2岁环状4号染色体女性患儿，以足月小样儿、生长迟缓、小头畸形、先天性左肾缺失为主要表现；CGH检测发现4号染色体短臂缺失基因序列大小约760 kb，推测其严重的产前及产后发育迟缓是因为4号染色体短臂中一个或多个基因单倍剂量不足引起[3]。1例1岁6个月男性患儿，临床表现为唇腭裂、虹膜缺损、头小畸形、肠旋转不良、尿道下裂等多种畸形，染色体核型为46，XX，r（4）（p16.3q35），Wolf-Hirschhorn 综合征核心基因缺失，其父母染色体正常[4]。1例环状4号染色体女性患者，临床表现为身材矮小，无其他严重畸形，自然怀孕产下后代且发育正常[5]。还有报道经羊膜腔穿刺，FISH和array-CGH方法产前诊断1例环状4号染色体[6]；另有1例以软骨母细胞瘤为唯一表现的环状4号染色体患者[7]。国内曾报道1例23岁患者，以严重少精子症为表现，携带环状4号染色体伴4p16.3区域缺失[8]；另有报道1例26岁女性患者，以生长迟缓、2型糖尿病、耳聋等为临床表现，无希腊武士头盔面容表现，染色体核型为46，XX，r（4）（p16q35），Wolf-Hirschhorn综合征核心基因保持完整[9]。本例患儿有矮小，无明显Wolf-Hirschhorn综合征临床表现，听力正常，无2型糖尿病，考虑目前年龄尚小，仍然需要定期检测血糖。此外，本例患儿还有颈蹼，乳头间距大，易被认为Turner综合征，需通过染色体检查鉴别。

选购熟肉制品时，应检查外观是否出现“胀包”或破包；不要选择颜色过于鲜艳的肉制品。尽量少吃熟肉制品、加工肉制品。

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临床上染色体异常导致身材矮小的一些疾病也被纳入生长激素治疗的适应证，但疗效不如垂体性生长激素缺乏症[10]。本例患儿虽然通过染色体核型分析明确为环状染色体，但因患儿家属拒绝进一步的检查和治疗，因而未能完善患儿基因测序以进一步了解其染色体基因组的缺失情况，以及对其进行生长激素疗效的观察。

综上，临床上遇到矮小症患儿需警惕环状染色体可能，传统遗传学检测方法染色体核型分析与现代基因测序各有侧重与局限[16]，可以互补。

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本例患儿以矮小、颈蹼、乳头间距大为主要表现，无明显智力障碍和其他类型的畸形，生长激素分泌正常，缺乏明显的Wolf-Hirschhorn综合征临床表现，染色体核型较为罕见46，XX，r（4）（p16q35），推测其身材矮小与携带环状染色体有关。

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为了保证问卷的内容效度，检验使用KMO和Bartlett Test衡量。通常KMO值大于0.8说明结构效度很好，KMO值大于0.6时说明结构效度可以被接受，KMO小于0.5说明结构效度较差。本文根据知识、技能、态度三个模块进行因子分析，分析结果如下：

1.严格规范检验仪器的使用环节，定期进行维护保养。仪器的精准度直接影响到食品检验结果的准确性，因此，应当严格规范检验仪器的使用环节和具体步骤，并进行定期的保养和维护，保障检测结果的准确性。

环状染色体发生机制主要有两种：一种是一条染色体长短臂末端同时断裂，两个断端彼此结合成环，远端遗传物质丢失；另一种是染色体末端两端粒的融合，无遗传物质的丢失[10]。根据环状染色体形成的常见机制，4号环状染色体患者可出现4p缺失、4q缺失或两者共同缺失[11]。由于环状染色体的不稳定性，还可能再次丢失遗传物质，可以产生失环、小环、大环和双环等4种核型[1,11]。有研究者通过对207例环状染色体患者的分析，发现其中40例有严重生长迟缓，但没有合并其他明显畸形，称之为“环状染色体综合征”，并指出环的不稳定性与生长迟缓密切相关，染色体的环越大则越不稳定[12]。也有研究显示，环状染色体在不同患者中，其稳定性差异很大，可以有不同的临床表型[13]。矮小不仅与环状染色体的不稳定性有关，更与缺失的基因有更大关系[14]。临床表型和严重程度与形成环状染色体时遗传物质丢失的多少和是否为关键区域等有关，与身材相关基因的单倍剂量不足是决定最终身高的重要原因[15]。因基因单倍剂量不足时，仅一个等位基因能正常表达，只有正常水平50%的蛋白质不足以维持细胞正常的生理功能，就会有相应的临床表型。

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